医学课件中性粒细胞缺乏伴发热的处理

中性粒细胞缺乏伴发热的处理 四川省医学科学院 .四川省人民医院 血液科 甘茂周 中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害 肿瘤病人感染风险分级 中性粒细胞缺乏伴发热的处理 主要内容 发热： 单次口温 38.3 或 38 超过 1小时 中性粒细胞缺乏： 500/mcL 或 1,000/mcL并预计在 48小时下降至 500/mcL 中性粒细胞缺乏伴发热的定义 亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范 (2005) NCCN癌症相关感染防治指南 中性粒细胞减少是血液科感染的主要危险因素 苏华芳 , 等 实用医学杂志 . 2007;109-111 . 文细毛 , 等 .中华医院感染学杂志 . 2005; 15(1): 96-99. 50% 77% 的白血病患者出现白细胞和中性粒细胞不同程度的减少 中性粒细胞数减少是恶性血液病患者血流感染的主要危险因素 恶性血液病患者医院血流感染危险因素分析 因素 OR值 (95%CI) P 值 住院 时间 30天 4.667 (1.906-11.426) 1周 9.036 (3.437-23.752) 30天、中性粒细胞减少、不合理使用抗生素、动静脉插管与恶性血液病患者血流感染有关 粒缺患者的感染率显著高于非粒缺患者 李佩文 , 等 . 2005;5(11):40-42. Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 26S (2005) S128-S132. 对 415 例次血液病住院患者进行回顾性调查分析。结果显示：中性粒细胞数 0.5相比 ) 6.00 (3.09-11.67) 0.5相比 ) 9.89 (4.24-23.1) 0.5 109/L的患者相比，中性粒细胞数 0.5 109/L 患者的死亡率显著增加 1523例菌血症患者死亡率的二变量协方差分析 Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. ICU感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低 初始适当抗生素治疗 降低死亡率 P 0.001 P 0.001 医院死亡率 (%) 不适当治疗 适当治疗52 24 42 18 0 10 20 30 40 50 60 全因死亡率 感染相关死亡率 24 18 不充分的初始经验性抗菌治疗 正确的抗菌治疗 不恰当的抗菌治疗 病死率 (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 菌血症 1 社区获得性 菌血症 2 金葡菌 菌血症 3 呼吸机 相关肺炎 4 p0.001 p0.05 p=0.02 p=0.02 l 不充分初始治疗增加死亡率 - 研究显示，不充分治疗 是病死率高的重要独立 危险因素 1-4 l 不充分初始治疗 - 分离到的病原菌对所使 用的药物不敏感 5 1. Ibrahim EH et al, Chest 2000; 118:146-155. 2. Valles J et al, Chest 2003; 123:1615-1624. 3. Khatib R et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25:181-185. 4. Teixeira PJZ et al, J Hosp Infect 2007; 65:361-367. 5. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America, Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388-416. 