4-4 血管紧张素转化酶抑制剂.ppt

1、第四节 血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素受体拮抗剂,第一节 -受体阻滞剂： 抗高血压 （普萘洛尔） 抗心律失常 抗心绞痛 第二节 钙通道阻滞剂： 抗高血压 （硝苯地平） 抗心律失常 抗心绞痛 第三节 钠钾通道阻滞剂： 抗心率失常 （奎尼丁、美西律、胺碘酮） 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂：抗高血压,高血压病是指病因尚未明确，以体循环动脉血压高于正常范围为主要临床表现的一种独立疾病。,高血压,高血压,舒张压 收缩压 正 常 6090 90140 一期高血压 90-99 140-159 二期高血压 100-109 160-179 三期高血压 110-119 180-209 四期高血压 高于12

2、0 高于210 我国成人高血压患病率为18.8%，估计全国现患病人数 为1.6亿.,高血压病的早期症状为头晕、头痛、心悸、失眠、紧张烦燥、疲乏等。 以后可逐渐累及心、脑、肾器官，严重时可并发高血压性心脏病、肾功能衰竭、脑血管意外等病变。 高血压影响工作和生活，高血压又是冠心病、脑血管病最重要的危险因素。,高血压,心肌梗塞病人中50%是高血压患者，脑卒中病人76%的人有高血压病史。 因此高血压的危险性在于突然死亡或致残。高血压患者要学会生活调养和早期治疗，以控制病情的发展。,高血压,原发性高血压多发生在中年以上的人，以脑力劳动者居多 越是工业发达的国家患病率越高。我国的高血压患病率已由解放初期的

3、2%上升到10%左右。 胖人容易患高血压.人体肥胖主要由于全身皮下脂肪增多使体重增加，血容量也增加，使心脏负担加大和血管阻力增加，故此易发生高血压。,高血压,喜欢吃咸的人容易得高血压：食盐含有钠，吃咸多，摄入的钠就多，钠把身体内的水分牵制住，使血的容量增大，从而造成高血压。 饮酒多的人容易得高血压：喝白酒每天超过二两，久而久之造成酒精在体内损害动脉血管使动脉硬化，血压升高，如果同时又吸烟则加重血压的升高。,高血压,养成良好的生活习惯，如少吃盐、不吸烟、不饮酒、不肥胖 高血压病人药物治疗十分重要，治疗时间越早越好，临界高血压就应该开始治疗。 坚持每天用药，即使病情好转，仍应服维持量。,高血压,卫

4、生部为了提高广大群众对高血压危害的认识，将每的 10月8日定为全国高血压日。,高血压的危害,.对心脏的危害由于血压升高，逐渐使冠状动脉发生粥样硬化，出现 狭窄而发生冠心病。一旦出现冠状动脉粥样硬化，病变是 不可逆转的。,.对大脑的危害 高血压引起的脑血管疾病主要有脑出血，脑出血是晚期高血压最常见的并发症，需紧急处理，一般死亡率较高，易遗留后遗症，残疾率高。,.对肾脏的危害 主要从肾小动脉硬化、狭窄，使肾脏缺血逐渐出现肾脏萎缩，而发生肾功能不全至发展成为尿毒症。,.对眼底的危害 通过眼底检查，可直接观察眼底视网膜动、静脉的情况，可以判断高血压病情的程度。随着病情的发展视网膜可出现出血、渗出、水肿

5、，严重时视神经乳头水肿。时间长了，这些渗出物质就沉积于视膜网上，可引起视觉障碍。,抗高血压药 1. 钙离子通道阻滞剂：硝苯地平 2. 受体阻滞剂：普萘洛尔 3. ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂 4. 利尿药 5. 中枢性降压药 6. -受体阻滞剂,一、血管紧张素转化酶抑制剂,血管紧张素转化酶(ACE)是体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的关键酶,血管紧张素,导致血压上升 1 强烈的收缩外周小动脉的作用 2 促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮 进一步重吸收钠离子和水 增加了血容量,血管紧张素,最强的升压活性物质 升压效力比去甲肾上腺素强50倍 在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用,（天-精-

6、缬-酪-异-组-脯-苯）,1 2 3 4 5 6 7 8 多肽,血管紧张素转化酶即缓激肽酶,缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面 血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化,ACE对血压的调节作用,发现-替普罗肽,1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效,发现,临床试用替普罗肽 有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近2000个化合物 只有极少数有抑制作用,二肽结构,合成系列衍生物，研究构效关系 高抑制活性的化合物都具模拟C末端的二肽结构 首先发现 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-

