抗胆碱药物PPT课件

抗胆碱药,Anticholinergic Agents,1,抗胆碱药,抗胆碱药通过抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，及阻断乙酰胆碱同受体的作用，来治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态。目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂（cholinoceptor antagonists）。从而干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能。它并不抑制乙酰胆碱在神经末梢的释放。,2,抗胆碱药,根据药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药可分为：M受体拮抗剂N受体拮抗剂N1受体拮抗剂N2受体拮抗剂,3,M胆碱受体拮抗剂,M受体拮抗剂（muscarinic antagonists）能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体，产生扩大瞳孔，加快心率，抑制腺体分泌，松驰平滑肌等效应。临床上主要用于解痉，也可散瞳，扩张支气管。临床最早使用的M受体拮抗剂是以阿托品为代表的颠茄生物碱。对阿托品的结构改造和优化也得到了大量合成抗胆碱药。,4,M胆碱受体拮抗剂,按结构可分为：颠茄生物碱类M胆碱受体拮抗剂：以阿托品为代表合成类M胆碱受体拮抗剂：对阿托品的结构改造和优化,5,一、 颠茄生物碱类抗胆碱药Belladonna Alkaloids Anticholinergic Agents,颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生物碱，具有对M受体阻断作用。在临床上使用的主要有阿托品（Atropine）、东莨菪碱（Scopolamine）、山莨菪碱（Anisodamine）和樟柳碱（Anisodine）等。,6,7,硫酸阿托品（Atropine Sulfate）,阿托品是茄科植物中普遍存在的生物碱（）莨菪碱的外消旋体，现已采用全合成法制备，临床用其硫酸盐，主要用于治疗各种内脏绞痛和散瞳等。对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。,8,虽然天然存在的（）-莨菪碱的抗毒蕈碱样作用比外消旋的阿托品强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强810倍，所以供临床使用的为阿托品。本品是选择性的M受体阻断剂，但对M1和M2受体缺乏选择性。具有兴奋中枢神经、散瞳、解痉和抑制腺体分泌等广泛的药理作用，副作用较多。,9,溴甲阿托品Atropine Methobromide,又名胃疡平（Tropin），为阿托品的N-甲基溴化物。其作用与阿托品相似，因其化学结构属季铵盐结构，不易通过血脑屏障，对中枢神经系统几乎没有影响。用于治疗胃及十二指肠溃疡，胃酸过多，胃炎等。,10,异丙托溴铵Ipratropium Bromide,又名异丙基阿托品，为阿托品的N-异丙基溴化物，具有较强的松驰支气管平滑肌作用，用于治疗支气管哮喘。,11,噻托溴铵Atropine Methobromide,是一种新型的吸入型长效支气管扩张剂，治疗慢性阻塞性呼吸道疾病疗效显著；2002年在国外上市，为阿托品的类似物；与异丙托溴铵分子相比因其分子位空间位阻较大而部分影响药物与受体的结合，因而选择性好，作用时间持久，不良反应轻微。,12,东莨菪碱,为左旋体，临床常用其氢溴酸盐，其解痉作用和阿托品类似；是选择性M1受体阻断剂，对中枢神经的抑制作用、扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。用于麻醉前给药、眩晕病、震颤麻痹、精神病和狂躁症等。,13,东莨菪碱的N-氧化物为氧化东莨菪碱（Genoscopolamine），进入体内转变成东莨菪碱，故毒性减小。因此氧化东莨菪碱可看成是东莨菪碱的前药。,14,甲溴东莨菪碱 Scopolamine Methobromide丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide,季铵盐，极性增加，故无中枢抑制作用。