禽流感流行病学与防制-200804.ppt.ppt

人感染禽流感,余宏杰 中国疾病预防控制中心 2008.4,主要内容,禽流感简介 全球禽流感疫情形势 人禽流感研究进展 中国人禽流感病例,血凝素（HA） 有宿主细胞的结合位点 诱导产生保护性抗体 神经氨酸酶（NA） 协助病毒颗粒释放 NA抗体可影响疾病严重程度,流感病毒的包膜蛋白,禽流感的历史,鸡瘟(Fowl Plague)1878年首次报道于意大利，1901年证实滤过性病原体，1955年证实A型流感病毒 为避免与新城疫(Newcastle Disease)混淆，前者称为禽流感或真性或欧洲鸡瘟，后者称为新城疫或伪鸡瘟或亚洲鸡瘟 198384年，在美国宾洲鸡群中H5N2禽流感暴发，损失1700多万只鸡,禽流感病毒(A/H5N1)的先驱,1959年，苏格兰的鸡中分离到A/Chicken/Scotland/59(H5N1) 1996年，广东三水的一个农场中分离到高致病性禽流感(HPAI)病毒 H5N1（Goose/Guangdong/1/96）,H1N1/N2/N7 H3N2/N6 H4N6 H5N1 H7N2 H9N2,H1N1 H2N2 H3N2 H9N2 H7N2 H5N1,H1-16 N1-9,H7N7 H3N8,海豹H7N7(1980) H4N5(1982) H4N6 H3N3 鲸H1N1(1978) H13N9(1986) H13N2(1989),家禽(鸡、火鸡) 各种野鸟,水禽(鸭、鹅),H1-16 N1-9,禽流感病毒,通过禽类呼吸道和消化道感染 天然宿主是野生水禽，通常感染后不发病 易发生基因重配 存在于禽类呼吸道分泌物中, 也可从粪便排出 在低温和湿润的环境中可存活数天到数周 可在水中存活 必须对环境进行消毒,禽流感病毒的分类,两类： 低致病性禽流感病毒 (LPAI) 高致病性禽流感病毒 (HPAI) 取决于病毒的分子结构和致病力 HA1与HA2间连接肽碱性氨基酸：多为高致病性，寡为低或非致病性 缺乏胰蛋白酶条件下，细胞培养中能形成蚀斑的为高致病性，不能形成蚀斑的为低或非致病性,抗原转变,出现人类甲型流感病毒新亚型 基因重配（人流感病毒和禽流感病毒） 禽流感病毒突变直接感染人 流感大流行的发生条件 甲型流感病毒新亚型可以感染人类 甲型流感病毒新亚型可以致病 可以直接、有效、持续地在人群中传播,The Two Mechanisms whereby Pandemic Influenza Originates,Emergence of Influenza A Viruses in Humans,Influenza A reservoir,1918,1957,1968,1977,Spanish Influenza,Asian Influenza,Hong Kong Influenza,H1N1,H2N2,H3N2,H1N1,Ag drift,Ag shift,Russian Influenza,H7,H5,H5,H9,Avian Influenza,H5,1997,1998/9,2003,2004,全球禽流感疫情形势,2003年全球H5N1动物疫情分布图,国家地区：3 起 数：7 动物种类：家禽,China CDC,2004年全球H5N1动物疫情分布图,国家地区：9 起 数：3680 动物种类：家禽、 野禽、老虎,China CDC,2005年全球H5N1动物疫情分布图,国家地区：12 起 数： 710 动物种类：家禽、 野禽、野生动物,China CDC,2006年全球动物疫情分布图,World : Areas reporting confirmed occurrence of H5N1 avian influenza in poultry and wild birds 2007（ as of 2008-1-18）,World : Areas reporting confirmed occurrence of H5N1 avian influenza in poultry and wild birds 2008（ as of 2008-1-18）,人禽流感H5N1病例的监测和诊断,Surveillance for Human H5N1 Cases,Surveillance case definitions vary by country Focused upon hospital case-finding for patients with severe respiratory distress Unexplained pneumonia cases Contact with poultry or human H5N1 cases WHO criteria for classification of cases (Pandemic Alert Period, Phase 3) Persons under investigation Suspected H5N1 case Probable H5N1 case Confirmed H5N1 case,H5N1 Diagnosis,Detection of H5N1 RNA or H5N1 virus Real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction (rRT-PCR) in Biosafety Level 2 (BSL2) conditions Viral isolation in BSL3 enhanced lab conditions Best specimens are lower respiratory tract specimens (BAL, tracheal aspirate) Upper