肺癌脑转移治疗进展

NSCLC脑转移治疗进展：减与加浙江省肿瘤医院内科 范云2016-10-29 北京NSCLC脑转移的发生率 中枢神经系统 (CNS)是 NSCLC的常见转移部位，在 NSCLC初诊患者中，脑转移发生率在 10%左右，患者 疾病进程 中约 25-40%会 发生 脑 转移 EGFR突变肺腺癌患者更容易发生脑 转移，有报道显示 EGFR突变型与 野生型 患者脑 转移发生率 分别 39.2% vs 28.2% (p=0.038; HR 1.4) EGFR突变患者脑膜转移的发生率明显高于野生型患者（ 9.4% vs 1.7%， P0.001) TKI治疗后出现 后脑转移的发生率更高 主要原因：生存期延长 (诊断更早、治疗效果更好 ) 次要原因：药物的血脑屏障透过率 Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595J Thorac Oncol. 2014 ; 9(2):195-9.Lung cancer, 2016 Jun;96:101J Thorac Oncol. 2016 Jul 22. pii: S1556-0864(16)30626-8.NSCLC脑 转移的治疗观念逐渐在转变1、脑转移的分类问题： 有无症状 是否有基因突变 EGFR突变还是 ALK+？ TKI治疗前还是耐药后2、局部治疗方式的选择： 是否需要局部治疗？ SRS vs SRS+WBRT？3、药物治疗的发展： TKI的疗效与选择 不同靶点的治疗差异4、脑转移的综合治疗： 局部治疗时机的选择 新药的研发 脑转移的预防？ 新的预后模型？NSCLC脑转移 瘤 局部 治疗方式回顾90WBRT临床分层902009SRS/WWBRT手术 +W/S寡SRSWBRT多1.Gaspar L, et al. . Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys 37, 745-751, 1997。 2. Leibel SA Textbook of Radiation Oncology, p293-323, 1998.3. Li J, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1260-1266. 4. Andrews DW, et al. Lancet 2004; 363(9422):1665-1672.QUARTZ研究： III期随机对照研究全脑放疗（ WBRT） vs DXM+支持治疗 2007-2014年， 538例不适合手术或 SRS的 NSCLC脑转移患者随机入组OS 生活质量 QALYLancet 2016; 388: 200414QUARTZ研究的亚组分析 年龄Lancet 2016; 388: 200414年龄较轻PS 70颅外控制预后评分良好SRS比较 SRS+WBRT治疗 NSCLC脑转移的随机对照研究 SRS+WBRT 对比 SRS，随机研究结果： 提高颅内病灶的局部控制率 未改善总生存N0574研究：比较 SRS 与 SRS+WBRTJAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4SRS SRS+WBRT P值3个月时的认知障碍 (95% CI) 63.5% (50.5, 75.3)91.7%(80.0, 97.7) 0.0007认知测验 SRS (%) SRS+WBRT (%) P值HVLT 总记忆 8.2 30.4 0.0043HVLT 延迟记忆 19.7 51.1 0.0009HVLT 识别 22.6 40.4 0.0585TMT A部分 16.7 30.4 0.1063TMT B部分 19.0 37.2 0.0677COWA 1.9 18.6 0.0098凹槽拼板测验 29.3 47.7 0.0656 神经心理测验量表： HVLT霍普金斯语词学习测验TMT连线测验， COWA词汇联想测验 (语言流畅能力）对于 1-3个脑转移 患者（肺癌占比 72% vs 65%）：判断治疗 3个 月后 SRS组患者的认知障碍是否 少于 SRS+WBRT组 SRS+WBRT的认知功能恶化更多，并持续到 6个月77.8% vs. 97.9% P=0.032N0574研究：比较 SRS 与 SRS+WBRT 3、 6和 12个 月的颅内病灶复发率 (P .001) SRS + WBRT ： 6.3%、 11.6%、 15.0% SRS单独治疗： 24.7%、 35.3%、 49.5% 中位生存时间： SRS+WBRT vs SRS 7.4 vs 10.4个月（ P=0.92）JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4NCCTG N0574研究：结论JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4 对于 1-3个脑部转移灶患者： SRS+WBRT不改善 生存， SRS+WBRT导致患者 3个月时的 认知 功能下降， 影响生活质量 对这些患者，单纯 SRS是可行的治疗方法 SRS单独应用可能是一种可行的治疗策略SRS vs SRS+WBRT 辅助 WBRT的 “ 利 ” 提高 颅脑病灶 局控率，由 70%到 90% 减少新发脑转移灶发生率，从50%到 30% 辅助 WBRT的 “ 弊 ” 没有延长总生存 影响认知功能 脑转移患者众多，全美 每年约有 40万初诊脑转移 患者 SRS可有效治疗脑 转移；但 新的转移灶发生率高并且相当比例的经治转移灶会出现明显进展NSCLC脑转移局部治疗策略的选择 “ 谁 ” 影响了患者认知功能， “ WBRT” 还是 “ 肿瘤复发 ” ？ 