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文档简介

1、肿瘤标志物与PCT的临床应用 湖南中医药大学第一附属医院,谢小兵,肿瘤(tumor)是人体器官组织的细胞在外来和内在的有害因素长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。 肿瘤分类:良性肿瘤(benign tumor) 恶性肿瘤(malignant tumor ),肿瘤的概念,肿瘤发生的危险因素,环境因素: 化学因素:烷化剂等 物理因素:辐射等 生物因素:病毒等,遗传因素: 遗传性肿瘤:遗传性或家族性肿瘤综合征 肿瘤遗传易感性,肿瘤流行病学,肺癌 胃癌 肝癌 结直肠癌 食道癌 乳腺癌 子宫体癌 肾癌 胰腺癌 脑癌,神经系统癌 宫颈癌 膀胱癌 胆囊癌 前列腺癌 甲状腺癌 非霍奇金淋巴

2、瘤 卵巢癌 鼻咽癌 唇、口腔癌,2012年中国男性肿瘤发病率/死亡率排序,单位: 1/105,Source: 1. 2012中国肿瘤登记年报/赫捷,陈万青主编,全国肿瘤防治研究办公室,中国男性: 发病率第一, 死亡率第一,2012年中国女性肿瘤发病率/死亡率排序,Source: 1. 2012中国肿瘤登记年报/赫捷,陈万青主编,全国肿瘤防治研究办公室,中国女性: 发病率第二, 死亡率第一,单位: 1/105,肿瘤标志物的概念,肿瘤标志物(tumor marker, TM)是指由肿瘤细胞直接产生或由非肿瘤细胞经肿瘤细胞诱导后而合成的物质。 检测标本: 体液标志物:血液、尿液等 细胞标志物:肿瘤细

3、胞,肿瘤的发展,肿瘤易患 基因,中间/终点 标志物,早期诊断的 终点标志物,分子肿瘤,诊断和预后的 标志物,治疗监测的 标志物,正常组织/ 生殖细胞改变,BRCA 基因突变 与遗传性乳腺癌有关的基因,肿瘤的体积 (细胞数),104,108,肿瘤复发 或转移,表现出 临床症状,原位癌,恶性 表型,癌前 病变,可作为肿瘤标志物的血清蛋白: PSA, CEA, AFP, ,全身基因 突变: p53 人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质,经典的肿瘤标志物,肿瘤标志物的发展,是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或由机体对肿瘤反应而异常产生和/或升高的 反映肿

4、瘤存在和生长的一类物质,包括蛋白质、激素、酶(同工酶)多胺及癌基因产物等。 主要存在于血清和其他体液中,或细胞内和细胞表面。 可用生化或免疫学及分子生物等方法进行测定。 对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测复发及预后评价具有一定的价值。,肿瘤标志物的分类,根据肿瘤标志物的特异性,可将其分为两类: (1)肿瘤特异性标志物 (specific tumor markers) (2)肿瘤非特异性标志物 (nonspecific tumor markers),根据肿瘤标志物的化学特性,胚胎抗原类肿瘤标志物; 糖类抗原肿瘤标志物; 激素类肿瘤标志物; 受体类肿瘤标志物; 蛋白质类肿瘤标志物; 酶类肿

5、瘤标志物; 基因类肿瘤标志物。,肿瘤标志物的检测方法,1.生物化学方法:酶法、比色法、荧光法、 配体-受体结合法等 免疫学方法:酶免疫吸附法(ELISA)、放射免疫分析法(RIA)、化学发光法(CLIA) 、电化学发光法(ECLIA)、免疫放射分析法(IRMA)、免疫组织化学法(IHC)等 分子生物学方法:基因突变检测、荧光原位杂交(FISH)等,肿瘤标志物检测影响因素,1.样品的影响 2.药物的影响 3.人抗鼠抗体(human anti-mouse antibodies,HAMA)问题 4.高浓度的钩状效应(hook effect),肿瘤的大小、细胞数的多少、肿瘤的扩散及分级 肿瘤标志物的合

6、成速度及释放速度; 肿瘤血液供应状况; 肿瘤的坏死的程度; 肿瘤标志物的分解速度; 抗体复合物形成的影响; 年龄的影响。,影响肿瘤标志物浓度的生物学因素,肿瘤标志物的临床意义,1.用于高危人群恶性肿瘤的筛查 2.用于肿瘤的辅助诊断和鉴别诊断 3.用于肿瘤的预后判断 4.用于肿瘤的疗效判断和治疗监测 5.评估治疗方案,甲胎蛋白-AFP肝癌首选肿瘤标志物 胎儿发育期由卵黄囊和肝细胞合成的糖蛋白发生于妊娠12个周,出生后下降,几个月-1年内降至正常水平 溯源性:IRP WHO参考标准 72/225 检测范围:0.605-1210 ng/mL,常见的肿瘤标志物及其应用评价,AFP检测的临床意义,原发肝

