生物化学课件：16 癌基因、抑癌基因与生长因子

1、第 二 十 章,癌基因、抑癌基因 与生长因子 Oncogene, Anti-oncogene and Growth Factor,1,癌变：1机制：细胞控制生长的基因结构改变，或由于物理性因素如放射线，或由于化学性因素如某些药物，或由于生物性因素如致癌病毒2表现为蛋白质表达旺盛生长失控,癌基因、抑癌基因与生长因子的关系,癌基因：促进细胞生长与增殖，抑制分化,抑癌基因：抑制细胞生长与增殖，促进分化,生长因子：癌基因表达产物,癌基因,抑癌基因,细胞生长,生长因子,正调控,负调控,产物,失 衡,癌 变,2,正调控,第 一 节 癌 基 因Oncogene,3,癌基因(oncogene),在体外引起细胞

2、转化，在体内诱发肿瘤的基因,原定义,4,癌基因(oncogene)以显性的方式促进细胞转化，因此又称显性癌基因。癌基因有病毒癌基因和细胞癌基因两类,第一个被发现的癌基因是鸡肉瘤病毒( RSV)的v-src，是第一个被鉴定的酪氨酸激酶 （src表达的蛋白与络氨酸结合后将其激活）,癌基因的发现,1911年，Peyton Rous(美） 鸡肉瘤病毒（Rous sarcoma virus, RSV）,RSV,鸡胚成纤维细胞转化,接种鸡后发生肉瘤,第一个被发现的癌基因：v-src,1966年诺贝尔生理和医学奖,5,RSV基因组结构,6,癌基因的类型,病毒癌基因 (virus oncogene, v-on

3、c),存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。 v-src,细胞癌基因 (cellular-oncogene, c-onc),存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因 (proto-oncogene , pro-onc) 。 c-src,7,1、病毒癌基因(virus oncogene),（1）肿瘤病毒：（含有病毒癌基因的病毒）能使敏感宿主产生肿瘤或使培养细胞转化成癌细胞的动物病毒，包括DNA病毒和RNA病毒（逆转录病毒）。,病 毒 核酸结构 癌基因 乳多空病毒 环状双链DNA T抗原基因 腺病毒 线状双链DNA E1A，E1B

4、疱疹病毒 线状双链DNA EB序列 反转录病毒 单链RNA ras,src等,1、病毒癌基因(virus oncogene),（2）病毒癌基因：存在于肿瘤病毒（多数为逆转录病毒）中、能使靶细胞发生恶性转化的基因。冠以字母v,v-onc的产生,8,原癌基因的特点： 广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 是细胞生长、分化所必需，通过其编码产物 发挥作用； 被激活（放射线、化学物质）发生数量或结构上的变化，可使细胞癌变。,2. 细胞癌基因（原癌基因）,9,细胞癌基因的分类,（根据定位和功能）,蛋白激酶类（表达产物具有直接激活酶的功能）,信息传递蛋白类（表达产物具有信息传递功能，不直接激活酶而是先

5、激活与酶活性相关的物质如G蛋白）,膜结合酪氨酸蛋白激酶 src 可溶性酪氨酸蛋白激酶 met, trk 胞浆Ser/Thr蛋白激酶 raf, mos,与膜结合的GTP结合蛋白 ras 生长因子类 sis, int-2 核内转录因子 myc, fos, jun,10,sis家族 P28 (与PDGF相似),按家族分类,（1）,（2）,11,病毒癌基因,病毒癌基因表达产物,（MAPK）,癌基因分类,恶性肿瘤发病的分子机制,（一）获得启动子与增强子外源获得与转位获得,三、癌基因活化的机制,（二）基因易位,（三）原癌基因扩增,（四）点突变表达出生长蛋白,逆转录病毒基因组LTR含强启动子、增强子,Bur