中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害 肿瘤病人感染风险度分级 中性粒细胞缺乏伴发热的处理 主要内容 肿瘤患者感染风险 F低危 u 大多数实体瘤的标准化疗方案 u 预计中性粒细胞减少小于 7天 F中危 u 自体 HSCT u 淋巴瘤 u 多发性骨髓瘤 u CLL u 嘌呤类似物治疗（如，氟达拉宾， 2-CdA） u 预计中性粒细胞减少 7-10天 F高危 异基因 HSCT 急性白血病 诱导 巩固 阿仑单抗（ CAMPATH）治疗 大剂量皮质激素治疗 GVHD 预计中性粒细胞减少大于 10天 肿瘤患者感染风险 肿瘤患者感染的易患因素 中性粒细胞减少 肿瘤相关性免疫缺陷 粘膜屏障破坏 脾切除和功能性无脾 糖皮质激素和其它淋巴毒性药物的使用 造血干细胞移植 中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害 肿瘤病人感染风险分级 中性粒细胞缺乏伴发热的处理 主要内容 中性粒细胞缺乏伴发热的初始评价 特殊的病史和体检： l 血管穿刺及置管 l 皮肤 l 肺和鼻窦 l 消化道（口腔，咽，食管，小肠，直肠） l 会阴 /肛周 补充病史信息： 主要合并疾病 最后一次化疗的时间 以前有记录的感染史 最近抗生素治疗 /预防 医学史 HIV状态 中性粒细胞缺乏伴发热的初期评价 接触史： 家中成员有无相似症状 宠物接触史 旅游史 结核暴露史 最近血液制品使用史 实验室 /放射学评价： 血常规包括分类， PLT， BUN，肌酐，电解质， LFT 尿液分析 血氧饱和度 有呼吸道症状和体征的病人查胸部 X线 血培养 2次（每次 2瓶，每瓶至少 10ml） 尿培养 （有症状时） 特殊部位培养： n 腹泻（难辨梭状芽胞菌，肠道病原菌检测） n 皮肤（穿刺 /活检皮肤病变或伤口） n 血管穿刺处皮肤（有炎症时，常规 /真菌 /分枝杆菌） 病毒培养： n 粘膜或皮肤疮疹 /溃疡病变 n 鼻咽部呼吸道病毒（有症状，特别是季节性爆发期间） 中性粒细胞缺乏伴发热的病原学检查 经验性治疗选择应基于： u 感染风险评估 u 潜在的感染病原菌 u 感染部位 u 当地抗生素敏感性方式 u 有无器官功能不全 /药物过敏 u 既往的抗生素治疗史 中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗 高危（以下任一因子）： l 住院期间发热 l 明显的医学合并症或临床不稳定 l 预计严重粒细胞减少延长： 100/mcL 及 7天 l 肝功不全（转氨酶 正常值 5倍） l 肾功不全（肌酐清除率 30mL/分） l 未控制 /进展性肿瘤 l 临床表现为肺炎或其它复杂感染 l 使用阿仑单抗 l 3-4级粘膜炎 l MASCC风险指数小于 21 感染风险评估 住院 静脉治疗 感染风险评估 低危 （无以上因子，并具有多数以下 情况）： n 门诊病人出现发热 n 无需要住院治疗或密切观察的相关 急性合并疾病 n 预计严重粒细胞减少持续时间短（ 100/mcL 7天） n 体能状态良好（ ECOG 0-1） n 无肝功不全 n 无肾功不全 n MASCC风险指数 21 n住院 或 n门诊治疗 或 n家庭治疗（设施 良好的选择性低 危病人） 特征 分值 l 疾病负荷 无或轻微症状 5 中度症状 3 l 无低血压 5 l 无 COPD 4 l 实体瘤或血液肿瘤既往无真菌感染 4 l 无脱水 3 l 门诊病人 3 l 年龄 60岁 2 MASCC风险计分模型 Klastersky J, et al. J Clin Oncol 2000; 18(16): 3038-51. 粒细胞缺乏伴发热的常见病原菌 早期 细菌为主 常见 G+菌 凝固酶阴性葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 草绿色链球菌和肠球菌 常见 G-菌 大肠杆菌类（如埃希氏大肠杆菌 克雷伯 菌属、肠杆菌属）和铜绿假单胞菌。 常见病毒 单纯疱疹病毒（ HSV） 呼吸道合胞病毒 （ RSV） 副流感病毒和流感病毒 A和 B。 后期 念珠菌属、曲霉菌和其它丝状真菌。 静脉单药治疗（选择其一）： 亚胺培南 /西司他丁（ 1级） 美罗培南（ 1级） 哌拉西林 /他唑巴坦（ 1级） 头孢吡肟（ 1级） 头孢他啶（ 2B级） NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗 NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗 静脉抗生素联合治疗： K 氨基糖甙类抗假单胞菌青霉素（ 1级） -内酰胺 酶抑制剂（ 1级） K 氨基糖甙类广谱头孢菌素（头孢吡肟，头孢他啶 ） K 环丙沙星抗假单胞菌青霉素（ 1级） K 不推荐常规使用万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或 奎奴普丁 /达福普汀 Imipenem monotherapy for fever and neutropenia in cancer patients Freifeld AG, Walsh T, Marshall D, et al. J Clin Oncol. 