7、癌 70-95% AFP400ng/ml 病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP400ng/ml 消化道肿瘤、肺癌、生殖系统肿瘤伴肝转移者AFP可升高,但升高水平不及原发性肝癌患者 非精原胚胎细胞肿瘤晚期患者的AFP水平显著增高 妇女血清AFP升高提示胎儿脊柱断裂、无脑症或多胎, 妇女血清AFP水平较低(结合孕妇年龄)提示未出生的婴儿有Downs综合症的危险性,【评价】 1. AFP浓度和肝癌大小有关; 2. AFP假阳性的情况主要见于良性肝病; 3. AFP和hCG结合用于为精原细胞瘤分型和分期。,AFP异质体L3,AFP异质体(AFP variant):是指氨基酸序列相同而糖链结构不同的AFP。

8、 亚型分类: AFPL1、L2、L3三种亚型(扁豆凝集素) AFPC1、C2两种亚型(刀豆凝集素) AFPP1、P2、P3、P4、P5五种亚型 (云豆凝集素),【检测方法】 免疫荧光液相结合分析(Immunofluorescent liquid-phase binding assay),可同时检测AFP和AFP-L3,再计算AFP-L3占总AFP的百分比。 【参考区间】血清0.5%9.9%。 【临床意义】 1. AFP-L3可用于鉴别AFP阳性的良、恶性肝病; 2.原发性肝细胞癌的早期诊断。,癌胚抗原-CEA结直肠癌首选肿瘤标志物,CEA 是一种单体糖蛋白,CEA主要来源于胎儿的 胃肠和血液,

9、正常成人的血液中很难检测出CEA,CEA的临床意义,CEA作用广谱,消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、生殖系统肿瘤、泌尿系肿瘤有不同程度的升高,主要应用于结直肠癌治疗的监测和随访 与肿瘤的分期相关,分期越晚CEA水平越高 肿瘤的体积越大,CEA水平越高 发生远处转移的患者,CEA水平越高 腺癌最敏感,其次是鳞癌和低分化癌 正常人吸烟者CEA升高 肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高 癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高,CEA的优势与局限性结直肠癌首选的肿瘤标志物,优势: CEA是对结直肠癌的预后评估、术后监测和疗效评估的首选指标,配合隐血检查,可对50岁

10、以上无临床症状高危人群进行筛查 局限性: 只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高,也不只局限于某一类肿瘤,因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助 CEA组织特异性不高,糖类抗原肿瘤标志物,糖类抗原 (carbohydrate antigen, CA): 高分子粘蛋白抗原:主要包括CA 125、CAl53、CA549、CA2729等 血型类抗原:包括CAl99、CAl9-5、CA50、CA 724、CA 242等。 糖类抗原的检测方法:化学发光法(CLIA)、电化学发光法(ECLIA)、酶免疫吸附法(ELISA)、免疫放射分析法(IRMA)等。 目前常用的是ELISA和CLIA。,(一)糖类

11、抗原125 (carbohydrate antigen 125,CA125) 【参考区间】血清35kU/L。 【临床意义】 1.卵巢癌病人血清CA 125水平明显升高,检出率可达70%90%; 2.其它非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率,如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、大肠癌; 3.非恶性肿瘤,如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等疾病也有不同程度升高。,CA125卵巢癌肿瘤标志物,CA125 是高分子量(200 000D)的糖蛋白 存在于胎儿的体腔上皮来源的组织中,包括腹膜、胸膜和心包膜。正常人输卵管、子宫内膜和子宫颈内膜均有表达,CA125临床意义,卵巢癌血清CA125升高,

12、诊断的灵敏度为79%(特异性82%) 治疗有效的患者CA125下降,复发CA125升高先于临床症状的出现,CA125是判断卵巢癌疗效和复发的良好指标 其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率,如生殖系统肿瘤、消化道肿瘤、肺癌、 乳腺癌等(广谱) 良性妇科疾病和胸、腹水也不同程度的升高,但阳性率较低 早期妊娠,CA125也有升高,【评价】 1. CA125首选用于协助诊断卵巢癌、估计疗效和监测病程,亦可作为CA 19-9之后胰腺癌诊断的次选标志物 2.卵巢上皮癌的术前CA 125水平与预后明显相关 3.本项目不宜用作卵巢癌的筛查,也无早期诊断价值。,CA15-3乳腺癌首选肿瘤标志物,分子量为400KD