前者用于溃疡和胃肠道痉挛等，后者除具有平滑肌解痉作用外，尚有神经肌肉接头和神经节阻滞作用，可作胃肠道内窥镜检查的术前用药。,15,樟柳碱 Anisodine,是我国从唐古特莨菪中分离出的生物碱，解痉作用与山莨菪碱相似，对有机磷农药中毒有明显的解毒作用 。,16,山莨菪碱Anisodamine Hydrobromide,是20世纪60年代从从茄科植物山莨菪根中提取得到分离得到的天然产物，为左旋体，人工合成的为外消旋体。山莨菪碱的作用弱于阿托品，但毒性较低；临床适用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑血管痉挛等症的治疗。,其天然品称为“6541”；用人工合成称“6542”。,17,颠茄类生物碱的构效关系,18,阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱的化学结构非常相似，均是由二环氨基醇（亦称莨菪醇）和莨菪酸所成的酯，所不同的只是6、7位氧桥、6位羟基或莨菪酸位羟基的有无。东莨菪碱和樟柳碱的6、7位间有一个取向的氧桥基团，山莨菪碱含有6羟基，樟柳碱的莨菪酸部分多一个位羟基。,构效关系,19,构效关系,当分子中存在环氧基时，由于脂溶性增大，易进入中枢，产生中枢样副作用；若环氧基开环，形成羟基，则由于极性较大，而使中枢作用减弱。东莨菪碱有环氧基，其产生精神样副作用强于阿托品。,20,构效关系,将其环氧基开环形成羟基，即为山莨菪碱，中枢作用显著减弱。樟柳碱的结构中同时具有环氧基及羧酸位羟基，其中枢作用弱于东莨菪碱，但比山莨菪碱强。这说明在东莨菪碱的托品酸位，或在托品烷环上6位引入羟基均能减小中枢作用。,21,东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强；樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸位还有羟基，综合影响的结果是中枢作用弱于阿托品；山莨菪碱6位多一羟基，因此中枢作用最弱（东莨菪碱阿托品樟柳碱山莨菪碱）。,构效关系,22,含季铵氮原子的药物如溴甲阿托品、异丙托溴铵、噻托溴铵、甲溴东莨菪碱、丁溴东莨菪碱和曲司氯铵等中枢作用很小。,构效关系,23,二、合成抗胆碱药Synthetic Anticholinergic Agents,颠茄生物碱类抗胆碱药由于药理作用广泛，临床应用时常引起多种不良反应，如口干、视力模糊、心悸等。因此对阿托品进行结构改造，目的是寻找选择性高、作用强、毒性低的合成类抗胆碱药。,24,M受体拮抗剂,合成M受体拮抗剂根据氨基醇酯类的氨基不同，可分为叔胺和季铵两类。,25,1. 叔胺类,叔胺类M受体拮抗剂口服较易吸收，解痉作用较明显，也具胃酸分泌的抑制作用。临床上主要有两种：(1) 二环丙醇胺类 (2) 取代苯乙酸酯类,26,二环丙醇胺类,因疏水性较大，更易进入中枢，被列为中枢性抗胆碱药，用以抑制中枢内乙酰胆碱的作用，改善多巴胺含量减少而失调的状态；用于治疗帕金森症引起的震颤、肌肉强直和运动功能障碍。,27,盐酸苯海索Benzhexol hydrochloride,1-环己基-1-苯基-3-(1-哌啶基)-1-丙醇盐酸盐3-(1-Piperidyl)-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-propanol hydrochloride，又名安坦（Artane）。能阻断中枢神经系统和周围神经系统中的M受体，且对前者有较好的选择性，外周作用较弱。故临床主要用于治疗震颤麻痹（详见第7章）。,28,盐酸苯海索,以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进行Mannich反应得-哌啶基苯丙酮盐酸盐，再与氯代环己基镁进行Grignard反应而得到苯海索。,29,取代苯乙酸酯类,贝那替秦（ Benactyzine）又名胃复康。具有阿托品样的解痉作用，强度为阿托品的1/41/5。也有抑制胃酸分泌作用，尚有中枢安定作用。可用于胃酸过多症、胃和十二指肠溃疡病等。可出现妄想、幻觉、感觉迟钝等拟精神等较强的副作用。,30,取代苯乙酸酯类,贝那替秦用溴甲烷季铵化成季铵类药物甲溴贝那替秦Benactyzine methobromide，则不仅能增强解痉作用，还因不易透过血脑屏障，能减弱中枢副作用。,31,虽然在化学结构上与抗抑郁药丙咪嗪相似，但仅有毒蕈碱样作用而无丙咪嗪样其他药理作用。 