抗菌药物的合理应用49107.ppt

1、抗菌药物的合理应用,广州军区广州总医院 黄文杰,合理使用抗菌药物的概念,指在明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量和疗程，以达到消灭致病微生物和（或）控制感染的目的；同时采取相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生(安全、有效、简便、及时、经济）。,抗感染药物(anti-infective agents) 是指治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种药物。 抗微生物药物(anti-microbial agents) 含义较抗感染药物略窄，不包括抗蠕虫药物。,概 念,抗生素(antibiotics)： 原指在微量时对一些

2、特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级代谢产物；后将化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。 抗菌药物(antibacterial agents): 指具有杀灭或抑制细菌活性主要供全身应用的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异烟肼等）,作 用 机 理,抑制细菌核酸形成 氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 丝裂霉素（抑制DNA） 灰黄霉素（抑制DNA）,作用核糖体30S亚基 抑制蛋白质合成 氨基糖苷类 四环素类,作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成 大环内酯

3、类 氯霉素类 林可霉素类,干扰细菌细胞壁合成 -内酰胺类 磷霉素 万古霉素 杆菌肽 环丝氨酸,损伤细菌细胞膜 两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类,其它 磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成）,抗感染药物是现代医疗不可缺少的最重要的一类药物，抗感染治疗是临床各科大夫必须掌握的本领之一，合理应用抗感染药物会给患者带来益处。反之，也会造成很大的危害。,我国抗感染药物滥用现象严重,Drugs as a Percentage of Healthcare Costs 2000,U.S. U.K. France Italy Germany Ja

4、pan PRC,8% 11% 17% 18% 22% 24% 53%,OECD 2000,卫生总费用持续增长与抗感染药物滥用有关 2000年卫生总费用4764亿元 药费约2580亿元， 抗生素约为1030亿元，占药费43% 比1999年增长590亿元。,WHO最新的统计表明，在中国有二分之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用抗生素进行治疗。就整个国家来说，有50%的人生病时使用抗生素，但事实上可能只有25%的患者生病时需要使用抗生素。,据全国儿科哮喘协作组于1998-1999年对全国83万名0-13岁儿童支气管哮喘患病情况调查显示，94%以上的哮喘儿童应用抗菌药物治疗。其中除部分哮喘患者

5、合并感染为必须用药外，多数为盲用或滥用。,西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%。 我国医院抗菌药物的使用率，1997年中国药学会的统计是， 三级医院70%， 二级医院80%， 一级医院90%。,抗生素滥用的结果，不仅浪费了国家有限的卫生资源，更为紧要的是，把人们的健康置予了一个非常危险的境地！ 这已决不是危言耸听。,国内临床各类抗菌药物应用比例,抗菌药物 比例(%) -内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0 喹诺酮类 19.6 氨基糖甙类 8.4 大环内脂类 4.0 其他 17.1,1998年至2003年10月广东省部分医院使用药品金额统计

6、表,(亿元),抗菌药物所致药源性危害,近百年来，国外报道的重大药害事件累计至少死亡2万余人，伤残万余人。 我国约有残疾人0.5亿左右，1/3为听力残疾，60%以上与使用氨基糖苷类药物有关。 国外报道住院患者因药源性死亡者为0.2%-2.9%，我国为2%。抗菌药物引起者占首位。,常见的不合理用药现象,在不需要使用抗生素的时候使用抗生素 在不必使用广谱抗生素的时候使用广谱抗生素 抗生素的剂量和给药途径不恰当 不恰当的联合用药 医疗领域以外的抗生素滥用,抗生素,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,SIDE EFFECTS,PH

7、ARMACOKINETICS,抗生素、细菌、人体,“如果你不知道自已要驶向哪个港口，就不会遇到顺风”,- 塞内加尔部落谚语,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学 抗菌机制 抗菌谱,药代动力学 吸收、分布、代谢、排泄 给药方案,药效学 时间/浓度依赖型 杀菌剂/抑菌剂 组织渗透 抗菌时效,临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 耐药产生 时效,一、严格掌握适应证,*根据致病菌及其药敏、药物在感染部位浓度选药 *病因不明、危急时，规范地经验用药,葡萄球菌感染的药物选择,首选 可选 不产酶青G红、林可、青V 产酶耐酶青红、一代头孢、万古 耐甲氧西林万古阿米卡星、

8、奈替米星 (MRSA, MRSE)SMZ-TMP、磷 利福平(合用) 氟喹诺酮,抗菌药物的适应症,病原微生物 首选药物 可选药物 流感杆菌 氨苄西林、氯霉素 大肠杆菌 哌拉西林、庆大霉素 哌拉西林加氨基糖甙 类、氟喹诺酮类 大肠杆菌（尿路感染）诺复沙星、头孢氨苄 复方SMZ-TMP、其 他氟喹诺类 肠杆菌属（产气、阴沟） 氨基糖甙类 三代头孢菌素、氟 喹诺 变形杆菌属 氨基糖甙类、哌拉西林 三代头孢菌素、氟 喹诺酮类,组织浓度,骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 胆汁大环丙酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉 浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或