13、的上皮粘蛋白 主要来源于腺体细胞 临床意义: 乳腺癌患者CA15-3升高,乳腺癌初期的敏感性 60%,乳腺癌晚期的敏感性80%,CA15-3适用于乳腺癌的辅助诊断,连续检测可用于II期和III期乳腺癌肿瘤复发的早期诊断,转移性乳腺癌的疗效监测,CA15-3的临床意义,其他恶性肿瘤也有一定的阳性率,如肺癌、消化道肿瘤、生殖系统肿瘤等 肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病,阳性率一般10% 某些子宫内膜癌患者的CA15-3升高,提示预后不佳,特别是血清CA15-3和CA125同时增高,【评价】 1. CA 15-3是转移性乳腺癌患者病程监测的有价值的指标 2. CA 15-3对乳腺癌的临

14、床灵敏度与肿瘤的临床分期、肿瘤大小有关 3. CA 15-3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感,因此血清标本应避免微生物的污染,以免影响测定结果,CA19-9胰腺癌首选肿瘤标志物,是分子量10,000道尔顿的糖脂, 胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等 组织表达,成年人肺、肝脏、胰 腺等组织也有低浓度的表达 检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标,监测病情变化和复发,CA19-9临床意义,胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌,CA19-9明显升高,尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%,是重要的辅助诊断指标 胃癌的阳性率 50%, 结/直肠癌的阳性率60%,肝癌的阳性率65% 其他恶性肿瘤也有一

15、定的阳性率如:乳腺癌、卵巢癌、肺癌等 某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高,如:急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等,【评价】 1. CA 19-9是既无肿瘤特异性又无器官特异性的抗原。它主要用于胰腺、肝胆和胃癌患者的诊断、治疗监测和预后判断; 2.在胰腺癌中,CA 19-9浓度升高的程度和发生率与肿瘤位置、肿瘤范围有关,与是否转移有关,但与组织学分型无关。,CA72-4胃癌首选肿瘤标志物,发现于1981年,高分子量的粘蛋白 参考值:2.5U/ml 临床意义: 诊断胃癌的灵敏度为28-80%(特异性95%),CA72-4升高程度与胃癌的分期有关,手术完全切除可迅速下降至

16、正常值,复发的病例CA72-4的升高先于临床诊断,还可用于胃癌的预后评估,CA72-4临床意义,对粘液性卵巢癌诊断灵敏度高于CA125,可动态监测卵巢癌的治疗效果 结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率,【评价】 1. CA 72-4是监测胃癌患者病程和疗效的首选肿瘤标志物,灵敏度优于CA19-9和CEA,若三者联合检测效果更好; 2.作为CA 125之后的次选标志物,对于卵巢癌有较高的临床灵敏度; 3.相对于CEA和CA 19-9,CA72-4在良性疾病中有较高的临床特异性。,神经元特异性烯醇化酶-NSE小细胞肺癌首选肿瘤标志物,分子量为80KD的蛋白酶,主要来源 于

17、神经细胞核,神经内分泌细胞,以及 这些细胞引发的肿瘤细胞中 NSE是检测小细胞肺癌的首选的肿瘤标志物 NSE是神经内分泌肿瘤和精原细胞瘤的肿瘤标志物,NSE临床意义,小细胞肺癌的鉴别诊断、监测疗效和肿瘤的复发 神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等,NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90 神经内分泌肿瘤 NSE升高,如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等 精原细胞瘤的诊断,与疾病的临床分期相关,细胞角蛋白片段19CYFRA21-1非小细胞肺癌首选肿瘤标志物,血清CYFRA21-1是指细胞角蛋白片段19,角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物,分子量为30KD 良好的组织特

18、异性,是非小细胞肺癌(NSCLC)首选肿瘤标志物,CYFRA21-1临床意义,非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断,与肿瘤的病理组织分型和TNM分期相关 对手术、化疗和放疗的治疗的效果进行监测 对非小细胞肺癌预后进行评估,初始血清高水平显示 预后不良 检测横纹肌浸润性膀胱癌的病程,前列腺特异性抗原-PSA前列腺癌首选肿瘤标志物,PSA存在于前列腺上皮细胞的胞浆中,具有组织特异性 PSA的水平与年龄相关,年龄越大,PSA水平越高,PSA临床意义,PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺产生,是组织特异性抗原 PSA联合直肠指诊可以对高危人群(家族史和年龄大于50岁

