2010版慢性乙型肝炎防治指南治疗部分（1）课件

1 20102010版慢性乙型肝炎防治指南版慢性乙型肝炎防治指南 治疗部分治疗部分(1)(1) 适应证，药物选择，疗程和监测适应证，药物选择，疗程和监测 2 u 最大限度地长期抑制HBV u 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 u 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 HCC及其并发症的发生 u 从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标慢性乙型肝炎的总体治疗目标 2010年指南中删除了2005年指南的“消除HBV”提法。 目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒 ，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。 3 慢性乙型肝炎的治疗方法慢性乙型肝炎的治疗方法 u抗病毒 u免疫调节 u抗炎保肝 u抗纤维化 u对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就 应进行规范的抗病毒治疗 4 抗病毒治抗病毒治疗疗疗疗的一般适的一般适应证应证应证应证 (1) HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； (2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应ULN - - 年龄 40 40 - 疾病进展证据 有 抗病毒 肝活检 肝活检 抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证 对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者， 亦应考虑给予抗病毒治疗 6 HBeAgHBeAg持持续续续续阳性阳性4040岁岁岁岁者者预预预预后后 差差 Chen Y. Hepatology 2010; 51:435 7 慢性乙肝的治疗策略慢性乙肝的治疗策略 （聚乙二醇） 干扰素- 核苷(酸) 类似物 双重机制 免疫调节作用 抗病毒作用 单一机制 有效的抗病毒作用 新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略 8 治疗乙型肝炎药物治疗乙型肝炎药物 聚乙二醇干扰 素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2 替比夫定 恩替卡韦 聚乙二醇干扰 素- 2a 阿德福韦酯 拉米夫定 IFN- USFDA SFDA 替诺福韦 9 目前抗病毒药物特点比较目前抗病毒药物特点比较 核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 无耐药变异问题 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者。 10 抗病毒治抗病毒治疗疗疗疗推荐意推荐意见见见见 HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者 n普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射， 一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长 疗程至1年或更长 (II)。 n可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如 治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。 n聚乙二醇IFN- 2a 180 g n聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kg n具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行 调整。 11 抗病毒治抗病毒治疗疗疗疗推荐意推荐意见见见见 HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者阴性慢性乙型肝炎患者 n此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用 干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物 治疗。 n普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1 年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等 因素进行调整。 12 84 Niederau C, et al. N Eng J Med 1996;334:1422-7. 病人生存率无并发症患者的比例 月月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 24364860728412243648607212 IFN治疗获得HBeAg 清除 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 IFN治疗未获得HBeAg清除 P=0.004* P=0.018* IFN IFN 治治疗疗疗疗后取得后取得HBeAg HBeAg 血清血清转换转换转换转换 对临对临对临对临 床床结结结结局的影响局的影响 13 欧洲研究 0 20 40 60 80 37% 100 EOT 60% 治疗结束后 (5年) HBeAg 转换率 (%) 亚洲研究 0 10 40 30 40 50 HBeAg 转换率 (%) (6个月 77/266 29% EOT 24% 63/26653/172* 31% (3年) 治疗结束后 Janssen et al. Lancet 2005; Buster et al. Gastroenterology 2008 Wong et al. Hepatology 2010 PEGPEG干扰素治疗后干扰素治疗后HBeAgHBeAg血清转换持久血清转换持久 14 IFNIFN抗病毒疗效的预测因素抗病毒疗效的预测因素 (1) 治疗前ALT水平较高； (2) HBV DNA8 月 0 20 40 60 80 100 024681012 随访月 累计复发率% Chien R-N, et al. Hepatology 2003; 38: 1267-1273. 