SU系统性红斑狼疮.ppt

1、第九篇 结缔组织病和风湿性疾病,第三章,系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE),湖北民族学院附属医院风湿免疫科 苏林冲,学时数：4学时,1、掌握SLE的临床表现、诊断和鉴别诊断及其防治措施。 2、了解SLE病因、发病机制和病理特点。 3、了解SLE的免疫学检查项目。,讲授目的和要求,讲授主要内容,概述 病因 发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,病名由来,1845年 Hebra (Vienna) 描述面颊部、鼻部蝶形红斑 1851年 Cazenave（Paris) 首次提出红斑狼疮（盘状） 1895年 Osler (

2、Baltimore) 提出系统性红斑狼疮 1948年 Hargraves (Rochester) LE细胞,SLE是一种临床表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病。 临床表现复杂,多系统、多器官损害,急性发作和缓解交替为特点。 血清中有多种自身抗体。 多见于女性，好发于2040岁的育龄女性。,概 述,不是传染病，不是肿瘤，不是性病 有遗传倾向性 具有多种自身抗体、多脏器受累，病程迁延反复、死亡率较高的疾病,SLE,流行病学,患病率为4070/10万人，男女之比为1:913。我国70/10万人，其中女性113/10万人。 发病同性别、年龄、种族、社会环境和经济状况有关。 1、患病率：英国 1

3、/3450 女性 美国 1/250 黑人女性 中国 1/1000 女性 新西兰 1/4200 女性 2、美国本土印第安人发病率高于白人。 3、非洲大陆发病率相对较低。,确切病因未明，与多种因素有关。 1.遗传： 部分患者亲属中SLE的发病率高。易感基因：如HLA-II类的DR2，DR3频率异常，并与自身抗体种类和症状有关；DR4减少SLE与狼疮肾炎的易感性等。 2.环境因素:日光、紫外线、药物、微生物病原体等。 3.雌激素：发病在更年期前女性多，男:女=1:9。,病 因,多因素参与的自身免疫疾病,遗传因素与SLE的关系,1. 家族发病的倾向 2. 同卵双生子SLE患病率25-70% 3. 异卵

4、双生子SLE患病率1-3% 4. HLA、TCR基因参与,与SLE相关的基因,1. HLA-I：HLA-DQa , DQb, DQW5,6 (与自身抗体有关） 2. HLA-II：HLA-DR2 , HLA-DR3 3. HLA-III: C1、 C1q、C4、C2缺乏，TNF-a表达减低 4. TCR: Vb2,7 5. 自身免疫基因：？,与SLE相关的环境因子,肯定有关的： 紫外线、感染（细菌，病毒） 很可能有关的： 化学物质：肼类、酒石酸、食物色素、染发剂 (含芳香族 胺) 、 其他芳香族胺 食 物：含补骨脂素的（芹菜，无花果，防风） 含联胺基团的（蘑菇，烟熏食物） 含L-刀豆素的（苜蓿

5、，豆荚类） 精神因素：心理压力 可能有关的： 烟草（含联胺、芳香族胺），氯化乙烯， 石棉，硅石， 硅酮多聚物，免疫接种,免疫系统,遗传,环境因素,体液免疫,抗原,性激素,细胞免疫,T抑制细胞 T辅助细胞,细胞因子,B细胞,自身抗体产生,免疫复合物形成,SLE发病,发病机制,病 理,主要病理改变为炎症反应和血管异常 中小血管因免疫复合物的沉积或抗体直接的侵袭而出现管壁的炎症和坏死，继发的血栓使管腔变窄，导致局部组织缺血和功能障碍。 受损器官的特征性改变 1、苏木紫小体(细胞核受抗体作用变成嗜酸性团块) 2、“洋葱皮样”病变（小动脉周围有显著向心性纤维增生）,ISN/RPS 2003年LN分型简化

6、版,新的LN分型的特点,光镜正常，但免疫荧光和电镜可见系膜区免疫复合物沉积 I 型LN 各型的界定更为明确和细化 局灶性或弥漫型 节断性（S）或球性（G） 活动性（A）或慢性指标（C) 指导预后的判断和治疗的选择 V 型合并(IV-S) or (IV-G)可能对经典治疗反应不佳 50%而90% 的肾小球硬化属于IV-G (C),狼疮肾炎肾脏活动性指数,多种免疫球蛋白和补体沉积于肾小球基底膜，呈“满堂亮”现象,IgM在肾小球毛细血管壁沉积（免疫荧光400,IgA在肾小球毛细血管壁沉积（免疫荧光400）,临床表现,关节炎 肌痛,胸膜炎 胸腔积液,低WBC/ PLT/HB,蛋白尿 血尿,心包炎 积液

