肠癌肠癌诊疗进展.ppt

1、肠癌诊疗进展,内容,再见！FLOX方案 IDEA研究影响结肠癌辅助化疗疗程 BRAF是下一个方向？ 联合免疫治疗 结肠癌预防与随访 阿司匹林 饮酒限制,2018NCCN v1指南推荐：全面删除FLOX方案！,删除FLOX,氟尿嘧啶类药物经历了半个多世纪的发展,5-FU作为第一代氟尿嘧啶被广泛应用于各种实体瘤的化疗,Malet-artino M,et al. The Oncologist 2002; 7: 288-323.,1957 年Duschinsky 等合成了第一代氟化嘧啶药物5-氟尿嘧啶 （5-FU）， 成为现代肿瘤化疗的一个重要里程碑。 5-FU是尿嘧啶类似物，一种广谱抗肿瘤药物， 通

2、过多种途径、多种代谢产物来干扰肿瘤细胞的核酸代谢，主要作用于细胞周期S期。,推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据，尚未有奥铂联合方案移除FOLFOX4，仅保留mFOLFOX6,推荐 FOLFOX 1类优选，FLOX 1类证据，首次推荐奥铂联合方案为标准辅助化疗方案：2A类,首次推荐奥铂联合方案为标准辅助化疗方案奥铂联合方案上升为1类推荐; FOLFOX仍然是1类优选,更改辅助化疗方案推荐级别: FOLFOX/奥铂联合方案: 同为1类且优选; FLOX：1类,含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据,2006年,2010年,2011年,2012年,2013年开始至今,III期结肠癌辅助化

3、疗推荐的演变,/,J Clin Oncol.2007 Jun 1;25(16):2198-204.,基于NSABP C-07研究RP推注5-FU/LV vs RP联合OX的FLOX方案,2005NCCN推荐：FLOX方案用于期结肠癌术后的辅助化疗,NEJM 2004 ASCO 2005 de Gramont ASCO 07 J Clin Oncol 2009,MOSAIC,NSABP C-07,ASCO 2007 Wolmark ASCO 08 J Clin Oncol 2011,两项研究均显示结肠癌辅助化疗DFS显著获益使FOLFOX/FLOX成为201

4、0年NCCN指南一类证据推荐,DFS,时间（年）,DFS,时间（年）,Andr et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-3116 Greg Y , et al. J Clin Oncol 2011; 29: 3768-3774.,两项研究长期随访显示FOLFOX方案辅助化疗OS显著改善，而FLOX方案无显著改善,Andr et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-3116 Greg Y , et al. J Clin Oncol 2011; 29: 3768-3774.,OS,时间（年）,OS,时间（年）,MOSAIC1,NSABP C

5、-072,Andr, Thierry, et al. Journal of Clinical Oncology33.35 (2015): 4176-4187.,MOSAIC研究10年随访结果,II+III期结肠癌,III期结肠癌,FOLFOX成为NCCN指南推荐一类优选，III期结肠癌标准辅助化疗方案,FLOX方案和FOLFOX方案的安全性比较,Yothers, Greg, et al. J Clin Oncol. 2011 Oct 1;29(28):3768-74,NSABP C-07研究( FLOX vs FULV ) MOSAIC研究 (FOLFOX vs FL),进行交叉比较研究发现：

6、FLOX方案中发生的3-4度腹泻较FOLFOX方案明显增加。 MOSAIC试验接受FOLFOX和5-FU灌注/LV的患者，3-4度腹泻的发生率分别是10.8和6.6（P0.001） NSABP C-07试验接受FLOX和5-FU推注/LV的患者，3-4度腹泻的发生率则分别是38和32（P=0.003）,5-FU的作用机制及给药方式不便也是原因之一,Malet-artino M,et al. The Oncologist 2002; 7: 288-323. Reigner B,et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104,患者更愿意选择口服便利的化

7、疗药物,Liu G, et al. J Clin Oncol. 1997;15(1):110-115.,近9成患者愿意选择口服化疗,选择口服化疗的最主要原因是方便,在计划接受姑息化疗的不可治愈的肿瘤患者中进行的一项问卷调查，共103名患者接受评估。,内容,再见！FLOX方案 IDEA研究影响结肠癌辅助化疗疗程 BRAF是下一个方向？ 联合免疫治疗,2017NCCN ：结肠癌辅助治疗疗程推荐,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. Version 02.2017,指南推荐结肠癌辅助治疗的疗程一般为6个月,NCCN