不同的病情及个体有不同的选择 清晰理解 WBRT的作用和风险 (尤其是认知 功能 )， 成为决定治疗 决策时的重要 因素 SRS vs SRS+WBRT？ SRS vs WBRT？ 手术后患者： SRS vs 观察 ？SRS vs WBRT？利弊NSCLC脑转移手术后放疗研究 NSCLC脑转移手术后，比较 SRS 与 观察组（ N=131） SRS组与观察组的 6个月的局控率分别为 84% vs 57%（ P=0.011） SRS组与观察组的 OS均为 17个月（ P=0.37） 手术后 SRS提高局控率， 未 改善 OS NSCLC脑转移手术后，比较 WBRT与 SRS （ N=194） 无认知功能下降的生存： WBRT组与 SRS组分别为 2.8 vs 3.2个月（P0.0001， HR 2.0） 6个月认知功能下降： WBRT组与 SRS组分别 为 85.7% vs 53.8%（P=0.0006） 6个月 颅脑病灶局 控 率， WBRT组与 SRS组分别为 90% vs 74%（P0.0001)2016 ESMO血脑屏障与脑转移化疗l 脑转移瘤化疗的整体疗效差 单药化疗客观缓解率不到 10%， 中位 OS 4.5-7.7月 联合化疗客观缓解率约 30%， 中位 OS 4-8月l 脑转移瘤化疗效果不佳的原因 绝大部分的化疗药物在脑脊液中均不能达到有效的药物浓度 肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关 福莫司汀 、替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障， 对肺癌、 乳腺癌脑转移不敏感周细胞内皮细胞星形胶质细胞基底膜主动外排运输亲脂性扩散Nat Rev Cancer. 2011;11(5):352-63脑转移瘤化疗的有效性取决于肿瘤本身对化疗的敏感程度EGFR-TKI在脑脊液中的浓度1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092; 2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515; 3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469; 4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20; 6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608. 7.Fan Yun. Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:517523. 8.Lung cancer 2016 Jun;96:931.日本京都大学医学院 2.美国田纳西州儿童医院 3.日本仙台东北大学 4.美国波士顿医院 5.哈佛医学院 6.北京协和医院 7.浙江省肿瘤医院 8.华西医院1.4%TKI治疗 EGFR敏感突变 NSCLC脑转移研究项目 期别 药物 N 治疗方法 ORR (%) sPFS（月）OS（月）CTONG0803II 厄洛替尼 8/48 单药 100%/50% 15.2 18.9日本 II 吉非替尼 41 单药 87.8% 14.5 21.9中国 II 埃克替尼 10/20 +WBRT 90.0% 12.0 22.0中国 I 埃克替尼 15 +WBRT 80.0% 18.9 NRLux-Lung324(4):993-9 T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287 Fan Yun. Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:517523 J Thorac Oncol, 2016 Mar;11(3):380-90 在有驱动基因的脑转移患者，如果患者无神经系统相关症状，有理由在放疗前考虑相应的靶向药物治疗EGFR突变脑转移患者的最佳治疗模式？EGFR 突变的脑转移局部治疗 TKITKI 局部治疗TKI+局部治疗EGFR TKI 与放疗的联合模式研究研究类别 N 治疗方式 sPFS（月）P OS（月）P中国 回顾性 116 TKI 7.9 0.54 26.4 0.04951 TKI+WBRT 7.5 21.6MSKC 回顾性 15 SRS 64 0.00432 WBRT+厄洛替尼24 0.04 35 0.6263 厄洛替尼 16 26耶鲁大学医学院回顾性 16 SRS 37.9 0.01 58.4 0.0117 WBRT+厄洛替尼29.9 0.0917 厄洛替尼 10.6 19.4Jiang T, et al. J Thorac Oncol. 