7、,系统性红 斑狼疮,自身 抗体,蝶形 红斑,腹痛 腹泻,临床表现复杂,系统性红斑狼疮的临床表现,疲劳 发热 消瘦 关节炎 关节痛 皮肤损害 光过敏 黏膜损害 脱发 胸膜炎 肺损害 心包炎,症 状 发病时 (%) 病程中(%),65 36 20 44 77 53 29 21 27 16 7 13,90 80 60 63 85 78 58 52 71 30 14 23,雷诺现象 血小板减少 心肌炎 血管炎 肾损害 肾病综合征 中枢神经受损 胃肠道病变 胰腺炎 淋巴结肿大 肌炎,系统性红斑狼疮的临床表现,症 状 发病时 (%) 病程中(%),33 2 1 23 38 5 24 18 1 16 3,6

8、0 6 3 56 74 11 54 45 2 32 3,临床表现(1),全身症状 约95%的患者有全身症状。 以发热最为常见：可为长期中、低度发热，部分患者病程中可出现高热，热型不定。 乏力，体重减轻等。,临床表现(2),皮肤粘膜（cutaneous manifestations) 80%有皮损 颊部蝶形红斑(58%)、最具特征性； 光过敏(45%) 、网状青斑(14%)、 盘状红斑(10%)、指掌部或甲周红斑 脱发、雷诺氏现象（34%） 皮下结节、口腔溃疡,蝶形红斑,网状青斑,皮肤血管炎,掌部红斑,口腔溃疡,狼疮发,雷诺现象,狼疮发,临床表现（3）,浆膜炎：中小量胸腔积液、心包积液,临床表现

9、（4）,肌肉骨骼受累 (musculoskeletal manifestations) 关节痛是常见症状，伴红肿，以手指、腕、膝关节常见间歇发作，很少有关节畸形，少数股骨头坏死。 肌痛，肌炎。,SLE手关节肿胀,SLE 手关节肿胀,临床表现（5）,肾损害(renal manifestations) 几乎100%的SLE肾脏病理发生异常，约75患者有LN的临床表现。 (急性肾炎、急进性肾炎、隐匿性肾小球 性肾炎、慢性肾炎、肾病综合症) 表现：蛋白尿、血尿、各种管型尿、氮质血症、水肿和高血压，晚期发生尿毒症。,临床表现（6）,心血管（cardiac manifestations) 最常见心包炎（p

10、ericarditis) 30% 纤维素性心包炎和心包积液 10%有心肌炎 表现：气促、心前区不适、心律失常,临床表现（7）,肺（pulmonary manifestations) 35%累及胸膜: 干性胸膜炎或中小量双侧胸腔积液 偶有狼疮肺炎， 肺间质性病变， 肺动脉高压， 表现：发热、干咳、气促,临床表现（8）,神经精神狼疮： (neuropsychiatric SLE，NPSLE) 提示SLE病情活动。 中枢：表现为头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍；或为幻觉、妄想、猜疑等各种精神障碍症状。 外周：脊髓、周围神经均可受累。,NPSLE患者神经精神表现,American College of

11、 Rheumatology ad committee on neuropsychiatric lupus nomenclature . ARTHRITIS 25=有问题,不象;50=可能;75=大概;100=绝对,病理检查,一、狼疮带试验 用免疫荧光法检测皮肤的真皮和表皮交界处有免疫球蛋白（Ig）沉积带。 SLE的阳性率约为50%，狼疮带试验代表SLE活动性。,狼疮带试验阳性,二、肾活检病理 对狼疮肾炎的诊断、治疗和预后估计均有价值。,病理检查,X线及影像学检查,X线平片、MRI、CT有助于早期发现器官损害。 超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性而有利于早期诊断。,

12、多 浆 膜 腔 积 液,诊断与鉴别诊断,1.颧部红斑 (Malar rash) 2.盘状红斑 (Discoid rash) 3.光过敏 (Photosensitivity) 4.口腔溃疡 (Oral ulcers) 5.关节炎 (Arthritis) 6.浆膜炎 (Serositis) 7.肾病变 (Renal disorder) 8.神经系统病变 (Neurologic disorder) 9.血液系统异常 (Hematologic disorder) 10.免疫学异常 (Immunologic disorder) 11.抗核抗体阳性 (Positive antinuclear antibo