1995 Jan;13(1):165- 76. A Randomized, Open-Label, Multicenter Comparative Study of the Efficacy and Safety of Piperacillin-Tazobactam and Cefepime for the Empirical Treatment of Febrile Neutropenic Episodes in Patients with Hematologic Malignancies Clin Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):447-59. Epub 2006 Jul 10. Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient. Am J Med. 1996 Jun 24;100(6A):83S-89S 2010 IDSA指南 低危低危 高危高危 环丙沙星环丙沙星 + 阿莫西林阿莫西林 /克拉维酸克拉维酸 口服用药口服用药 静脉用药静脉用药 不需要万古不需要万古 需要万古需要万古 碳青酶烯类 (泰能、美平） 头孢他啶 马斯平 特治星 ? 氨基糖甙类 + 碳青酶烯类 (泰能、美平） 头孢他啶 马斯平 特治星 ? 万古霉素 + 氨基糖甙类 + 碳青酶烯类 (泰能、美平） 头孢他啶 马斯平 特治星 ? 抗细菌药 在中性粒细胞减少性发热的随机试验中，最近的荟萃分析显示头孢吡肟增加死亡率。 Yahav D,et al. Lanct Infect Dis 2007; 7(5): 338-348 哌拉西林 /他唑巴坦可干扰半乳甘露聚糖检测。 抗细菌药 特殊部位评价 特殊部位评价 特殊部位评价 经验性治疗后随访 u 特定部位检查 u 实验室检测和培养： 复查血培养，记录细菌血症 真菌血症清除情况 u 评价治疗反应和药物毒性： 发热趋势 感染的症状和体征 u 评价药物毒性包括重要器官毒性（ LFT和肾功能检测，至少每周 2次） 3-5天内评价对经验治疗的反应 有反应 发热趋势下降 感染的症状和体征稳定或改善 病人血流动力学稳定 不改变初期经验治疗方案 如果初期治疗中已用万古霉素，继续治疗疗程 初期抗生素至少用至中性粒细胞计数 500/mcL并继续增加时 感染部位及病原菌 治疗持续时间 皮肤 /软组织 7-14天 血源感染（无并发症） 革兰氏阴性菌 10-14天 革兰氏阳性菌 7-14天 金葡菌 第一次血培养阴性后 2周 酵母菌 第一次血培养阴性后 2周 感染治疗持续时间建议 注：对具体病人而言可能需要修改。 感染治疗持续时间建议（续） 感染部位及病原菌 治疗持续时间 鼻窦炎 14-21天 细菌性肺炎 10-21天 真菌 念珠菌 血培养第一次阴性后最少 2周 霉菌（如曲霉菌） 最少 12周 注： 下列情况考虑拔除导管 念珠菌，金葡菌，铜绿假单胞菌，棒状 杆菌，不动杆菌和黄杆菌属 3-5天内评价对经验治疗的反应 无反应 持续或间歇性发热 感染的症状和体征无改善 血流动力学不稳定 血培养持续阳性 稳定 继续目前的抗生素治疗：不 必要单纯以中性粒细胞减少 性发热为基础来调整抗生素 不稳定 广谱覆盖包括厌氧菌 耐药 G-杆菌和耐 药 G+菌 考虑加 G-CSF或 GM-CSF（ 2B级） 确保覆盖念珠菌 咨询感染科专家 经验性抗生素治疗 4天仍发热者，考虑具有抗霉菌活性 的抗真菌治疗。 对威胁生命的难治性细菌或真菌感染，考虑粒细胞输注 （ 2B级） 治疗持续时间依赖于临床过程 中性粒细胞恢复情况 药物毒性及感染科专家的意见 3-5天内评价对经验治疗的反应 抗真菌药 抗真菌药 抗真菌药 治疗有反应的病人不明原因发热的处理 中性粒细胞 500/mcL 中性粒细胞 500/mcL 停止治疗 继续目前方案直至中性粒细胞恢复 或 改为口服抗生素直至中性粒细胞恢复 （环丙沙星 500mg Q8h阿莫西林 /克拉 维酸钾 500mg Q8h） 或 如果病人保持稳定，考虑 7-14天后停 止抗生素（ 2B级） 正确使用万古霉素和其它抗 G+药物 万古霉素不应在发热和中性粒细胞减少的初期治疗中常规使用 。除非有以下相关性严重感染： 明显的、严重的导管相关性感染 最终鉴定及敏感性检测之前，血培养为 G+菌 已知为耐青霉素 /头孢菌素肺炎球