19、)进行筛查 PSA的水平与年龄和前列腺癌的分期呈正相关 监测前列腺癌治疗的疗效和肿瘤的复发,游离的前列腺特异性抗原-fPSA,血清中游离的PSA 单独检测fPSA对于诊断 前列腺癌意义较小 当PSA小于10ng/ml时,fPSA/PSA可以增加前列腺癌的诊断的特异度 前列腺癌的fPSA/PSA比值低于正常人和前列腺增生的患者,S100黑色素瘤首选肿瘤标志物,S100蛋白分子量为10.5KD的钙结合蛋白 S100A1和S100B是最先发现的成员。由中枢神经系统细胞表达,特别是星形胶质细胞、黑色素瘤细胞和其他一些组织也有表达,S100临床意义,恶性黑色素瘤患者,特别是II、III和IV期的患者,血

20、清S100浓度的升高提示疾病的进展,连续检测有助于疗效的评估 多种类型的大脑损伤,脑脊液中S100的浓度会升高,并能释放到血中,多种疾病导致的脑损伤,如脑外伤、中风和脑肿瘤的患者血清中能检测出S100,人附睾蛋白 -HE4 卵巢癌标志物,HE4最早在附睾的上皮细胞发现,后证实在正常卵巢、上呼吸道和胰腺也有低表达,HE4临床意义,CA125的检测是NACB推荐的卵巢癌诊断的首选指标。HE4结合CA125增加诊断卵巢癌敏感性,提高对早期卵巢癌检测能力 HE4和CA125双标志物检测鉴别诊断骨盆腔肿块的良性盆腔肿瘤和卵巢癌病变 卵巢癌管理,早期发现复发,胃泌素释放肽前体-ProGRP肺癌,神经内分泌

21、组织异常分化所导致,外周循环中ProGRP的正常上限为50pg/ml 血清ProGRP水平与肺癌的病理类型有着相关性,小细胞肺癌(SCLC)比非小细胞肺癌(NSCLC)具有更高的水平,ProGRP对小细胞肺癌有较高的敏感性 ProGRP结合NSE对SCLC治疗进行疗效的监测,ProGRP意义,可用于SCLC的诊断, 早期发现肿瘤复发 部分慢性肾功能衰竭患者血清ProGRP也可升高, 故临床检测时宜同时检查患者的肾功能,降钙素(Calcitonin)甲状腺髓样癌,来源:甲状腺C细胞分泌产生,调节钙磷平衡,具有拮抗甲状旁腺激素的功能。高血钙、胃肠激素和五肽促胃酸激素可刺激降钙素的释放,降钙素临床意

22、义,甲状腺C细胞癌的筛查 甲状腺C细胞癌的早期诊断 甲状腺C细胞癌的治疗监测 甲状腺C细胞癌早期发现复发 甲状腺C细胞癌预后评估,肿瘤标志物的联合检测,21-1(尿),21-1,常用肿瘤标志物与临床意义,理想肿瘤标志物的标准,1.特异度:100 即在已知非肿瘤人群中真阴性率为100。 2.灵敏度:100 即在已知肿瘤人群中真阳性率为100。 3.器官特异性:标志物反映一种器官病变。 4.与肿瘤大小或分期有关:即与肿瘤大小呈正相关。 5.能进行疗效监测:浓度与疗效相关。 6.与预后有关:即TM浓度越高,预后越差。 但迄今为止,尚无一种理想的TM。,健康个体,肿瘤患者,敏感性 100%,特异性 1

23、00%,理想的肿瘤标志物,健康个体,肿瘤患者,Cut off ?,现实的肿瘤标志物,良性疾病,健康个体,肿瘤患者,现实的肿瘤标志物,肿瘤标志物的合理应用,筛查 / 早期诊断 诊断 鉴别诊断 治疗的监测 随访 早期发现肿瘤复发和转移 预后,肿瘤诊断的辅助指标肿瘤标志物升高早于临床检测,国家卫计委组织专家联合多学科修订2014年版原发性肺癌诊疗规范,Source:原发性肺癌诊疗规范(2014年版),支修益,吴一龙等,2014,门诊拟诊肺癌患者,继续随访,影像学检查,明确诊断与TNM分期,可切除性评估,可切除,不可切除,组织病理学检查,排除诊断,随访,复发转移,以手术为主的综合治疗,以放化疗为主的综

24、合治疗,肺癌相关标记物检,新:肿瘤标志物在治疗决策中的使用,新:肿瘤标志物在治疗决策中的使用,肿瘤标志物的合理应用肿瘤的早期诊断,临床病例讨论1,67岁男性患者, 便秘, 便血,S Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009,临床病例讨论2,67岁男性患者, 便秘, 便血,S Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009,结直肠癌 CEA 癌胚抗原,100,80,60,40,20,0,100,80,60,40,20,0,Sensitivi