13、dies),如果11项中有4项阳性(包括在病程中任何时候发生的)，则可诊断为SLE，其特异性为98，敏感性为97%。,SLE的分类诊断标准,（美国风湿学会1982年）,诊断（分类）标准,诊断（分类）标准,SLE病情的判断,疾病的活动性 常用SLE疾病活动指数（SLEDAI）进行评估。 疾病的严重性：依据受累器官的部位和程度。伴心、脑、肾等主要脏器受累，发生自身免疫性溶血或血小板减少伴出血倾向时表明病变严重。 感染、高血压、糖尿病等合并症使病情加重。,系统性红斑狼疮疾病活动性指数(SLEDAI),Japan, 1985,狼疮活动性标准,1、关节炎 非侵蚀性关节炎 2、实验室检查异常 白细胞5 R

14、BC/高倍视野,判断标准,定 义,SLE误诊的原因,1. 相关知识较少及警惕性不足 2. 不典型病例, 如: RA-like，ITP-like。 3. 忽视病史及非特异性化验 如: 口腔溃疡，C3，血小板减少 4. 过多依赖实验室化验 如: ANA,SLE的脏器受累的诊断（1）,受累脏器,诊断标准,狼疮性肺炎,1. 符合1997年ACR提出的SLE诊断标准 2. 特征性出现：严重呼吸困难和发热， 无寒冷战、呼吸急促、心动过速和紫 绀，可有胸腔积液和心包炎 3. 有动脉血氧分压降低(PO2 2.67-8.26kPa) 4. 血和痰液培养无致病菌、病毒和真菌 5. X线有葡萄状阴影，固定在肺下叶，

15、多 为双侧,SLE的脏器受累诊断标准(2),受累脏器,诊断标准,神经精神 性狼疮,1. 符合1997年ACR提出的SLE诊断标准 病情处于活动期 2. 出现抽搐或其他神经精神症状 3. 脑脊液检查: 白细胞和蛋白轻度升高， ANA阳性 4. 排除其他疾病所致,满足以上4项者可诊断,SLE的脏器受累诊断标准(3),受累脏器,诊断标准,具备以下任何一项者，可诊断 1. 已确诊的SLE患者出现心包炎 2. 在活动性SLE患者，出现心力衰竭，而排除其他心脏病原因者,狼疮心脏损害 (美国心脏病 协会),SLE的脏器受累诊断标准(4),受累脏器,诊断标准,1、当存在下述指标之一时，可诊断为狼疮性肾炎 肾活

16、检证实为狼疮性肾炎 在1年的病程中Ccr下降30% 24小时尿蛋白定量大于1g 2、不存在标准1，具备下述四项标准的三项， 才可诊为狼疮性肾炎。 白蛋白小于3g/dl 持续性2+4+的蛋白尿 尿中可见颗粒、透明、腊样或红细胞管型 尿中RBC持续性大于5/HP,狼疮肾炎,SLE的脏器受累诊断标准(5),难治性狼疮肾炎 (Strober等),有以下任一项者： 1. 肾活检近半年内有85%以上的肾小球受累 2. 对泼尼松(0.5mg/(kg.d)或并用细胞毒药 物治疗3个月以上无效，持续尿白尿 (2.5g/d) 或血肌酐增高，或当泼尼松量 降至0.5mg /(kg.d)时蛋白尿重新出现， 出现肾病综

17、合征 和血肌酐增高，再加大 剂量0.5mg/(kg.d) 服用1个月无效者,受累脏器,诊断标准,皮肤型红斑狼疮的诊断标准,慢性皮肤红斑狼疮的病理证据： 持续局部红斑； 黏附性瘢痕； 毛囊栓； 毛细胞血管扩张； 萎缩 2. 亚急性皮肤红斑狼疮的病理证据： 有鳞屑丘疹性或非瘢痕性皮损 3. 深在型狼疮（狼疮性脂膜炎）： *狼疮性荨麻疹或口腔溃疡或光过敏性颊部皮疹， *病理检查有炎症和免疫荧光有免疫性沉积物， *并排除白塞病,结节红斑,大疱性天疱疹和多形性光疹 4. 不满足ACR的SLE诊断标准,第4项加前三项中任一项可确诊,老年SLE的临床特点,1. 起病多隐匿 2. 首发症状多为发热、乏力和体重