该化合物七元环结构中-NHCO-和侧链酰基是对M受体有高度选择性的重要因素，并且侧链的哌嗪乙酰基由于柔性较差，增加了对M1受体的选择性。,哌仑西平,丙咪嗪,32,哌仑西平（Pirenzepine）,是一种选择性M1受体拮抗剂。而当侧链为高度自由柔性的烷氨丙基-CH2CH2CH2N(CH3)2时，则对M1受体没有选择性。,33,哌仑西平,哌仑西平对胃黏膜的M1受体有高度亲和力，而对平滑肌、心肌和唾液腺等M受体亲和力低。在一般治疗剂量时，能显著抑制胃酸分泌和减少胃蛋白酶原和胃蛋白酶的分泌，而很少有扩瞳、心悸、口干、排尿困难等副作用。还具有H2受体拮抗作用，也可减少胃酸分泌，起到双重阻滞作用。治疗胃溃疡疗效与H2受体拮抗剂西咪替丁相仿。,34,由于该药不能透过血脑屏障，故无中枢作用。哌仑西平分子中含有2个酰胺键，易在酸或碱催化下水解而失效。,Pirenzepine,35,2.季铵类,季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发生中枢作用，对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不同程度的神经节阻断作用。中毒量时可致神经肌肉传递阻断，引起呼吸麻痹。本类药物口服吸收较差。如格隆溴铵Glycopyrronium Bromide、奥芬溴铵Oxyphenonium Bromide、溴丙胺太林Propantheline Bromide等。,36,37,溴丙胺太林Propantheline Bromide,溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-呫吨-9-基甲酰氧基)乙基-2-丙铵；N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2-ropaninium bromide，又名普鲁本辛（Probanthine）。,38,溴丙胺太林,本品具有胃肠道选择性，抑制胃肠道平滑肌的作用较强，且较持久，很少发生中枢作用。适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗等。,39,溴丙胺太林,合成的关键是构造呫吨酮环，可以水杨酸苯酯为原料经高温裂解环合制成，也可将邻氯苯甲酸与苯酚在氢氧化钠和铜粉催化下制成邻苯氧基苯甲酸，再用浓硫酸加热环合制得。,40,溴丙胺太林,41,溴丙胺太林,42,三、M胆碱受体拮抗剂的构效关系Structure-Activity Relationships of Muscarinic Antagonists,M受体拮抗剂的基本结构为：,43,构效关系,（1）R1和R2必须是饱和的或芳香的碳环或杂环，但环太大会增加立体位阻，妨碍与M受体的结合而降低活性。R1与R2可以相同，也可不同，R1和R2还可稠合成三元环。这些环状基团与M受体上相应的亲脂性区域通过疏水键或范德华力发生附加结合，阻断乙酰胆碱对受体的作用。（2）R3可以是H，OH，-CH2OH或-CONH2。当R3为-OH或-CH2OH时，成为与M受体结合的定位基团，与受体形成有利的氢键作用力，而使活性增大。,44,构效关系,（3）X部分可以无，此时为二环丙醇胺类；也可以是酯键结构，则为取代苯乙酸酯类。（4）氮原子可以为叔胺，也可以为季铵，后者活性更大。质子化的叔胺或季铵可以与M受体的负离子结合部位结合。,45,构效关系,（5）一般碳链长度n = 24，但n = 2时活性最大。取代苯乙酸酯类拮抗剂（n = 2），质子化氮原子和苯环相距约5个原子，但采取扭曲型构象，拮抗活性大；二环丙醇胺类拮抗剂（n = 2）仅相距3个原子，仍有较强的拮抗活性；如果为取代苯丙酸酯类（n = 3），苯环和质子化氮原子相距6个原子，拮抗活性较小。,46,M胆碱受体拮抗剂的结构特征,分子具含氮正离子基团，与M受体负离子结合部位作用；具有较大的阻断基团，与M受体上相应的亲脂性结合部位作用； 正电基团和阻断基团借连接链以合适的间距相连；环状基团附近的羟基可增加与受体的作用力。,47,四、N胆碱受体拮抗剂Nicotinic Antagonists,N1受体拮抗剂 (神经节阻滞药) N胆碱受体拮抗剂 N2受体阻断剂 (骨骼肌松弛药),48,N1受体拮抗剂type-1 nicotinic antagonists,又称神经节阻滞药，在交感和副交感神经节能选择性地占据N1受体控制的离子通道，或与N1受体结合，稳定突触后膜，阻碍递质乙酰胆碱与受体结合，从而阻断神经冲动在神经节中的传递，导致血管舒张，血压降低。 