25、ty %,Specificity %,CEA与CA19-9 的ROC曲线下面积良性胃肠疾病 vs. 结直肠癌,Petra Stieber, Inst. f. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen -Grohadern-, 10/2006,67岁男性患者, 腹痛,临床病例讨论2,S Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009,67岁男性患者, 腹痛,临床病例讨论3,S Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt

26、Mnchen, 2009,胰腺癌 CA 19-9,CEA与CA19-9 的ROC曲线下面积良性胃肠疾病 vs. 胰腺癌,100,80,60,40,20,0,100,80,60,40,20,0,Sensitivity %,Specifcity %,Petra Stieber, Inst. f. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen -Grohadern-, 10/2006,66岁慢性肝炎患者,肝部肿块,临床病例讨论4,S Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009,

27、66岁慢性肝炎患者,肝部肿块,临床病例讨论3,S Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009,肝细胞癌 AFP,AFP和CEA 肝恶性疾病水平的变化,AFP,CEA,Sensitivity %,HCC 肝转移癌,Petra Stieber, Inst. f. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen -Grohadern-, 10/2006,肿瘤诊断特异性 99%,CEA: 20 ng/ml CA 19-9: 1000 U/ml AFP: 1000 ng/ml CA

28、125: 1000 U/ml CA 15-3: 100 U/ml CA 72-4: 100 U/ml CYFRA21-1: 20 ng/ml SCC: 10 ng/ml NSE: 50 ng/ml ProGRP: 200 pg/ml S100: 1 ng/ml PSA: 50 ng/ml,Petra Stieber, Inst. f. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen -Grohadern-, 10/2006,肿瘤标志物的合理应用,筛查 / 早期诊断 诊断 鉴别诊断 治疗的监测 随访 早期发现肿瘤复发和转移 预后,肿瘤标志物的合理应用肿瘤

29、的诊断与鉴别诊断,Sensitivity %,Specificity 95%,肿瘤标志物诊断与鉴别诊断以肺癌肿瘤标志物为例,肺癌患者 n=1294,Sensitivity %,Specificity 95%,NSCLC肺癌患者 n=1089,肿瘤标志物鉴别诊断组织分型-NSCLC,Sensitivity %,Specificity 95%,肺腺癌患者 n=413,肿瘤标志物鉴别诊断组织分型-肺腺癌,Sensitivity %,Specificity 95%,P Stieber, S Holdenrieder, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009,肺鳞癌患者

30、 n=413,肿瘤标志物鉴别诊断组织分型-肺鳞癌,Sensitivity %,Specificity 95%,SCLC患者 n=134,肿瘤标志物鉴别诊断组织分型-SCLC,Specificity %,Sensitivity %,100,80,60,40,20,0,肿瘤标志物鉴别诊断良性疾病VS. NSCLC,Specificity %,Sensitivity %,100,80,60,40,20,0,P Stieber, S Holdenrieder, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009,肿瘤标志物鉴别诊断良性疾病VS. SCLC,Sensitivity

31、% of CYFRA 21-1, CEA, NSE, ProGRP in Lung Cancer (Specificity 95%),Marker,all,Lu-Ca,NSCLC,SCLC,Squam Cell CA,Adeno Cell CA,Large Cell CA,CYFRA 21-1,40,43,34,53,22,48,CEA,25,25,23,16,33,22,NSE,32,26,45,33,15,35,ProGRP,21,3,47,5,4,0,肿瘤标志物联合应用对肿瘤的鉴别诊断更有效 !,肿瘤标志物鉴别诊断2006版NACB指南推荐,肿瘤标志物的合理应用,筛查 / 早期诊断 诊断

32、 鉴别诊断 治疗的监测 随访 早期发现肿瘤复发和转移 预后,肿瘤标志物的合理应用肿瘤治疗的监测,初始治疗前即开始治疗的监测 肿瘤标志物的连续监测 采用同种试剂检测的结果才具有可比性 一旦更换试剂,需要进行平行试验评估 肿瘤标志物水平下降 与半衰期有关 手术或治疗有效 肿瘤标志物的检测 初治完成后的检测是必须的(对照水平) 不管患者肿瘤标志物的初始水平在正常范围之内或高于正常值 个体患者的基线值 后续随访的基础,肿瘤标志物的合理应用,筛查 / 早期诊断 诊断 鉴别诊断 治疗的监测 随访 早期发现肿瘤复发和转移 预后,肿瘤标志物的合理应用患者随访和复发的早期发现,注意: 对于个体患者,如果肿瘤标志