18、下降等非特异 性症状 3. 面部蝶斑、肾脏和神经系统受累的发生率低 4. 肺部受累(如肺炎和间质纤维化)的发生率较高 5. 对糖皮质激素反应良好,抗磷脂综合征的诊断标准,(Alarcon-segovia等提出*),1. 复发性自发性流产 2. 静脉血栓 3. 动脉闭塞 4. 下肢溃疡 5. 网状青斑 6. 溶血性贫血 7. 血小板减少,* 具备2项或2项以上的临床表现+高水平的抗磷脂抗体IgG 和IgM）可确诊。 * 若只有1项临床表现+高水平磷脂抗体，或2项以上临床表 现+低滴度抗磷脂抗体则为可能诊断,早期不典型SLE的表现,原因不明的反复发热，抗菌素及退热治疗无效 多发和反复发作的关节痛/

19、炎，持续多年无畸形 持续性或反复发作的胸膜炎/心包炎 抗生素或抗结核治疗不能治愈的肺炎 不能用其他原因解释的皮疹/网状青紫/雷诺现象 肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿 血小板减少性紫癜或溶血性贫血 不明原因的肝炎 反复自然流产或深静脉血栓形成或脑卒中发作,SLE的鉴别诊断,未分化结缔组织病 (UCTD) 混合性结缔组织病 (MCTD) 原发性干燥综合征(pSS) 早期类风湿关节炎 (RA , Early) 血管炎 (Vasculitiy) 原发性血小板减少性紫癜 (ITP) 抗磷脂综合征 (APS),系统性红斑狼疮的诊断思路,1. 临床表现及体征为主 多系统受累的全身表现 （发热等） 特征性体征

20、（皮疹，脱发，口腔溃疡等） 2. 辅助检查为辅 自身抗体阳性（ANA,dsDNA抗体, AnuA抗体, Sm抗体) ; 补体，血象，尿常规等 3. 不典型系统性红斑狼疮 早期，隐匿型，UCTD, MCTD 4 . 重症系统性红斑狼疮 NPSLE, APS, 肝炎, 眼炎, 肺炎等 5. 正确运用诊断标准,治 疗,系统性红斑狼疮的治疗原则,1、患者教育 2、早期诊断、早期治疗 3、联合治疗，疾病活动且病 情重的患者，予强有力的药 物控制，病情缓解后，则接 受维持性治疗。 4、方案及剂量个体化,一般治疗,心理治疗：使患者对疾病建立乐观情绪； 注意勿过劳：急性活动期卧床休息，病情稳定者可工作； 预防

21、和治疗感染 避免药物狼疮， 避免强阳光曝晒，紫外线照射 生育期妇女注意避孕，,系统性红斑狼疮的治疗方法,1、非甾体抗炎药 2、抗疟药 3、糖皮质激素 4、免疫抑制剂 5、免疫净化 6、干细胞移植 7、基因治疗 8、中药治疗 9、其他,双氯酚酸、布洛芬、扶他林、奥湿克 羟氯喹、氯喹 强的松、氢化考的松、甲强龙、地塞米松 环磷酰胺、骁悉、环孢素A、甲氨蝶呤、 来氟米特、FK506、硫唑嘌呤、长春新碱 血浆置换、双滤过法、免疫吸附法 外周血干细胞移植 IL11等 雷公藤等 达那唑、溴隐亭、免疫球蛋白,一、糖皮质激素（glucocorticoid,GC） （简称激素）,按病情需要选择 强的松一般剂量：

22、0.51mg/kg 大剂量：1-2mg/kg/d 中剂量: 30mg/d 小剂量: 15mg/d 维持量：强的松每日7.515mg :7.5mg/d 通常无副作用 不良反应：向心性肥胖、血糖升高、高血压、感染诱发、股骨头无菌性坏死、骨质疏松。,糖皮质激素,根据病情以及对激素的反应行个体化使用。 对不甚严重病例，可先试用大剂量泼尼松每日1mg/kg，晨起顿服。若病情好转，继续至4 8周，然后逐渐减量，每12周减10。 泼尼松减至小剂量时(每日0.5mg/kg)，减量应更慢。 不良反应： 如向心性肥胖、血糖升高、高血压、诱发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等，应密切监测。 常用激素的等效剂量 地塞