临床上主要用于高血压危象的治疗，如美卡拉明（Mecamylamine，又称美加明）和六甲溴铵（Hexamethonium Bromide）（参见第13章）。,49,N2受体拮抗剂type-2 nicotinic antagonists,又称神经肌肉松弛药，能阻止乙酰胆碱与骨骼肌神经肌肉接头处（运动终板）上的N2受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨骼肌的松弛。临床上作为全麻辅助药。骨骼肌松弛药按阻断方式分为两类：非去极化型（nondepolarizing）去极化型（depolarinzing）,50,1、非去极化型药物nondepolarizing skeletal muscular relaxants,又称竞争型肌松药，能与运动终板膜的N2胆碱受体相结合，但结合后它们本身并不能产生去极化作用，而且由于与乙酰胆碱竞争同一受体，故能阻止神经冲动时所释放的乙酰胆碱对运动终板膜所引起的去极化作用，结果使骨骼肌松弛。在临床使用中，非去极化型肌松药容易调控，较安全。,51,非去极化型药物,这类肌松药可被乙酰胆碱酯酶抑制，如新斯的明等所拮抗。此类药物按化学结构可分为苄基异喹啉和氨基甾体两大类。,52,(1) 苄基异喹啉类,最早应用于临床的肌松药是从防己科植物中提取出的有效成分右旋氯筒箭毒碱（d-Tubocurarine Chloride），广泛用作肌松剂及辅助麻醉药。我国药学工作者从防己科植物中发现几种肌松作用良好的药物，如左旋箭毒碱（l-Tubocurarine）经季铵化制成的氯甲左箭毒碱（l-Tubocurarine Methochloride），肌松作用与右旋氯筒箭毒碱相似，可代替右旋氯筒箭毒碱使用。,53,右旋氯筒箭毒碱（d-Tubocurarine Chloride）,右旋氯筒箭毒碱作用较强，主要用于外科手术时增加肌肉的松弛。将右旋氯筒箭毒碱甲基化，得到双季铵结构的生物碱，其肌松作用更强。氯甲左箭毒碱（l-Tubocurarine Methochloride）作用比右旋氯筒箭毒碱强1.54倍。氯甲左箭毒碱起效快，维持时间长，临床上可代替右旋氯筒箭毒碱。,54,右旋氯筒箭毒碱,含苄基四氢异喹啉结构的天然生物碱类肌松药的特征为双季铵，两个季铵氮原子间隔1012个原子。以此结构为先导，设计合成了一系列苄基四氢异喹啉类肌松药,55,(2) 氨基甾体类,在20世纪60年代初，发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用，经结构改造，得到泮库溴铵（Pancuronium Bromide），其肌松作用为氯化筒箭毒碱的5倍，起效快，持续时间长。此类药物如维库溴铵（Vecuronium Bromide）、哌库溴铵Pipecuronium Bromide）等陆续问世。虽然此类药物属雄甾烷衍生物，但无雄性激素样作用，也无神经节阻滞作用。,56,泮库溴铵（Pancuronium Bromide）,属非去极化型肌肉松弛药，起效快，无激素样作用，亦无乙酰胆碱样作用，因此对心血管系统作用小，不释放组胺，无明显副作用。其作用强度约为右旋氯筒箭毒碱的510倍，作用持续时间与右旋氯筒箭毒碱相近。由于季铵盐位有吸电子基团取代，因此容易发生Hofmann消除反应，受热不稳定。本品约30%在肝脏内分解失活，主要代谢物为3-脱乙酰基物及少量的17-脱乙酰基物和3,17-双脱乙酰基物，大部分以原形经肾脏排出。适用于外科手术麻醉的辅助用药，也可用于惊厥疾病导致的肌肉痉挛。,57,58,氨基甾体类,维库溴铵是泮库溴铵的单季铵盐，作用与泮库溴铵和右旋氯筒箭毒碱相似，作用持续时间较短，不诱发组胺释放，无支气管痉挛和血压下降等副作用，对心血管系统几乎无影响。哌库溴铵的持续时间适中，副作用较小，对心血管系统无不良反应。这类药物分子结构中两个季铵基的间距 1 nm，显现了较好的肌松作用。,59,2. 去极化型骨骼肌松弛药depolarizing skeletal muscular relaxants,能与运动终板膜上的N2胆碱受体牢固而持久地结合，产生持久的去极化状态，并使运动终板膜对乙酰胆碱的反应性降低，阻断神经冲动的传递，使骨骼肌张力下降而产生肌肉松弛。乙酰胆碱酯酶抑制剂不仅不能对抗这类肌松药的作用