33、物水平在正常范围之内,也未必提示正常 肿瘤标志物的水平再次升高/ 肿瘤标志物升高的速度 高度提示肿瘤发生复发和转移 连续动态的监测以个体患者的基线水平为基础,可避免假阳性和假阴性的出现 肿瘤标志物的诊断价值 肿瘤的复发和转移的早期监测不依赖原发肿瘤标志物的释放! 与基线值相比,如出现100%的增长,具有100%的特异性 肿瘤标志物联合检测 增加肿瘤发生转移的诊断价值,*Stieber et al, Tumor markers in metastatic breast cancer: High tumor specificity within the reference range. J Cli

34、n Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement): 1055,肿瘤标志物的合理应用,筛查 / 早期诊断 诊断 鉴别诊断 治疗的监测 随访 早期发现肿瘤复发和转移 预后,肿瘤标志物的合理应用预后评估,肿瘤发生部位 肿瘤分期 (无 - , 局部的 远处转移) 肿瘤分级 治疗前后肿瘤标志物的水平 肿瘤标志物的高水平提示肿瘤晚期,预后不良 正常或轻微升高提示无疾病复发时间长,生存期长,有效治疗后无疾病复发时间的预后指标,学术组织ASCO, NACB, EGTM,ASCO:

35、 American Society of Clinical Oncology 美国临床肿瘤协会 NACB: The National Academy of Clinical Biochemistry of the American Association of Clinical Chemistry 美国临床生化协会 EGTM: European Group on Tumor Markers (EGTM) 欧洲肿瘤标志物专家组 中国肿瘤标志物专家组,TM临床应用的基本原则2012,1) TM对肿瘤的辅助诊断价值 2) TM对高危人群进行筛查时应遵循的原则 3) TM的器官定位价值 4) TM在判

36、断肿瘤的大小和临床分期的价值 5) TM在肿瘤监测中的价值 6) TM浓度变化对肿瘤的疗效判断价值 7) TM定期随访原则 8) TM联合检测原则 9)TM参考值的意义,肿瘤标志物参考值范围的意义,每个肿瘤患者对于各种肿瘤标志物都有各自的基础水平 患者经过初次治疗达到疗效后的TM水平(个体参考水平)应作为进一步治疗监测的基础水平 特定患者TM水平对于其个体的参考值的动态变化至关重要 治疗监测时,肿瘤标志物的水平与个体参考水平(而非参考范围)之间的百分比变化作为诊断标准更为准确,病例1,患者刘某,女,63岁 无明显诱因出现便血,表现为大便后暗红色鲜血流出,无腹痛、腹泻、发热、恶心、呕吐。结肠镜检

37、查结果显示,升结肠靠近回盲部新生物,距肛65处结肠息肉,暂未取得活检结果。 查体:腹部饱满,未见胃型肠型,无腹壁静脉曲张,全腹无压痛,无反跳痛,肝胆,肝脾未触及。神智清楚,皮肤巩膜无染黄,全身浅表淋巴结未见肿大。 辅助检查:血糖、血脂均正常;肝功:除白蛋白轻度降低外,其余肝功指标均正常,转氨酶等血清酶均正常。两对半:- + - - +,病例1,1、针对此患者进行肿瘤标志物检测时首选的指标是什么?,CEA/CA199,2、此患者入院后检测了一项肿瘤标志物,CEA结果为8.13ng/ml(正常参考值为3.4ng/ml),针对此结果应该如何解释?,3、患者取得病理活检结果为升结肠腺癌,增生性息肉。收

38、入我院手术治疗。手术后常规检测的肿瘤标志物可以选择哪些?,4、患者术后检测了CEA,结果如下,对此结果如何解释?,6周后发复查,之后每三个月一次,坚持三年,病例2,患者男,67岁,半年前无明显诱因出现腹胀,不伴腹痛、呕吐、腹泻、黑便、消瘦等,未予治疗。半月前体检发现结肠新生物,肝脏占位。 查体:腹部饱满,未见胃型肠型,无腹壁静脉曲张,全腹无压痛,无反跳痛,未触及胆囊,肝脾未触及,神智清楚,皮肤巩膜无黄染,全身浅表淋巴结未见肿大。 辅助检查:学堂、血脂均正常;肝功:除白蛋白轻度降低外,其余肝功指标均正常 CT提示:肝脏变形,比例失调,有不均匀脂肪浸润表现,肝内胆管未见扩张,门静脉显示清楚,右叶见