8、Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. Version 2.2017,2018NCCN辅助治疗：基于不同危险度和化疗方案,增加脚注： “对于T13N1的期患者（低危期），CAPOX方案3个月的DFS非劣效于6个月；而FOLFOX方案3个月对6个月的非劣效性未被证实。对于T4或N2的期患者（高危期），FOLFOX方案的3个月DFS劣效于6个月；但CAPOX方案的3个月对6个月的非劣效性得到了证实。3度以上神经毒性在3个月组显著低于6个月组（FOLFOX方案分别为3%对16%，CAPOX组则为3%对9%）,基于IDEA研究的结

9、果，2018NCCN指南对III期结肠癌辅助化疗进行更新： 低危期（定义为T13N1）：治疗推荐包括首选CAPOX 3个月或FOLFOX 36个月（6个月为类）；卡培他滨或5-FU 6个月。 高危期（定义为T4或N2）：治疗推荐包括首选CAPOX 36个月（6个月为类）或FOLFOX 6个月（类）；卡培他滨或5-FU 6个月。,/,IDEA研究背景,5-FU/LV辅助化疗12个月治疗有效，应作为Dukes C期结肠癌患者的标准辅助化疗方案,12个月,3个月,疗程,IDEA研究,6个月,？,Thierry Andr et al., Curr Colorect

10、al Cancer Rep (2013) 9:261269.,2004-2012年,2017年,1990年,2005年 治疗6个月被证实与治疗12个月同样有效,治疗6个月存在的问题 奥沙利铂可诱导累积神经毒性，并可致不可逆性损伤,IDEA研究设计,对共纳入来自北美、欧洲及亚洲12个国家的12,834例III期结肠癌患者的6项随机、对照、III期临床试验进行的一项至今最大规模探讨辅助治疗时间的前瞻性pooled分析,旨在评估CAPOX/FOLFOX辅助化疗3个月 vs. 6个月的非劣效性,研究性质：,研究目的：,Shi Q et al., 2017 ASCO Annual Meeting, ID

11、EA study presentation. Andr T et al., Curr Colorectal Cancer Rep. 2013;9:261-269.,研究人群的分布情况,Shi Q et al., 2017 ASCO Annual Meeting, IDEA study presentation.,不良事件,1用卡方检验趋势；总共19起5级事件；仅收集SCOT研究中最先入组的617例患者发生的不良事件,Grothey A, et al. 2017 ESMO Abstract LBA21.,2017ESMO#LBA21,主要研究终点辅助化疗3个月 vs. 6个月未证实DFS具有非劣

12、效性,随机分组后时间（年）,DFS HR=1.07（95% Cl：1.00-1.15）,DFS（%）,74.6%,75.5%,Shi Q et al., 2017 ASCO Annual Meeting, IDEA study presentation.,预设风险分组结果仅在T1-3 N1低危患者中证实非劣效,交互作用的P值=0.11,Shi Q et al., 2017 ASCO Annual Meeting, IDEA study presentation.,非劣效性,劣效性,预设方案分组结果仅CAPOX组3个月 vs. 6个月证实为非劣效,交互P值=0.0051,Shi Q et al.

13、, 2017 ASCO Annual Meeting, IDEA study presentation.,不同疾病风险和治疗方案的DFS,非劣效,未证明,劣效,Grothey A, et al. 2017 ESMO Abstract LBA21.,2017 ESMO LBA 21.,IDEA临床决策推荐,Grothey A, et al. 2017 ESMO Abstract LBA21.,临床实践思考,期结直肠癌有不同危险度的群体；仅参考TNM分期是否精准？ CapOx 是否优于FOLFOX（是否真的疗效差异明显？） 治疗前需要充分了解患者意愿，侧重绝对生存获益还是生活质量？,内容,再见！F

14、LOX方案 IDEA研究影响结肠癌辅助化疗疗程 BRAF是下一个方向？ 联合免疫治疗,BRAF 的故事,BRAF是激活的KRAS的下游效应器 KRAS 和 BRAF突变是相互排斥的1,2 95%的 BRAF突变 在该蛋白的V600E激酶活化结构域3,4 CRC的重要的负向预测因子,1. Lievre. 2006; 2. Benventui. 2007; 3. Di Nicolantonio. 2008; 4. Laurent-Puig. 2009.,FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗,单药 或 双药 + 靶向,增加化疗强度可改善BRAF MT mCRC预后,*包括接受卡培他滨+ 贝伐珠单抗+/