7、20倍,发现-卡托普利,D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril） 活性超过替普罗肽,美国施贵宝公司于1981年开发上市,施贵宝公司的产品进口药称为“开博通”。 全球销售额达5.6亿美元 该药在国内曾在居于同类药品使用量排名之首 国内生产厂家主要有： 江苏常州制药 广东汕头金石制药 华北制药 山西康宝制药,卡托普利Captopril,脯氨酸,Chemical Name 1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸,卡托普利,Chemical Property 有类似蒜的特臭。 1. Stability (1) 见光或水溶液中发生氧化反应，通过巯基双分子键合成 二

8、硫化物。 R-S-S-R (2) 在酸或碱溶液中，酰胺键可水解。,构型的表示方法 1.R S命名法：氢在平面的里面，顺时针 R,逆时针S 2 .DL命名法：以费歇尔投影式表示，用于表示糖类、氨基酸 的构型。 主链竖向排列，左右取代基在平面的前方 L:大取代基在左测，天然氨基酸均为L型 D:大取代基在右测,天然糖多为D型 3. 左旋 L () 右旋 D（） 旋光仪测定。,结构特点,二肽 两个手性碳 (S，S),Synthesis,Synthesis,Captopril与ACE相互作用,Clinical Use,第一个口服的ACE抑制剂, 舒张外周血管, 用于高血压的治疗。 不良反应：咳嗽 3元/

9、25mg/100片,卡托普利1981年上市，由美国施贵宝公司开发。卡托普利 化学结构新颖、作用机理独特，是第一血管紧张素转化酶 抑制剂，为高血压的治疗提供了新的药物。 一般这种著名的药品上市之前，世界各大制药公司都去关 注它的相关信息，他们也去开发 me too型药物， me too 你有，我也有,卡托普利,血管紧张素转化酶(ACE) 抑制剂 1981年卡托普利的上市到现在，共有21种血管紧张素转化酶抑制剂上市。这类药治疗高血压卓越的临床效果和较好的耐受性，促进了市场的迅猛发展，先已占据心血管系统药1/5的市场。,1 卡托普利 1981年 美国施贵宝公司 2 伊那普利 1984年 美国默克公司

10、 3 赖拉普利 1987年 美国默克公司 4 培哚普利 1988年 法国 5 阿拉普利 1988年 日本大日本公司 6 雷米普利 1989年 德国Hoechst公司 7 喹那普利 1989年 英国Harner 公司 8 地拉普利 1989年 日本武田公司 9 西拉普利 1990年 英国华纳-兰伯特公司 10 贝那普利 1990年 瑞士 Ciba公司 11 福辛普利 1991年 美国Bristol 公司 12 群多普利 1993年 德国Hoechst公司 依达普利 1993年 日本田边公司 21种 特点：作用强，剂量低，奏效快，且维持时间长，病人死亡率低。,依那普利,Chemical Prope

11、rty,1.前药：本身无活性，在生物体内代谢为Enalaprilat，游离出羧基可与生物活性中心亲和。 2.水溶液水解为Enalaprilat和双酮吡嗪衍生物。,默沙东公司的产品称“悦宁定”。 10mg20片 参考价格: 38.80元 该药降压作用比卡托普利强，不良反应较轻，给药简单方便(日服一次)，血压下降呈平稳、持续状态，可有效控制24小时血压。 国内主要生产厂家有： 杭州默沙东 江苏扬子江药业 常州制药 上海亚东药业 佛山康宝顺药业 河南灵广药业,赖诺普利,依那普利结构中L-丙氨酸用赖氨酸取代 无须酯化羧基 活性很强 口服吸收性好 服用后24hr有效 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄,赖诺

12、普利 美国默克公司研制，1987年上市，世界性销售额达 10.7亿美元 该药是唯一不经肝脏代谢的ACE抑制剂，特别适用于 肝功能不全的高血压患者。 每日只需服药1次 国内主要生产厂家有 上海延安 广东新北江制药,福辛普利 含磷酰结构,以磷酰基与ACE酶的Zn+结合 美国施贵宝公司， 1991年上市 该药为第一个上市的含磷酰基的长效血管紧张素转化 酶抑制剂，日服一次 该药1997年投放中国市场，销售呈稳步增长趋势 国内临床使用的为中美上海施贵宝制药公司的产品,二、血管紧张素II受体拮抗剂,直接作用于血管紧张素II受体,氯沙坦 第一个血管紧张素II受体拮抗剂是 于1994年由由美国默克公司开发，首