39、大小约6.6cm*6.1cm形态欠规则软组织密度团块影,三期扫描未见明显强化,均呈相对稍低密度,周围实质内见数个小结节影,考虑肿瘤病变可能性大,结肠肝曲除管壁局限性不均匀增厚,管腔稍显狭窄,相邻结肠系膜见效淋巴结显示,有占位性病变可能。 肠镜示:结肠新生物。 超声提示:脂肪肝,肝脏实性占位,胆囊壁稍毛糙,前列腺轻度增大,但管、胰腺、脾脏、肾脏、输尿管未见明显异常。,病例2,1、针对此患者进行肿瘤标志物检测时首选的指标是什么?,2、该患者进行肿瘤标志物显示如下,该如何解释?,CEA/CA199/AFP,结肠癌转移,病例3,病例3,病例3,1、从以上病例摘要,该患者初步诊断为?依据?,2、进行治疗

40、效果监测,应选哪些指标?,3、患者无化疗禁忌症,于2014年3月8日和4月1日接受了两个周期TEP方案化疗(紫杉醇210mg d1+ 依托铂苷100mg d1-5+ 顺铂 50mg d1-3)。化疗过程中患者一般情况良好,无明显恶心呕吐,腹泻等不适。治疗过程中定期检测肿瘤标志物水平,结果如下,肿瘤标志物连续监测结果意义何在?,降钙素原( PCT)的合理应用,脓毒症:是由感染引起的全身炎症反应综合症(SIRS),诊断上的困难: SIRS的表征非常不特异,很多非脓毒症的病人也会出现该表征。 脓毒症:缺乏特异的临床症状。 微生物上对感染的检测通常是阴性,或需要较长时间才获得结果。 微生物培养时,不一

41、定能反映全身炎症的主体反应或器官机能障碍的出现。,过度使用抗生素,使用抗生素疗程过长,后果:抗生素耐药、医院内感染、病人住院时间延长,抗生素成本增加,细菌感染/脓毒血症:对临床医生的挑战,患者危急的生命状态、适当的治疗(抗生素处方)、入院治疗,急诊科,ICU,儿科/新生儿科,呼吸科,外科,伴有危急临床症状的危重患者、高的死亡风险(时间压力)、紧急的策略,不明原因的发热往往作为主要的临床症状、语言表达的欠缺,无法准确描述机体状态,微生物感染类型、严重程度、治疗效果和策略的调整,手术后的头号对手:感染; 手术后常见的发热,是机体本能的应急反应?还是真正由细菌感染引起的发热? 是否启用抗生素?,细菌

42、感染、病毒感染的鉴别诊断 脓毒血症的早期诊断、死亡风险评估 细菌感染/脓毒血症严重程度的判断 细菌感染/脓毒血症治疗效果监测 治疗策略的调整(协助管理抗生素的使用),细菌感染/脓毒血症:对临床医生的挑战,几乎威胁所有临床科室!,如何克服这些困难?,有效指标协助临床判断 提高临床早期诊断脓毒症的准确性 更早作出适当的治疗决定,PCT的发现:,1993年,法国学者(Assicot M.)第一个发现PCT在严重细菌感染时显著升高,而在不是细菌感染时不升高或轻微升高,从而可以在临床上鉴别细菌感染和非细菌感染。,PCT结构,降钙素原(PCT)是无激素活性的降钙素前体(116aa;13KD),是11号染色

43、体上(11p15,4)降钙素基因(CALC-1)的表达产物。,PCT来源,正常生理状态下由甲状腺C细胞产生、分泌,但不释放入血液,在健康人血中几乎检测不到。 PCT 的生成受到细菌毒素及多种炎性细胞因子的调节,其中细菌内毒素是诱导其产生的最主要的刺激因子。只要有细菌内毒素释放,血清PCT 浓度就会升高。,PCT来源,生理状态: 甲状腺C细胞,病理状态: 肺、肝、肾、脂肪、肌肉等多种器官的实质组织细胞。,对照组:在不存在感染的情况下,甲状腺外CALCI表达被抑制,而主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞由一定程度的表达; 脓毒症组:在细菌感染时可诱导全身各种组织多种类型细胞CALCI表达的PCT连

44、续性释放。,procalcitonin,PCT代谢,2-3h开始升高,6-12h快速升高,24h达到峰值,2-3d正常; 半衰期:25-30h,且不受肾功影响; 血浆和血清中均易检测,且在体内外都很稳定。,在一次内毒素刺激的人体试验中 不同的标志物的动力学变化,PCT检测,双抗体夹心免疫发光法最常用 样本量:20ul血浆或血清 孵育:半定量30min, 定量2h 灵敏度:0.1ng/ml,PCT临床意义,不同人群血浆PCT的医学决定水平,Gramm HJ, Dollinger P,Beier W. Procalcitonin:a new marker of inflammation Wirts