9、脓稠,经验疗法,感染特点 可能致病菌 首选药 次选药 皮肤软组织创伤、 葡，金葡 耐酶青，一代头孢 林可红、环 感染、疖肿挤压 单用或联合氨基苷 丙等、万古 大面积烧伤 葡、绿脓 哌拉或三代头孢 环丙等氨基苷 肠杆菌科 氨基苷 不动杆菌 真菌 气管切开、 肠杆菌科 人工呼吸机 绿脓、不动 同上 同上 慢性肺疾 金葡,吸入肺炎 口腔厌氧菌 青（大量） 氨基青酶抑 （院外） 制剂 、克林 吸入肺炎 肠杆菌科 哌拉甲硝唑 庆大克林 （院内） 厌氧菌,保留导尿 肠杆菌科 氨基青酶抑制剂 三代头孢 尿路手术 绿脓 氨基苷 氨基苷 前列腺肥大 肠球菌 妇产科手术 大肠、B链 酶抑制剂复合剂 二代、三代头孢

10、 流产分娩后 肠球 甲硝或克林 脆弱类杆菌,胆道肠道手术 肠杆菌科 酶抑制剂复合剂 二代、三代头孢 脆弱类杆菌 甲硝唑或克林 留置静脉导管 葡 人工替代物 肠杆菌科 耐酶青氨基苷 万古或三代头孢 念珠菌 氨基苷 绿脓,二、尽早确定致病原,*规范地收集临床标本培养、鉴定致病菌 *结合临床判断培养结果的意义 *涂片染色 *从症状、体征的特点判断致病菌性质 *建立完善的细菌耐药监测制度,体外实验耐药而临床治疗成功的原因,生理 感染时微生物的生理状态改变 药物被宿主活化 房室效应 “组织是问题的关键” 药物的抗炎效应 培养皿不适合作为模型： 人体房室: 血清 /ELF /细胞 人体内有免疫细胞的存在

11、药物浓度的升高与降低 判断错误 体外耐药的临界浓度有误导,三、将抗菌药最突出的特点用于临床,*抗菌特点 MRSA、MRSE、肠球菌 万古 产ESBLS 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂 产氨基苷钝化酶G-杆菌 奈替米星、阿米卡星、异帕 嗜麦芽窄食单胞菌 特美汀、舒普深、氟喹 *药动学特点 *安全性特点,次要特点不单独用于临床,单纯G+菌感染不选用： 三代头孢 氨基苷类 氟喹,各代头孢菌素的抗菌谱比较,第一代头孢各品种的比较,第三代头孢主要品种比较,各种酶抑制剂复方制剂的比较,碳青霉烯类品种比较,四、按患者的生理、病理、免疫等状态合理用药,老人 肝功能不全 儿童 肾功能不全 孕妇、授乳妇 免疫缺陷者,

12、老人抗菌药药理,肾功能减退，半减期长，血浓度高 肝解毒功能降低 组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌 水量减少，药物在脂肪中浓度高 白蛋白减少，游离药物多,老人感染特点,易发生细菌感染 常见肺炎、慢支、尿感、胆道感染、败血症 常见菌：G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌,老人抗菌治疗,宜用杀菌剂 避免肾毒性药物 有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时) 不良反应多，且不易发现 肝肾清除减退、剂量低、分次 注意全身状态，心功能、水盐平衡,小儿抗菌药药理,药物酶系不成熟，血浓度偏高 肾发育不全，药物排泄减少 胞外溶液量大，药物消除慢 药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多,小儿抗菌治疗,剂量宜低 避免应

13、用毒性明显的药物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹诺酮 避免肌注,孕妇抗菌药药理,血容积大，肾血流量大，分布容积大 剂量宜增，对药物毒性敏感 药物通过胎盘，影响胎儿,乳妇抗菌治疗,授乳影响胎儿： 磺胺、异菸肼、四、喹诺酮、红、甲硝唑 安全：b-内酰胺类,肝功能减退时抗菌药物的应用,药物对肝脏的作用肝病时应用 大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用， 酯化物具肝毒性避免应用其酯化物 林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用 氯在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用 利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应 高胆红血症避免与异烟肼同用 异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免

14、使用或慎用 两性B肝毒性、黄疸禁用 四，土严重肝脂肪变性避免使用 磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用 引起高胆红素血症 酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用 哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用 噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用,肝功能减退时适用的抗菌药,b-内酰胺类多粘菌类 氨基糖苷类磷霉素 万古霉素类,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量 红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、异烟肼、 乙