respiratory: throat swabs are better than nasal swabs Confirmation at WHO H5 Reference Laboratories,实验室诊断,病毒分离和核酸检测 检测到病毒的几率和病毒量，咽部标本优于鼻部标本 咽拭子标本核酸()：5.5天(215天) 快诊试剂盒的敏感性低于RT-PCR，仅36%(4/11)病毒培养阳性的病人(病后418天) 使用oseltamivir23天后，病毒培养() ，咽部的病毒载量降低,H5N1的血清学抗体检测,微量中和实验初筛（H5N1活病毒，3级生物安全实验室），WB复核确诊 标准的流感HI抗体检测方法灵敏度或特异度不高，产生假阴性或假阳性 改良的马血球HI实验用于筛检 发病后10-14天或21天才能检测出H5N1抗体 采集急性期血清（发病后1周内）和恢复期血清（采集急性期血清后2周）,开始捕杀鸡,1997年香港H5N1暴发,1997年香港H5N1爆发,18例确诊病例，6名死亡 年龄中位数：9.5岁（1- 60） 1名患有系统性红斑狼疮 首诊症状: 高热、咳嗽、咽痛、鼻液溢、呕吐、腹泻 临床并发症和转归 严重肺部疾患 11(61%)肺炎； 6/11 死亡；3 人出现胸膜渗出 6 (33%) 出现ARDS（5人死亡） 其他并发症 5 (28%) 有多器官衰竭 反应性溶血细胞综合症、肾衰竭、Reye综合症,Chan PKS. CID 2002;34(Suppl 2):S58-S64; Mounts A et al., JID 1999;180:505-508; Yuen KY et al. Lancet 1998;351:467-71.,2名确诊病例（来自一个5口人的家庭） 曾到福建省旅游（1-2月，2003） 7岁女孩在福建死于肺炎（未检测） 33岁男性在香港住院治疗无效，死亡 9岁男孩在香港住院治疗，存活 临床表现 发热、不适、咽痛、咳嗽 肺炎（1人出现呼吸衰竭）,2003年H5N1重现，香港,Peiris J, et al. Lancet 2004;363:617-619,2003年H5N1重现，北京,2003年11月 1例确诊病例 24岁男性（军人）因肺炎入院，怀疑SARS 2003年12月3日死亡 2006年报告 H5N1病毒分离阳性,Zhu QY et al., NEJM 2006;354:2731-2; WHO August 8, 2006,Cumulative Number of Confirmed Human H5N1 Cases Reported to WHO (up to 2008-03-04),Note: Total number of cases includes number of deaths. WHO reports only laboratory-confirmed cases.,World : Affected areas with confirmed cases of H5N1 avian influenza since 2003, （as of 2008-1-18),Area reporting occurrence in poultry,Number of persons with confirmed cases of avian influenza, by date of onset（N=370）, World, 1997 2007,As of 2008-1-18,H5N1循环的季节规律冬春季节发病高峰？,Li KS, Guan Y, Wang J, et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia. Nature 2004;430:209-13,Epidemiology of H5N1 cases,Infrequent, sporadic avian-to-human transmission, previously healthy children, young adults WHO review of 265 confirmed H5N1 cases Median age: 18 years (range: 3 months -75 years) 52% of cases 20 years old 89% of cases 40 years old,WHO. Weekly Epidemiological Record 2007;6:41-48.,1997年香港: 平均年龄17.2岁, 中位数9.5岁）, 范围: 160岁, 11例年龄14岁,Sex ratio of males (n = 129) to females (n = 127) was 1.0 no statistically significant difference,WHO. Weekly Epidemiological Record 2007;6:41-48.,Age-specific incidence,Vietnam age-specific incidence rate appears relatively constant across the age groups up to the age of 40 It is lower among those aged 40,Indonesia age-specific incidence rate across the age groups is relatively constant up to the age of 30 It then declines among those who are older,WHO. Weekly Epidemiological