基因工程药物概述.ppt

1、1,基因工程药物概述,2,名词解释：基因工程,基因工程是通过对核酸分子的插入、拼接和重组而实现遗传物质的重新组合，再借助病毒、细菌、质粒或其他载体，将目的基因转移到新的宿主细胞系统，并使目的基因在新的宿主细胞系统内进行复制和表达的技术。基因是DNA分子上的一个特定片断，因此基因工程又称DNA分子水平上的生物工程，其主要研究任务是有关基因的分离、合成、切割、重组、转移和表达等。所以基因工程又称基因操作、基因克隆或DNA重组等。,3,名词解释：基因工程药物,基因工程药物是指利用基因工程技术研制和生产的药物，主要包括重组蛋白多肽药物、反译核酸药物、DNA药物和基因工程抗体。,4,基因工程技术的发展历

2、程,1953年Watson和Crick阐明了DNA的双螺旋结构 Crick在本世纪60年代建立的遗传中心法则 W. Arber实验室首次纯化出I型限制性内切酶 1965年Sanger发明氨基酸测序，随后发明核苷酸测序法。 60年代发现了质粒，可以作为基因的载体。 70年代从RNA肿瘤病毒中发现反转录酶。 80年代，Perkin-Elmer Cetus公司推出第一台商业PCR基因扩增仪。 转基因技术 基因治疗技术,5,1972年美国斯坦福大学的Berg获得了SV40和DNA重组的DNA分子 1973年美国斯坦福大学的Cohen 等人，将大肠杆菌R6-5质粒DNA（含卡那霉素抗性基因）和大肠杆菌p

3、SC101质粒DNA（含四环素素抗性基因）重组后转化大肠杆菌，产生同时表现出两种抗性的细菌。 Cohen与Boyer等合作，将非洲爪蟾编码核糖体的基因同pSC101质粒构成重组DNA分子，并导入大肠杆菌，证实动物基因进入了细菌细胞，并在细菌细胞中增殖和转录产生相应的mRNA。,6,Berg P、Cohen和Boyer等人的工作是世界上第一次实现DNA体外重组，建立了第一个基因克隆系统（质粒大肠杆菌），导致了一个全新的生物技术学科和产业基因工程的诞生。 基因工程的诞生打破了物种的界限，实现了物种间的基因交流，在实验室里对生物直接进行改造，为生命科学的研究开辟了新的领域、注入了新的方法，为提高人类

4、的生活质量和健康水平开辟了新的途径，在农业、工业、医药等领域有巨大的应用前景。,9,不能忘记的人,T H Morgan（1866-1945） 美国遗传学家,从1910年到30年代他在果蝇遗传实验中进一步证实了孟德尔分离定律和自由组合定律。他的两大重要发现：一是发现基因在染色体上，二是发现遗传的基因链锁和互换定律。建立了摩尔根基因学说。 他的格言：“实验方法的本质在于每一种见解和假说都必须通过实验的检验，然后才被承认其科学地位。,10,摩尔根“果蝇的伴性实验”,11,不能忘记的人,J D Watson F H C Crick,1953年4月25日，英国自然杂志发表了沃森和克立克的文章“核酸的分子

5、结构 DNA的一个结构模型”。标志着DNA双螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段。,12,不能忘记的人,F Sanger W Gilbert,桑格（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得1958年诺贝尔化奖。22年后，他因测定了一种噬菌体的一级结构获1980年的诺贝尔化学奖。 吉尔伯特在DNA测序领域，因其卓越的工作获得1980年诺贝尔化学奖。,13,不能忘记的人,Paul Berg,伯格（美国生物化学家）通过把两个不同来源的DNA连结在一起并发挥其应有的生物学功能，证明了完全可以在体外对基因进行操作。他作为“重组DNA技术之父”于1980年获诺贝尔化奖。,1

6、4,不能忘记的人,Kary B Mullis,1985年穆利斯发明了高效复制DNA片段的聚和酶链式反应（PCR）技术，利用该技术可从极其微量的样品中大量生产DNA分子，使基因工程获得了革命性发展。,15,比尔盖茨说：“超越我的下一个世界首富，一定出自基因工程领域。”,16,17,18,国际制药公司和生物制药公司,19,国际制药公司,2010年美国医药权威机构Pharmaceutical Executive评选出的全球医药公司50强。 成功的关键因素： 1、并购 2、产品 3、市场,20,制药巨头的并购 辉瑞收购了去年五十强排名第10位的惠氏制药，从而稳坐第一把交椅。 美国默克收购去年排名第15