15、胺丁醇、甲硝唑、酮康唑 可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、 氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP* 避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、两性霉素B、氟胞嘧啶 不宜用者 四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外,减 量 法,轻度肾功能损伤2/31/2 中度1/21/5 重度1/51/10,肾功能减退程度参考化验指标,肾功能试验正常值

16、 轻度中度重度 内生肌酐清除率9012050801050442 血尿素氮(mmol/l)3.25.47.112.512.521.421.4 血非蛋白氮14.32528.642.842.871.471.4 (mmol/l),肾功能减退,注：新 旧系数换算如下：,血肌肝值0.0113mg/dl 血尿素氮值2.8mg/dl 血非蛋白氮1.4mlg/dl,免疫缺陷者感染的常见病原,疾病 免疫缺陷 病原 再障，急性白血病 中性粒细胞减低 G-：肠杆菌科、绿脓 自身免疫病、肿瘤 G+：葡 化疗、胶原病 真菌 器官移植、淋巴瘤 细胞免疫缺陷 李斯德菌 肿瘤化疗 胞内病原（军团菌、弓 形体、结核杆菌与其他 分

17、枝杆菌、麻风杆菌等） 真菌、病毒（水痘疱疹 病毒、巨细胞病毒等）,五、科学的给药方案与疗程,选对抗菌药物, 不等于取得安全、有效的治疗效果。给药方法也是提高疗效之一, 剂量相同, 改变给药方法, 可迅速改变疗效。了解抗菌药物制剂的生物利用度、药代动力学特征和与临床治疗有关的药代动力学参数十分重要。 根据临床反应和疾病治疗指南科学制定疗程。,时间依赖抗菌药物,其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数-内酰胺酶类属时间依赖。,Slide no,54,Time,Antibacterial concent

18、ration (g/ml),2,Drug A,Drug B,Drug A present at concentration of 2 g/ml for 50% of dosing interval Drug B present at concentration of 2 g/ml for 30% of dosing interval,4,6,8,0,Time above MICCorrelation of serum pharmacokinetics with MIC (susceptibility) of an organism,MIC,Relationship between Time a

19、bove MIC and bacterial eradication with -lactams in otitis media,Craig & Andes, Pediatr Infect Dis J, 1996 Dagan et al studies,浓度依赖的抗菌药物,抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽类，林可霉素及-内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间,Effect of increasing concentrations of Tobramycin(a), Ciprofloxacin(

20、b) and Ticarcillin(c) on the bacterial activity against Pseudomonas Aeruginosa,9,Log10cfu/ml,Time(h),(a),(b),(c),时间与浓度依赖性抗菌药物的区分,六、预防用药必须有明确指征,平衡利弊，有公认的指征 针对最可能感染的病原菌选药 疗程限定,怎样才能做到合理？,抗感染药物的选择,降阶梯？,逐步升级？,优化抗生素治疗策略,经验性治疗和预防性应用抗生素要选择最适宜的抗生素，按最佳疗程使用。 通过教育和管理手段改进抗生素处方规范。 建立细菌耐药监测系统，监测耐药率变化及其影响。 制定和实施医疗单

21、位或卫生保健服务的指导原则。,优化抗生素治疗策略,抗生素干预策略：上世纪70年代提出抗生素循环使用，减少同一品种长期使用造成耐药。在换药周期和药物选择等问题上有困惑。90年代在高耐药病房或医院使用“低耐药潜能”药替代三代头孢。 高耐药潜能：氨苄、羧苄、庆大、四环素、环丙、亚胺培南、头孢他啶等。 低耐药潜能：呋喃坦丁、哌啦、丁卡、多西环素、米诺环素、头孢吡肟、美洛培南等。,优化抗生素治疗策略,降阶梯治疗策略：在重症HAP（VAP）和ICU内血流感染及早应用覆盖所有可能病原菌的联合、广谱抗生素方案经验性治疗，在48-72小时获得病原学诊断后立即改用针对性的敏感抗生素，即窄谱可相对窄谱的目标治疗。这

22、一策略仅适用于重症感染。,优化抗生素治疗策略,转换治疗策略方案：中重CAP患者早期应用静脉抗生素治疗，3-5天后病情显著改善，而且没有并发症并能耐受口服药物治疗的条件下，改用口服抗生素治疗。 口服抗生素的血药浓度能达到与原静脉用抗生素相似浓度者称为“序贯治疗” (sequential therapy)。如多西环素、利唑烷酮和大多数喹诺酮类药物。 口服抗生素的血药浓度低于原静脉用抗生素，但不影响疗效称为“降级治疗”(step-down therapy)。如-内酰胺类和大环内酯类。,优化抗生素治疗策略,门诊胃肠外抗生素治疗策略：不存在致命性危险因素或病理生理状况，但病情又需要静脉给药的感染患者，特别是慢性感染时，可以在门急诊或家