2016 ,26Int J Radiation Oncol Biol Phys, 2014,89(2), pp. 322e329Int J Radiation Oncol Biol Phys. 2016 Jun 1;95(2):673-9目前 EGFR突变脑转移研究中存在的问题 回顾性、小样本研究居多 治疗方式的定义比较模糊 研究结果不一致 SRS对比 WBRT在生存上的作用有待进一步确定 对不同脑转移的人群缺乏分层研究 最佳的放疗时机仍有待确定 尚不清楚不同的 EGFR TKIs在 脑转移患者是否有疗效的 差异 亟需大型随机 III期随机对照研究BRAIN研究：比较 WBRT vs 埃克替尼 初治或二线伴有脑转移的 NSCLC患者 基线病理标本 EGFR敏感 突变阳性 脑肿瘤实质转移 病灶 3个且至少一个最大径 1cm 年龄 18-75岁 预期生存 12周 ECOG 0-1分埃克替尼WBRT 埃克替尼根据不同进展情况分类治疗 结果将在 201年 WCLC全体大会揭晓新药进展：血脑屏障穿透率较高的 EGFR抑制剂Osimertinib AZD3759结构 嘧啶 喹唑啉是否抑制 T790M? Yes No剂量 80mg 已批准20-240mg 测试中50-500mg血脑屏障透过率：临床前模型 Kpuu， brain =0.391 Kpuu， brain =1.33血脑屏障透过率：病例报道 Kpuu， CSF =0.52 Kpuu， CSF =1.04Presented By Pasi Janne at 2016 ASCO Annual Meeting吉非替尼 Kpuu， brain =0.021Kpuu =脑脊液 /血浆游离药物浓度比值BLOOM研究设计 I期研究，评估 AZD3759或奥希替尼在 EGFR突变进 展期 NSCLC患者中的安全性、可耐受性、药代动力学、初步抗肿瘤 疗效剂量扩展阶段软脑膜转移 未经 EGFR-TKI治疗或因颅外 稳定 病灶曾 EGFR-TKI治疗脑转移 未经 EGFR-TKI治疗奥希替尼 160mg QD NSCLC LM 曾 EGFR-TKI治疗Cohort 1：EGFRm NSCLC LM，有 颅外 稳定病灶， N=21（最新报告）Cohort 2：T790M+ NSCLC LM，无论是否有颅 外 稳定病灶，N=20（仍在入组）Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.奥希替治疗 LM Cohort 1： 研究设计 研究目的：评估奥希替尼在 EGFRm NSCLC LM中的安全性及可耐受 性奥希替尼 LM Cohort 1进展期或转移性 EGFRm NSCLCCSF细胞学检查阳性确诊为 LM 关键入组标准： L858R/del19 经 EGFR-TKI治疗 ECOG PS 0-2 稳定的颅外病灶 至少一个 MRI可评估 LM靶病灶奥希替尼 160mg QD评估内容 AE 疗效评估- OS- 脑 MRI以及颅外 MRI或 CT扫描 - CSF细胞学检查- 神经系统检查- CNS症状 CNS PK CSF中 EGFRm DNA定量数据截止日期： 2016年 3月 10日首次患者用药： 2015年 4月 14日NCT02228369 研究者评估 CNS病灶采用修正的 RECIST标准；颅外病灶采用 RECIST 1.1标准。每 6周一次 CT/MRI、 CSF细胞学检查、神经系统检查。1周期 =21天持续给药。 Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016， #9002 21例患者参与疗效 评估 : 7例患者确认影像学缓解 2例患者确认 CSF细胞学清除：连续两次 CSF取样中未检测到肿瘤细胞 5例患者确认神经系统功能改善MRI最佳颅内缓解，n（）N=21确认 未确认缓解 7（ 33） 1（ 5）稳定 9（ 43） 2（ 10）早期退组 2（ 10） 疗效确认是在开始起效后至少 4周进行； 根据神经系统检查评估Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.LM疗效评估治疗时间 在数据截止日期（ 2016年 3月 10日）时，仍有 15例患者在接受治疗， 7/15的治疗时间 9月 患者因肺炎导致死亡。箭头代表在数据截止日期时的观察结果。 2例患者发生导致减量的 AE： 1例皮肤瘙痒，1例中性粒细胞减少Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016. 结论： 奥希替尼在经治的 EGFRm进展期 NSCLC软脑膜转移（ LM）患者中显示令人鼓舞的安全性、可耐受性及疗效 AE未超出预期并可管理 5例患者出现神经系统功能改善 7例患者 LM病灶影像学缓解 2例患者连续 2次 CSF检测达清除 治疗时间显示持续临床获益， 15例患者仍在继续治疗， 7/15例患者治疗时间 9月 对奥希替尼的研究将继续进行 BLOOM研究正在进行，一组 T790M阳性 NSCLC LM 患者正在招募；通过颅外肿瘤组织或血浆检测明确 T790M状态 。Presented by: Myung-Ju Ahn. Abs 9003 ASCO 2016. BLOOM研究基线特征晚期 EGFRm+ NSCLC关键入组标准： 原发肿瘤 L858R或外显子 19del 既往 1线 EGFR TKI及化疗 对非 LM， 1个可测量的颅内或颅外病灶 LM需确诊 CSF细胞学阳性2014年 11月 18日，首例患者接受给药 2016年 2月 19日，数据截止 主要终点：安全性及耐受性 * 次要终点： 1.药代动力学， 2抗肿瘤活性 *： (脑及颅外 MRI或 CT扫描 *，LM： CSF细胞学，治疗持续时间） 扩展生物标志物分析： CSF