23、米松0.75mg、甲泼尼龙4mg、泼尼松5mg、氢化可的松20mg. 大剂量激素联用免疫抑制剂治疗412周，激素在病情允许情况下，宜尽快减小剂量。,激素冲击疗法,适应症 神经精神性狼疮 急性肾衰 狼疮心肌损害 严重溶血或血小板减少 持续高热不退,药物剂量 甲基强的松龙： 1000mg/d 、500mg/d 或200mg/d，连续3天,二、免疫抑制剂、调节治疗,用药目的：控制狼疮活动 减少激素用量 改善预后 对较严重的SLE，应用大剂量激素联合免疫抑制剂，有利于更好地控制SLE活动，减少SLE暴发，以及减少激素的需要量。 应监测免疫抑制剂的不良反应。 常用药物：环磷酰胺、骁悉（麦考酚吗乙酯,MM

24、F） 环孢素A、甲氨蝶呤 来氟米特、FK506 硫唑嘌呤、长春新碱,（一）环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） CTX冲击疗法，每次剂量1016mgkg，每24周冲击1次，冲击6次后，改为每3个月冲击1次，至活动静止后1年，才停止冲击。 CTX的不良反应，如胃肠道反应、脱发、肝损害及骨髓抑制等,当血白细胞3109L时，暂停使用。 （二）硫唑嘌呤（azathioprine） 疗效不及CTX好，适用于中等度严重病例，脏器功能恶化缓慢者。剂量为每日口服2mgkg。,（三）环孢素（cyclosporin） 如果大剂量激素联合免疫抑制剂使用412周，病情仍不改善，应加用环胞素，每日5mg

25、kg，分2次服，服用3个月，以后逐渐减量至每日3mgkg维持治疗，注意肝、肾损害。 （四）麦考酚吗乙酯(mycophenolate mofetil，MMF) 可与激素，或其他免疫抑制剂同时应用。 （五）羟氯喹(hydroxychloroquine) 对皮疹、关节痛及轻型患者有效。久服后可能对视力有一定影响。 （六）雷公藤总苷(tripterygium Glycosides) 对SLE有一定疗效,不良反应较大,如性腺毒性。,羟氯喹是SLE的基础用药 HCQ is an essential medication in SLE -JC. Piette, HCQ即可改善皮肤和关节病变，又对重症病例有效

26、。 对减低SLE患者心血管事件的发生率有效。 HCQ在SLE妊娠期间可以使用，且可以减少病情复发。,D DCruz 369:9569,静脉注射大剂量免疫球蛋白(IVIG)适用于某些病情严重而体质极度衰弱者或（和）并发全身性严重感染者。 一般每日0.4g/kg，静脉滴注，连用35天为一疗程。,三、大剂量丙种球蛋白,四、免疫净化,误区(1980s): *免疫清除滥用 (适应症及方法)。 *忽视与药物联合：免疫清除只能使病情得到缓解, 但不能控制SLE的发展。 1、免疫清除 (1) 血浆置换: 部分血浆清除。 (2) 双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。 *(3) 免疫吸附：吸附免疫球蛋白

27、, 巨噬细胞, 单核细胞， 或单个核细胞。 *(4) 选择性细胞清除: 选择性去除单个核细胞等。 2、免疫重建干细胞移植,免疫净化对难治性SLE 治疗作用的评价,1. 疗效： 免疫吸附和细胞清除治疗对顽固性SLE有明 显疗效，副作用少。 2. 适应症：严格选择适应症 (正规治疗无效, 免疫球蛋 白明显增高, 多种自身抗体阳性, 非晚期患 者, 无重要脏器受累等)。 3. 方法： 1次/W4 - 8；或每日一次3。 4. 联合治疗：联合免疫抑制剂治疗, 如CTX小冲击， 既有近期疗效，又可能取得远期的效果。,D. Furst, A&R, 1999 J. Bertram, J Rheum.1999

28、 B. Weissman, J Rheum. 2000,五、多肽/疫苗类制剂,1. T细胞疫苗 已完成6例，效果良好，无明显不良反应。 2. HLA-DR4/DR1多肽 对关节肿痛及晨僵效果良好, 患者耐受较好 (1.3, 4, 13mg, 皮下注射, 1次/ 6-8周)。 Clair, J Rheum, 2000 3. TCR-Vb疫苗 IR501 (Vb3, 14, 17 mix) -可缓解关节肿痛及晨僵,无明显 不良反应(肌注, 90-300mg, 1次/4周)。 Moreland, A & R, 1998 4. 非T细胞结合肽 (修饰型HLA-DRb1结合肽) 动物试验阶段, 初步结果较好。,六、新的尝试,1、抗麻风药物的应用 氨苯砜 2、反应停 3、氯法其明 4、视黄醛提取物 异维甲酸 5、抗CD20单抗（美罗华） 6、干细胞移植,SLE治疗的药物选择,发热 浆膜炎 关节炎 皮损