7、位的先灵葆雅，有分析师指出合并优势充分显现后，将直接推进其进入明年四强之列。 罗氏制药收购去年排名19的基因泰克公司，从而前进3名，同时使罗氏在生物制药领域的实力得到了大大夯实。 诺华制药收购眼科领域“领头羊”瑞士爱尔康公司（2010年排名38位）。 Teva制药在2008年收购了美国Barr制药公司后，2010年3月，收购Ratiopharm GmbH，后者是德国第二大、全球第六大仿制药生产商。,21,产品 排名前10位的制药业巨头，至少都有三个拳头产品。 在销售治疗领域的排名中，肿瘤用药稳坐第一位。 过去一年增长最迅速的领域是抗HIV用药。 慢性病领域中降糖药、血管紧张素II药物、血脂调节

8、药等的增长势头依旧不俗。 生物制药领域的力量开始越来越强，在未来几年中，生物药品很可能取代诸如立普妥之类的小分子化学药品而登上畅销药的“宝座”。,22,市场 欧美成熟市场占了71.4%，拉美及亚非市场虽然目前仅占5.7%及12.7%，但其增长率分别为12.75和15%,远高于北美1.9%的增长率。 IMS预测，药品支付者对医保体系的影响力更大，未来市场增长的来源已经从欧美国家转移到新兴市场；在未来五年内，新兴市场对利润的贡献将与与传统成熟市场平分秋色。 制药业巨头已经在新兴市场投入多年，投资范围不仅限于大家普遍看好的“金砖四国”（巴西，俄罗斯，印度，中国），还进一步扩展到沙特阿拉伯、越南、智力

9、、委内瑞拉、马来西亚、泰国、土耳其和墨西哥等国家。,23,24,25,国际生物医药公司,最近全球大药厂都在往生物技术产业靠笼甚至转型。 生物技术产业高成长，高利润，高壁垒加上高风险，高投入，或许是大药厂最看好和向往的领域。 也许都知道该行业的龙头老大：安进和基因泰克这两家纯生物技术的老牌厂家, 但未必知道其他生物技术公司背后的东家。这些大药厂经过多年的收购兼并，已经具备了很强的产品链，销售份额和竞争力。这些大药厂的重心越往生物技术产品方面靠，就越象生物技术公司。,26,或许某一天,真如礼来公司CEO最近宣称的那样,礼来在图谋成为传统意义上的大药厂, 她正在全新打造自己成为生物技术为其主业的药厂

10、。 尽管生物技术产品的销售每年都有二位数的增长，去年的成长率为12.5%，是传统医药产业的二倍，但它在2008年所取得的750亿美元的销售额只有全球处方药销售7120亿美元的总额的10%略多。而且销售贡献高度集中，主要来自前十大生物技术公司的销售，已经达到614亿美元，占整个行业的82%。不过,这个迅速发展的生物技术产品市场, 仍然充满创新活力和成长动力, 这也是为什么最近罗氏,施贵宝,礼来,第一三共, 阿斯利康要出重金收购生物技术公司的原因。,27,那么现在生物技术产业的版图究竟发生那些变化呢? IMS公司最近对此作了市场调查, 发现除了安进和基因泰克位于前二位和诺瓦诺德位居第四位是属于老牌

11、的生物技术公司，其他生物技术公司已经不再是典型的纯生物技术公司了，而是传统的跨国大药厂。 说明生物技术产品销售在这些大药厂的销售比例在明显上升，研发重心也越来越向生物技术方面倾斜。由重组蛋白，单克隆抗体，RNA干扰，基因诊断，干细胞治疗，酶制剂及其他生物制剂研发生产所带来的巨大商机是任何一家药厂和投资机构都不愿意轻易放弃的。,28,29,30,涉及生物制品公司并购,罗氏并购基因泰克 辉瑞并购惠氏 默沙东收购先灵葆雅 雅培收购眼力健,31,IMS Health,IMS Health Inc.是全球领先的市场研究公司之一，在全世界的100多个国家开展市场研究服务，在亚太区的18个国家都设有分支机构

12、，是制药和保健行业全球领先的市场情报资源提供商。包括辉瑞、阿斯利康、礼来、罗氏、施贵宝、GSK等在内几乎所有知名跨国公司都是IMS Data的使用者。 被荷兰VNU集团以69亿美元（58亿欧元）的高价收购。,32,不能忘记的公司-Genentech,基因泰克（Genetech）公司成立于1976年，创始人是风险投资家罗伯特斯万森（Robert A.Swanson）与加州大学的生化学家、DNA重组领域的奠基人、1976年诺贝尔奖金获得者赫伯玻伊尔（Herbert Boyer）教授。启动资金是斯万森的私人积蓄2.6 万美元。7个月之后，他们成功合成了一种脑激素生长激素抑制素（Somatostost