45、antwort Longitudinalstudien in patient with sepsis and peritonitisJ. Chi Gastroeterol,1995,11:51-54,升高的PCT水平 - 系统性的反应感染的状况(可指示出机体感染是否得到控制) - 进一步发生风险的可能性 较低的PCT水平 - 非感染因素、或非细菌性感染因素导致 - 细菌感染的早期阶段,脓毒血症,ACCP/SCCM Consensus Conference 1992 “Sepsis is the Systemic Inflammatory Response caused by an infect

46、ion” “脓毒症:是由感染引起的全身炎症反应综合症(SIRS)”,ACCP: American College of Chest Physicians 美国胸科学会 SCCM:Society of Critical Care Medicine 危重症监护医学学会,死亡率随病程发展而增加,Rangel-Frausto et al, JAMA 1995,器官机能障碍数量: 0 to 1 15%2 33 to 50%3 或更多 70%,Angus, Crit.Care Med. 2001 Moerer et al., Int.Care Med. 2002,病程的严重性,SIRS,脓毒症,严重 脓毒

47、症,脓毒 性休克,死亡率,早期ICU 介入 改善生存机会: 死亡率 出现脓毒症后到ICU 47.5% 出现脓毒症前到ICU 37.4%,死亡率,WBC:白细胞计数 Endotoxin:内毒素 IL-6:白介素-6 IL-10:白介素-10 TNF:肿瘤坏死因子 Procalcitonin:降钙素原 MIF:巨噬细胞移动抑制因子 Protein C:蛋白C sTREM-1:可溶性的髓系细胞触发样受体 .,可供选择的实验室指标,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26,

48、 2000.,对脓毒血症的诊断、预后及治疗监测 各生物学指标的评估性能,诊断,预后,监测,PCT的浓度随感染的扩散和感染程度的加重而升高,Normal values,Local infections,Systemic infections (Sepsis),0.05,0.5,2,5,10,100,PCT(100ng/mL),Severe sepsis,Septic shocks,Clinical condition,严重脓毒症,局部感染,PCT在脓毒血症方面的临床判断,新生儿的PCT参考范围,在刚出生的前两天PCT值有一个生理学的增长。因此,适用于早产儿和新生儿的参考范围不同 但是,在刚出生的

49、48小时内,患有早期脓毒症的新生儿的PCT值也明显高于健康的新生儿。 成年人的参考范围从出生后3天起适用。,新生儿的正常范围 (覆盖所有测量值的95),脓毒症新生儿 Vs 健康的新生儿,PCT的临床价值鉴别诊断,PCT的临床价值临床监测,大手术和严重创伤患者细菌感染并发症监测 自身免疫性疾病和肿瘤患者细菌感染并发症监测 其他:寄生虫感染、ICU等。,PCT的临床价值临床监测,脓毒症:PCT浓度升高提示预后不良 MODS:PCT浓度持续升高暗示预后不良 感染:抗感染治疗有效,PCT几天内恢复正常。,PCT与传统炎性指标的比较,WBC计数:不同微生物感染时白细胞计数可以升高、降低甚至缺乏,尚有许多

50、因素能够影响WBC计数,缺乏敏感性和特异性 ESR:可作为许多感染和非感染疾病诊断的辅助参考指标,但无特异性,影响因素多 CRP:是一种急性时相蛋白,多种感染及非感染因素均可引起CRP升高。炎症发生12h后才能检出。因此,CRP对细菌感染诊断准确性较差 IL6:一种前炎症细胞因子,脓毒症时IL6的水平可以诊断感染及判定预后,但其他非感染因素也会引起IL6的非特异性升高。,PCT与其他炎症反应因子,PCT比传统的CRP、IL-6等炎性指标有着更好的ROC曲线下分析,体现出更具优势的诊断灵敏度和特异性,2.3ng/ml,在传染性心内膜炎的早期诊断上,PCT体现出比CRP更好的诊断灵敏度和特异性,Procalcitonin for infections and antibiotic stewardship a new gold-standard?,Beat Mller*, Mirjam Christ-Crain, M.D.* and Philipp Schtz, M.D.*,procalcitonin,细菌感染引起的PCT产生的高特异性,Beat Mller,对某些恶性疾病患者的发热是否由于细菌感染引起的早期诊断。 感染引起 药物引起 肿瘤引起,PCT水平增加但没有系统细菌感染的几种情况:,大创伤、大手术、烧伤、O

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