Record 2007;6:41-48.,Mortality,Mortality highest in cases aged 10-19 years (76%) Mortality lowest in cases aged 50 years (40%) Statistically significant differences were found across age groups (= 16.6, df = 6, P = 0.01). Mortality was higher among women (65%) than men (55%) Median duration from illness onset to death: 9 days (range 2-31 days),WHO. Weekly Epidemiological Record 2007;6:41-48.,全球禽流感病例临床特点,H5N1的潜伏期,家禽暴露引起H5N1感染，难以估计潜伏期（2-8天） 香港1997年：不确定，大概7天 越南2004年：6例病例 家禽暴露至发病的时间间隔：2-4天 泰国2004年：12例病例 中位潜伏期：4天；范围：2-10天,HienTT et al., New England J Med 2004;350:1179-1188; ChotpitayasunodhT et al. EID 2005;11:201-9; Beigel JH et al. NEJM 2005;353:1374-85.,Median duration from onset to admission: 4 days (range 0-18 days; n=194) Dead cases (5 days) versus Survived cases (4 days): No statistical difference Men (4 days) and Women (5 days): No statistical difference Sex and age group: No statistical difference,WHO. Weekly Epidemiological Record 2007;6:41-48.,主要临床症状(%)-1,主要临床症状(%)-2,体征和临床实验室检查(%),肺 炎,非典型的H5N1感染 (1),泰国，2004年3月9日，39岁女性 发热、腹泻、恶心、呕吐1周，无呼吸道症状 入院后第5天出现咳嗽和气促 第6天死于ARDS和多器官衰竭,Apisarnthanarak A et al. Atypical avian influenza (H5N1). Emerg Infect Dis 2004; 10: 132124,不典型的H5N1感染 (2),姐姐，9岁：发热，水样便（每天约10次），嗜睡，昏迷，发病后5天死亡 弟弟，4岁：发热，头痛，呕吐，恶性腹泻（每天约10次）无血便、粘液便，脑炎（癫痫发作，昏迷）, 发病后6天死亡 从脑脊液，血清，咽拭和肛拭中分离到H5N1 病毒,De Jong M et al. Fatal avian influenza A (H5N1) in a child presenting with diarrhea followed by coma. N Engl J Med 2005; 352:7 68691.,Girl, 病后4天,Boy, 病后2天,Boy, 病后5天,Boy, 病后6天,病程进展（%）,治 疗（%）,H5N1的传播WHO,有充足证据表明主要是通过禽类传染给人 尽管可能存在人通过环境因素而感染，但这种途径非常局限 目前还没有发生人与人之间的有效传播,H5N1的传播：禽人,多数人禽流感病例在发病前和病死禽有直接接触 明确的危险因素：直接触摸病死禽 泰国 部分病例生食鸭血 越南 部分病例拔过病死天鹅的羽毛 阿塞拜疆,Areechokchai D et al. MMWR 2006;55(Suppl):3-6; WER 2006):183-8.); Gilsdorg A et al. Eurosurveillance 2006.,环境人,H5N1可在环境中存活 含有病毒的颗粒悬浮空气中 污染的水通过口腔进入人体 直接侵袭鼻粘膜和眼结膜 手触摸了受病毒污染的物体 未经消毒鸡粪广泛用作肥料,可能有限的人与人传播,1997（香港） 2名暴露于人禽流感病例的医护人员出现轻型症状（无禽类暴露，血清学证实感染H5N1） 泰国，2004 11岁女孩在医院由母亲和姑姑照顾，死亡；母亲和姑姑确诊感染H5N1，母亲死亡 越南，2005：患者传染给护士 印尼，2006：北苏门答腊省的大型家庭病例,Ungchusak K et al., NEJM 2005; 352(4):333-40; Bridges CB et al., JID 2000:181:344-8.,H5N1的聚集性发病,香港 1997 两名确诊病例是堂兄妹 香港 2003 一对父子被确诊（另一家庭成员死于肺炎） 2004-06家庭聚集性病例：越南、泰国、印尼、中国、土耳其、阿塞拜疆、埃及 可能的原因 共同暴露，不同的潜伏期？ 不同的暴露因素？ 先天易感？ 局限的人传人？