13、次在瑞典上市，其后在欧、美等许多国家上市。年销售额达 20多亿。 杭州默沙东制药有限公司于1998年1月获准分装洛沙坦钾片剂并投放中国市场。,Chemical Name,2-丁基-4-氯-1-2-(1H-四唑-5-基)1,1-联苯-4-基 甲基-1H-咪唑-5-甲醇,氯沙坦 Losartan,发现,开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂 1970s初得到 沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床,（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）,（Sar-精-缬-酪- 缬-组-脯-丙）,血管紧张素II,沙拉新,发现,发现,70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受

14、体 作用很弱 有较好的选择性,发现-结构改造,找到可以口服，高活性的 Losartan 1995年美国批准生产,Clinical Use,第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂,疗效与常用的ACE抑制剂相似. 具有良好的抗高血压、利尿作用 56 元 / 每盒( 7 片),缬沙坦 1996年第二个血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦由瑞士诺华公司开发，在德国上市。,缬沙坦,氯沙坦,缬沙坦口服后经胃肠迅速吸收，降压作用可持续24小时 1998年由北京诺华公司进口分装的“代文”已在国内上市2003年全球销售额24.2亿美元。国内许多厂家纷纷联合各大学及科研机构展开了仿制，中国药科大学和上海医药工业研究院分别

15、展开了缬沙坦的研究工作 2000年丽珠制药厂率先获得原料药和胶囊剂批件 常州四药 北京恩嘉事制药 哈药三精制药 昆山永信药品 南京长澳制药等七家企业已获生产批件,厄贝沙坦 第三个血管紧张素II受体拮抗剂 美国施贵宝公司 1997年 国内仿制： 华海药业 扬子江药业 深圳海滨制药 江苏恒瑞 海正药业 南京长澳 修正药业: 修正柳河制药生产原料药 上海华氏等10家药厂获得原料药及其制剂生产批件。,4 坎地沙坦酯 日本武田公司 1997年底本品在 瑞典首先上市,2003年已达7.5亿美元。坎地沙坦酯作为国内二类新药已批准临床研究，主要 剂型是胶囊、片剂和分散片 5 替米沙坦 1998年德国勃林格殷格

16、翰公司 6 依普沙坦 美国史克公司，1998年在德国上市 7 奥美沙坦 日本三共 2002年 在美国上市 美国最大制药公司: 辉瑞制药, 默克制药,史克制药 大连 杭州 天津,厄贝沙坦 第三个血管紧张素II受体拮抗剂 美国施贵宝公司 1997年 国内仿制： 华海药业 扬子江药业 深圳海滨制药 江苏恒瑞 海正药业 南京长澳 修正药业: 修正柳河制药生产原料药 上海华氏等10家药厂获得原料药及其制剂生产批件。,我国医药工业,化学药 60 % 中药 25 % 生物药 10 % 医疗器械 5 %,化学药：仿制为主，1500种 GDP年亿元 年亿元 （900亿美元） 医药工业是朝阳产业：9年时间增加了4

17、倍多 全国GDP比重： 2001年2.0 % 2006年2.54% 医药工业增速明显高于其他行业,我国医药工业,目前我国人均医疗消费与发达国家存在着较大差距 我国的GDP为美国的1/8 但人均医疗消费仅为美国的1/135，只有世界人均卫生费用的1/6,我国医药工业,世界上市新药,药物化学,10年 4亿美元,2008,药物的发现和发明过程,药理学,药剂学,药分学,申请专利 发表论文,1998,我国于1993年药品实行专利 2006年申请的专利2016年有望上市,（4000个）,合成筛选,初步药理实验,药理毒理实验,临床,上市,2007年全球上市新药23个,美国 14 韩国 2 德国 2 法国 1

18、 巴西 1 日本 1 澳大利亚 1,世界公认新药标准： 1. 具有知识产权. 在世界各国申请专利. 2. 能够在世界范围内销售. 多为跨国公司.,美国 13 英国 3 日本 2 澳大利亚 1 韩国 1 中国生物药 1,2006年全球上市新药21个,美国 19 日本 3 德国 2 英国 1 巴西 1 法国 1 以色列 1 中国生物药1,2005年全球上市新药28个,美国 19 日本 3 德国 2 英国 2 韩国 1 生物药 中国 2,2004年全球上市新药17个,世界药品上市统计,2007年世界制药巨头排名情况:,亿美元,美国辉瑞制药公司,有着150年悠久历史的研究开发型跨国制药企业，在全世界70多个国家设有147家分公司，在6个国家设有研究中心，并在22个国家设有33家生产厂，营销网络遍及全球150个国家和地区。 大连辉瑞制药有限公司.,关于我国创新药物,目前国际医药界为了占领更大的国际市场，如诺华、葛兰氏等都在组建新的超大型企业，力求规模效益，降低成本； 而国内的制药企业，仍然呈现出散、乱、小的特点，各地为追求自己的经济利益，