13、atin）。这一重大突破使学术界和企业界对Genetech刮目相看， Genetech的市值在短短两年时间内从40万美元上升至1100万美元。,33,1978年下半年，胰岛素克隆成功，1979年，生长激素克隆成功。1988年，公司的总收入达到3.4亿美元，总资产和净资产分别达到6.7亿美元和4.0亿美元。在这种情况下，基因泰克决定进入规模和影响更大的纽约证券交易所，结束它在风险资本市场的整个运作过程。基因泰克公司业绩稳步增长，已从1997年上市之初的9亿3千万美元增长至2007年的117亿美元，其中产品销售收入占基因泰克公司总收入的80.5，而专利许可收入占17，合同研究收入占25。三项子业务

14、的收入增长也非常惊人，19972007年，营业总收入年复合增长率达到253的增速，产品销售和专利许可收入的增速分别为248和21l。2008年基因泰克销售收入134亿美元，利润34亿美元，同比增长24%。,34,研发、产品,基因泰克公司的产品主要集中于三个治疗领域，除了其在全球具有领先优势的抗癌药物，还包括免疫治疗和组织生长修复两个领域。其处于研发管线的药物也均集中于此三种领域。 基因泰克2009年有4个在研药物有望获得FDA批准上市。此外，公司计划提交10个以上产品的上市申请。,35,1. Avastin 基因泰克公司研发的抗癌药物 Avastin主要通过抑制能够刺激新血管形成的血管内皮生长

15、因子令癌细胞无法获得养分而被“饿死”。Avastin是基因泰克的“头牌”，占去基因泰克销售药物的30%以上，2007年该药销售额22.96亿美元，2008年销售收入为27亿美元。2010年达到69亿美元。 2. Rituxan Rituxan应用于早期淋巴瘤患者的临床试验结果非常显著，并于1997年获得美国食品药品局的批准，用于早期淋巴瘤的治疗，Rituxan毒副作用较小。2007年Rituxan销售额为28.5亿美元。基因泰克和Biogen(此时IDEC已并入Biogen)公司共享Rituxan的美国市场，而罗氏除了在日本与Zenyaku Kogyo公司分享市场外，还在全球其他地方独家享有R

16、ituxan的经营权。迄今为止，全球30多万名患病人曾服用过Rituxan。2010年销售64亿美元。,36,3. Herceptin 基因泰克公司研发出用于治疗晚期乳腺癌的Herceptin，并于1998年获得美国食品药品局批准。Herceptin可以阻止生长因子为乳腺癌细胞提供养分。2004年6月，欧盟又批准了Herceptin与Taxotere联用，作为人类表皮生长因子受体2(HER2)呈阳性的转移性乳腺癌的一线治疗，将有利于贺喜汀的销售收入再上一个台阶。2001年Herceptin销售额为3.47亿美元、2007年为12.87亿美元、2008年为14亿美元。2010年为57亿美元。,3

17、7,4.Lucentis Lucentis是一种新型血管内皮细胞生长因子抗体治疗药。2007年，美国食品药品局批准基因泰克公司的湿性老年性黄斑病变(AMD)治疗药Lucentis。AMD是导致55岁以上人群失明的主要原因，据估计，全球共有2500万人遭受AMD的困扰。全球的AMD治疗药市值约达6亿美元。通过批准后，Lucentis将是第三个进入美国市场的AMD药，其他两种同类药物分别为诺华公司的Visudyne和辉瑞公司的Macugen。Lucentis在欧洲的申请由诺华公司提交，诺华拥有该药在美国之外所有地区的销售权，在美国地区的销售由基因泰克公司负责。上市之后Lucentis即获得成功，销

18、售额突破8亿美元。2010年大约34亿美元。,38,Avastin,1973年，美国科学家福克曼发现，肿瘤增生的过程伴随着新生血管的形成。福克曼由此进一步提出假说，如果促使新生血管形成的生长因子被遏止，癌变组织形不成新生血管，癌细胞则会被活活“饿死”。 与此同时，加利福尼亚大学的博士后费拉拉(Napoleone Ferrara) 也从事着相同的工作。在试验中，费拉拉发现，牛脑腺的提取物可以促进血管细胞系的生长。于是他推测，一定是牛脑腺中的某种生长因子在起作用。 1988年，费拉拉入职基因泰克公司后，继续从事此方面的研究，并于1989年成功分离了这种生长因子，费拉拉命名该生长因子为“血管内皮生长因子”（VEGF）。,39,1993年，费拉拉制备了VEGF的鼠源性抗体，该抗体可以与VEFR特异性结合，使其失去生理功能。在体外实验中，鼠源性抗体可以显著抑制数种人类癌细胞系的生长。由此，VEFR抗体的