,Chan PKS. CID 2002;34(Suppl 2):S58-S64; Peiris J, et al. Lancet 2004;363:617-619; Olsen S et al. EID 2005;11:1799-1801,Why Investigate H5N1 Case Clusters?,Every H5N1 case should be investigated To prevent further human cases from H5N1 virus infection from identified sources (poultry) Increase in clusters could indicate that H5N1 viruses are spreading more among humans Adaptability of H5N1 viruses to humans? Beginning of a pandemic? Rapid Response; Early containment?,Possible Interpretations of H5N1 Case Clusters,印尼的H5N1聚集性发病,至少7起家庭聚集性发病（2005 - 06） 有限的人传人可能已经发生 北苏门答腊省，2006年5月 8 例发病（7人确诊），均有血缘关系，7人死亡 指示病例可能被H5N1感染的病死禽传染 指示病例在入院前长时间、近距离的接触传染了其他6名家庭成员 一名患者在医院传染了他的父亲 7名患者的H5N1 病毒分离阳性 没有证据表明病毒变异或病毒传播能力增强,土耳其的8个病例,年龄中位数：10岁（5 - 15），5名女孩,Oner, A.F., et al. N Engl J Med, 2006. 355(21): p. 2179-85.,H5N1感染的危险因素香港,1997,匹配病例-对照研究：病例15，对照41 病例组64%(9/14)与对照组29%(11/38)的活禽市场暴露史有明显差异, OR=4.5 (1.221.7)，P=0.045 危险因素 活禽市场暴露，包括去过活禽摊档、进行活禽批发/零售以及去过活禽养殖场等,Mounts A et al., JID 1999;180:505-508,H5N1感染的危险因素泰国,2004,匹配病例-对照研究：病例16，对照64 最显著的危险因素：直接接触病/死禽（OR=29，95% CI：2.7-308） 其他危险因素 居家附近存在病/死禽，与死禽的距离1米,从事与家禽相关的活动,Areechokchai D et al. MMWR 2006;55(Suppl):3-6.,H5N1感染的危险因素越南,2004,匹配病例-对照研究：病例28，对照10 发病前1周加工病/死禽以食用（OR：8.99, 95% CI： 0.9881.99, p = 0.05) 家中存在病/死禽（OR：4.94, 95% CI：1.2120.20, p =0.03） 户内无生活用水来源(OR：6.46, 95% CI 1.2034.81, p = 0.03) 饲养健康禽、加工健康禽以食用、与急性呼吸道疾病患者接触无统计学差异,Dinh PN et al. Emerg Infect Dis serial on the Internet. 2006 Dec Dec 1，2006. Available from /ncidod/EID/vol12no12/06-0829.htm,禽流感暴露因素和KAP认知 香港,986人参与电话调查，在一年中 购买了38,370,000只活鸡 11% 的人在购买时触摸了这些鸡 每年发生4,220,000次暴露 36% 知道这样的暴露存在危险 公共卫生潜在危险：人群普遍暴露于活鸡，但是对暴露危险度的认知较低,Fielding, R., et al., Avian influenza risk perception, Hong Kong. Emerg Infect Dis, 2005. 11(5): p. 677-82.,禽流感KAP - 泰国,200人参与了社区调查 74%的人在家里饲养了禽类 98%的人听说过禽流感 76%的人知道感染H5N1的禽类会传播疾病 通过政府宣传教育，禽流感的认知提高 接触病死禽的行为从39%减少到11% 70%的人知道接触病死禽时应该戴口罩,Olsen, S.J., et al., Poultry-handling practices during avian influenza outbreak, Thailand. Emerg Infect Dis, 2005. 11(10): p. 1601-3.,ILI和暴露于病死禽的关系,以人群为基础的调查，越南 45，478 人参加调查 8149人（17.9%）报告了ILI 38 ,373人（84.4%）家里饲养了禽类 11,755人（25.9%）报告了病死禽 ILI发病和禽类暴露呈剂量-反应关系 650750例ILI发病和直接接触病死禽有关 H5N1的传播可能比目前的估计更广泛 需要进一步的实验室依据,Thorson, A., et al., Arch Intern Med, 2006. 166(1): p. 119-23,多少人曾经感染过H5N1？,禽传人？ 不确定，监测结果受病情严重性偏倚的影响 多少严重病例，多少死亡病例？ 多少轻型病例和隐性感染病例？ 一般人群？（城市，农村） 家禽暴露人群（市场，农场） 不同年龄组 有限的人传人？ 