15、 丝裂霉素的患者. 1. Price. 2011; 2. Stintzing. 2014; 3. Cremolini. 2014; 4. Loupakis. 2015; 5. Masi. 2010; 6. Loupakis. 2014.,-100,单药维罗非尼在BRAF MT mCRC患者中没有达到BRAF MT的黑色素瘤患者的预期疗效1,2,PR, 部分缓解; MR, 轻微缓解(10% 缩小); CR, 完全缓解. 1. Flaherty. 2010; 2. Kopetz. 2010.,转移性黑色素瘤中的抗肿瘤疗效 81% 反应率1,n = 32 可评估患者,转移性结直肠癌中的抗肿瘤疗效 5

16、%反应率2,24 PR 和 2 CR,125,100,75,50,25,0,-25,-50,-75,根据RECIST的反应阈值,% 基于基线的改变,客观缓解率,黑色素瘤分期 M1a 黑色素瘤分期 M1b 黑色素瘤分期 1c,100,75,50,25,0,-25,-50,-75,-100,%基于基线的改变(病灶大小的总结),n = 19可评估患者,(RECIST 的PR临界值, 30%),1 PR 和 4 MRs (10% 缩小),中期 12/31/09,精准治疗时代下针对BRAF MT的靶点阻断,BRAFi + anti-EGFR：SWOG S1406研究,主要终点：PFS,肿瘤缓解率,a93

17、例患者有可测量疾病，5例在数据截止日(16年10月11日)时没有再评估结果；b包括症状性恶化,Kopetz S, et al. 2017 ASCO-GI Abstract 520.,主要毒性是中性粒细胞减少、贫血和恶心，与既往西妥昔单抗联合伊立替康二线治疗的研究报告相似,.,BRAFi与靶向联合疗法,Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):558-560.,Jones, J., and Axel Grothey. ASCO, 2016.,在EGFR/BRAF双抑制剂的基础上增加第三种药物值得关注： 第一种联合是dabrafenib（BRAF抑制剂）+帕尼单抗（EGFR抑制剂）

18、+ trametinib（MEK抑制剂）；从最后一次数据更新来看，35名患者中9例（26%）至少达到部分缓解。 第二种联合是encorafenib（BRAF抑制剂）+西妥昔单抗（EGFR抑制剂）+ alpelisib（PI3K抑制剂）；2014年的更新数据表明，28名患者中9例（32%）至少达到部分缓解。 第三种联合是vemurafenib（BRAF抑制剂）+西妥昔单抗+依立替康；17例转移性CRC患者中6例（35%）至少达到部分缓解。,针对BRAF 突变的CRC的临床研究,CheckMate142：Nivo+Ipi免疫治疗缓解疗效,2017 ESMO. Checkmate 142 study

19、.,BRAF突变的MSI-H患者，Nivo+Ipi的ORR 48%,DCR 76% ！,Curr Treat Options Oncol.2017 Feb;18(2):9.,免疫治疗是否可以用于BRAF突变CRC ？,BRAF突变患者的最优治疗？,FOFOXIRI+ Bev ？（TRIBE研究） / FOLFOXIRI+Cet？（VOLFI研究） BRAF抑制剂+Cet +CPT-11（VIC 方案，SWOG S1406研究） BRAF抑制剂+MEK抑制剂？ BRAF抑制剂+EGFR抑制剂）+ PI3K抑制剂？ 免疫检查点联合疗法？,内容,化疗方案改变：删除FLOX 结肠癌辅助化疗疗程 BRA

20、F突变治疗策略 联合免疫治疗,2018NCCN V3指南推荐： mCRC免疫治疗增加以下方案：Nivolumab + ipilimumab (仅限于dMMR/MSI-H)。,/,基于CheckMate142研究,CheckMate142：研究设计,1.2017 ESMO. Checkmate 142 study. 2. Overman M J, et al. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(8):773.,主要终点：研究者评估的ORR 次要终点：BICR评估的ORR、DCR 其他研究终点：PFS、OS和安全性等

21、,多中心、开放的II期临床研究,评估nivolumab单药 vs nivolumab与ipilimumab联合在dMMR/MSI-H的mCRC患者中的疗效,研究性质：,研究目的：,Nivolumab与ipilimumab联用的疗效,Overman M J, et al. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(8):773.,119例患者中研究者评估的ORR为54.6%, DCR为80% BICR评估的ORR为49%，DCR患者比例为79% 研究者评估的疗效和BICR评估的疗效一致性为91%,115例可评估疗效的患者中78%的患者肿瘤负荷较基线有减少,Nivolumab单药或与ipilimumab联合疗效对比,Nivolumab与ipilimumab联用可以提高患者12个月的PFS和OS,71%,50%,85%,73%,Overman M J, et al. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(8):773.,Nivolumab与ipilimumab联合治疗安全性,治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率