6、kit淋巴瘤细胞，c-myc从8号染色体移到14号染色体而被激活,基因数量增多或表达产物增多,H-ras: GGC GTC,Gly,Val,（12位）,12,出现新的表达产物 P21 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物,癌基因被激活的结果,肿瘤细胞通常出现一种或两种以上的组合,肿瘤发生是一个多步骤的发展过程， 需要多种癌基因协同作用,13,（一）细胞外生长因子配体类 sis编码产物P28与PDGF 链同源,四、细胞癌基因的产物与功能同源性,与恶性肿瘤发生有关的生长因子,PDGF EGF TGF-2 FGF IGF I,血小板源生长因子,14,（二）跨膜的生长因子受体单跨膜受体类

7、c-src、c-abl,受体胞内区含激酶结构域，使靶蛋白磷酸化,（三）细胞内信号传导分子，G蛋白类 H-ras、K-ras、N-ras（小G蛋白） crk （磷脂酶）,（四）核内转录因子 myc、fos、jun,15,目 录,癌基因,编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，以及与生长有关的转录调节因子的一类基因，其表达产物调节细胞的生长与分化，基因的结构异常或表达异常可引起细胞的转化。,signal molecules,target cell,receptor,Intracellular signal,biological effect,signal molecules,16,第

8、二 节抑 癌 基 因Anti-oncogene,17,在正常情况下抑制细胞增殖和肿瘤发生，缺失或突变失活后，可引起细胞的异常增生和恶性转化。,一、抑癌基因的基本概念,(tumor suppressive gene, anti-oncogene),18,抑癌基因的发现（细胞杂交实验）,推测抑癌基因的存在,19,二、常见的抑癌基因,20,（一）视网膜母细胞瘤基因（retinoblastoma, Rb）,染色体定位：13q14,第一个被发现的癌基因,编码产物P105（核内） 非磷酸化形式有活性，抑制细胞增殖 对肿瘤的抑制作用与E-2F有关,21,最初发现于儿童视网膜母细胞瘤,G0 G1期,S期,E-

9、2F,DNA,mRNA,DNA,抑制增殖,促进增殖,22,EF2处于非活化状态不能合成DNA合成酶,R蛋白被磷酸化后与EF2分离,pRB,E2F,cyclinD1/CDK4/6,pRB,P,E2F,E2F,调控区,编码区,细胞生长,DNA复制所需基因，cyclinB1,CDK1等表达,（二）p53基因,与人类肿瘤相关性最高的基因 染色体定位：17p13 产物为核内磷酸化蛋白，P53 作用：基因卫士，监控细胞基因的完整性 突变后成为癌基因,23,P53蛋白充当转录因子,24,p16主要表现为纯合性丢失或突变。,（三）、p16 / MTS1（multiple tumor suppressor 1）

10、,正常时p16与Cyclin D竞争结合Cdk4，特异抑制其活性，使之不能解除Rb基因对转录因子的抑制，从而抑制细胞的增殖，阻止细胞生长。,该基因突变时，Cdk4与Cyclin D结合增多，磷酸化多种癌基因产物(如PP60c-sYc、C-abl)，或磷酸化某些抑癌基因产物(如Rb蛋白)，促使细胞从静止态进入增殖态。,（四）其它抑癌基因,P21CIP1, p27KIP1等,Ink family,pRb family,Cip/Kip family,S-phase gene products,癌基因与抑癌基因比较,特点 oncogene anti-oncogene 基因属性 cell增殖基因 组织分

11、化基因 致癌方式 激活，异常表达 基因丢失或失活 诱发机理 突变或易位 突变或缺失 致癌机理 显性 隐性 肿瘤类型 白血病，淋巴瘤 实体瘤,第 三 节生 长 因 子Growth factor,25,生长因子(growth factor) 通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。,一、概述,26,作用方式,内分泌 (endocrine) 生长因子从细胞分泌后，通过血液运输至远隔靶细胞 旁分泌 (paracrine) 生长因子从细胞分泌后，作用于邻近靶细胞 自分泌 (autocrine) 生长因子从细胞分泌后，作用于自身细胞,27,常见的生长因子,28,产生第二信使,胞内相关蛋白质被磷酸化,与膜受体结合,酪氨酸激酶（某一结构域）活化,蛋白激酶活化,核内转录因子活化,基因转录,与胞内受体结合,生长因子 受体复合物,二、生长因子作用机制,29,30,1. 原发性高血压 myc、fos的激活促平滑