对82例接受LAM治疗的患者进行分析,所有患者接受 平均16个月的LAM治疗获得完全应答(HBeAg血清学 转换,HBV DNA检测不到, ALT正常)平均随访44月 23 延长延长LAMLAM巩固治疗时间可减少复发巩固治疗时间可减少复发 23 70 60 50 40 30 20 10 0 0123 45 HBeAg消失后巩固治疗 12个月 HBeAg消失后巩固治疗4 log QL 3003 log 34 log 4 log 203 14657638379107 165 68 60 25 5 88 78 63 20 0 20 40 60 80 100 178 1571820162410 20 2 年 时 PCR 阴 性 （% ） 早期早期(24(24周周) )强效病毒抑制与强效病毒抑制与2 2年疗效相关年疗效相关 ( (替比夫定及拉米夫定替比夫定及拉米夫定) ) 28 路线图路线图-24-24周应答不理想患者应该及早加药周应答不理想患者应该及早加药 Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 加一种无交叉耐药的 药物每3个月随访一次 换/加另一种药物或 继续每3个月随访一次 继续每6个月随访一次 不充分应答 3 log10 copies/mL 完全应答 300 copies/mL 部分应答 300 to 3 log10 copies/mL 12周时: 评估是否原发无应答 开始治疗 24周时: 疗效的早期预测因素 29 耐药相关几个概念图解耐药相关几个概念图解 Ghany MG et al.Hepatology .2009 30 乙型肝炎病毒耐药的乙型肝炎病毒耐药的危害危害 病毒反跳、ALT复升 HBeAg血清转换率降低、 肝脏病理进展 死亡 0.25% 肝炎活动 1年30%；5年80% 急性肝衰竭 0.5% 肝移植失败 急性加剧5% Lok ASF et al. Gastroenterology. 2003 肝癌 31 1 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003; 2 Westland et al. Hepatology .2003; 3 Colonno R et al.EASL .2007; 4 Gane et al.EASL .2006 Year 4Year 2 Lamivudine1 0 20 40 60 80 Year 1Year 3 耐药发药发生率 (%) Entecavir (LAM-耐药药)3 Telbivudine4 Adefovir2 0% 2% 11% 18% 29% 5% 15% Entecavir (初治)3 Year 5 24% 42% 53% 70% 65% 0.3% 0.4% 0.1%0.8% 12% 20% 25% 40% 核苷（酸）类似物初治和经治患者核苷（酸）类似物初治和经治患者5 5年的耐药率年的耐药率 32 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4 严格掌握治疗适应证 1 谨慎选择核苷（酸）类药物2 治疗中密切监测、及时联合治疗 3 尽量避免单药序贯治疗5 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 ( (五条基本原则五条基本原则) ) 33 严格掌握治疗适应证 1 对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答 的患者，特别是当这些患者30岁时，应当 尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 ( (五条基本原则五条基本原则) ) 34 谨慎选择核苷（酸）类药物 2 开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低 的药物。 注意: 无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但 不能漏掉该抗病毒的治疗的病人! 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 ( (五条基本原则五条基本原则) ) 35 治疗中密切监测、及时联合治疗 3 定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。 对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳 者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗 。 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 ( (五条基本原则五条基本原则) ) 36 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗 4 拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升 高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。 替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。 阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合 治疗。 核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类 联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致 外周神经肌肉疾病。 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 ( (五条基本原则五条基本原则) ) 37 尽量避免单药序贯治疗 5 有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生 耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛 选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 ( (五条基本原则五条基本原则) ) 38 耐药药物 AASLD 1 EASL 2 中国指南 拉米夫定 (LVD) 加ADV 换ETV(有耐药风险) 加TDF或换Truvada 加TDF (如无TDF则加ADV) 加用ADV 干扰扰素 替比夫定 (LDT) 加ADV或者TDF 换ETV(有耐药风险) 加TDF (如无TDF则 加ADV). 加用ADV 干扰素 恩替卡韦 (ETV) 加/换用ADV或TDF 换用 Truvada 加TDF (长期安全性未明 确). 换用或加用ADV 干扰素 阿德福韦酯 (ADV) 加LVD(优先推荐) 换用/加用ETV (如未 对LVD耐药) 换用Truvada 换用TDF,同时加一 种无交叉耐药的药 物. 加用LVD或Ldt 换用或加用ETV (如未对LVD耐药) 干扰扰素 1.AASLD Guideline . Hepatology 2009 2. EASL Guideline. J Hepatol 2009 指南关于耐药挽救治疗的建议指南关于耐药挽救治疗的建议 39 患者的监测和随访患者的监测和随访 不同表现监测和随访建议 ALT正常 且HBV DNA阴性者 至少每6个月进行HBV DNA、ALT、 AFP和超声显像检查。 ALT正常 但HBV DNA阳性者 每3个月检测1次HBV DNA和ALT， 每6个月进行AFP和超声显像检查； 必要时应作肝组织学检查。 慢性乙型肝炎、肝硬化 患者，特别是HCC高危 患者 (40岁，男性、 嗜酒、肝功能不全或已 有AFP增高者) 每36个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时CT或MRI)。 肝硬化患者每12年进行胃镜检查或 上消化道X线造影。 40 家族史增加患者发生家族史增加患者发生HCC