密切接触者：接触过确诊病例，控制家禽暴露史 医务工作者,隐性感染及轻型病例,香港1997年证实隐性感染或轻型病例 10%家禽工人抗体阳性(N=1525), 单份血, (禽传人) 3%政府扑杀人员抗体阳性，配对血清，1例出现阳转(N=293) 香港1997年大多数儿童病例为轻型病例 7例(7/11)为轻型病例(无流感并发症) 4例病情严重(4/11)：2例死亡，1例呼衰，1例肺炎 H5N1 2004-2006年：相关数据很少 发现的病例集中在严重呼吸道疾病患者 一些轻型病例，一些隐性感染 需要开展血清流行病学研究,Bridges et al., JID 2002;1005-1010; CDC unpublished data Chan PKS, CID 2002:34 (Suppl2):S58-64.,感染状况：家禽暴露人群 (1),H5N1 1997年 香港 10%的家禽工人H5N1抗体阳性（N=1525），单份血清，A/HK/156/97 3%的政府家禽扑杀人员H5N1抗体阳性，配对血清，1例出现血清阳转（N=293） 危险因素：在零售家禽市场工作，家禽死亡率10%，宰杀、喂养家禽,Bridges et al., JID 2002;1005-1010; CDC unpublished data,感染状况：家禽暴露人群 (2),H5N1 2001年 越南（无爆发） 1%（2例）的家禽工人H5N1抗体阳性（N=200），A/Gs/VN/113/01（正常鹅中分离的毒株） 非家禽工人抗体阳性率为0%（N=200） 3%（6例）的家禽工人H5N1抗体阳性，A/HK/156/97 或A/HK/213/03； 非家禽工人抗体阳性率为1%（2例） H5N1 2004-2006年：尚无公开发表的数据,感染状况：家禽暴露人群 (3),最近，韩国2109名家禽宰杀工人采集双份血清，血清学检测发现9例H5抗体阳性者（4例在美国CDC检测，5例在朝鲜检测） 吉布提、尼日利亚、哈萨克和蒙古送检到美国CDC的血清检测结果均为阴性,医护人员感染状况 (1),医护人员研究，香港 1997年 回顾性血清学研究：N=526（217名暴露于1例H5N1病例的医护人员，309名无暴露者），个人防护不足，香港 血清阳性率：暴露组3.7%（8例），非暴露组0.7%（2例） 2例医护人员血清阳转：1例隐性感染，1例出现轻微呼吸道疾病（均无家禽暴露史）,Bridges CB et al. JID 2001;181:344-8; LiemNT et al. EmergInfect Dis2005;11:210-215; ApisarnthanarakA et al. ClinInfect Dis2005;40:e16-8. SchultszC et al. EmergInfect Dis2005;11:1158-9,医护人员感染状况 (2),医护人员研究，2004年 河内：N=83（4例H5N1病例的暴露者79名， 4名无暴露者），有个人防护，结果均为阴性 曼谷：N=49（1例H5N1病例的暴露者25名，24名无暴露者），前48小时无个人防护，结果均为阴性 胡志明市：N=60（2例H5N1病例的暴露者60名），个人防护不足，结果均为阴性,禽流感治疗药物及疫苗研究进展,M2 离子通道抑制剂,金刚烷胺和金刚乙胺 干扰病毒M2蛋白离子通道功能，间接抑制病毒复制 作用于病毒复制早期，抑制内含体内从核糖核酸蛋白复合物中与间接酸化有联系的膜蛋白,神经氨酸酶抑制剂,扎那米韦和奥司它韦 针对甲型（禽）流感病毒 作用于病毒复制晚期，低pH下间接改变血凝素结构从而抑制病毒复制,H5N1对金刚烷胺的耐药性,Clade 对金刚烷胺敏感性好于 Clade 印尼病毒对金刚烷胺耐药性几乎达50% 印尼分离毒株对金刚烷胺耐药性为28.8%，中国分离毒株的金刚烷胺耐药性为20% Qinghai Lake-like毒株对金刚烷胺敏感 越南， 50100%的毒株出现了金刚烷胺耐药性的有关变异，2005年，该比例下降到10% 季节性流感病毒也表现出了金刚烷胺耐药性 尚不清耐药毒株将会持续传播还是为完全敏感毒株替代,Antiviral Resistance of HPAI H5N1 Viruses Isolated from Humans,Clade 1 viruses Resistant to adamantanes Generally susceptible to neuraminidase inhibitors Case reports of oseltamivir resistance (Vietnam) Clade 2 viruses Susceptible to neuraminidase inhibitors Subclade1: 50% resistant to adamantanes Subclade2: Sensitive to adamantanes Subclade3: Sensitive to adamantanes,Oseltamivir Resistant Clade 1 H5N1 Virus,H5N1 viruses isolated from 8 Vietnamese cases All treated with oseltamivir at admission 2 cases with oseltamivir resistant viruses (H274) 13-year old female; treatment started on illness day #2, died on day #8 18-year old female treatment started on illness day #6, died on day #20 4 fatal cases had high viral loads 4 survivors had low viral loads Findings suggest: Oseltamivir treatment may decrease viral shedding Oseltamivir resistance can develop during treatment and can be associated with high viral load and fatal outcomes,de JongMD et al., New England J Med 2005;353:2667-72,抗流感病毒新药物的研发,目前正在进行其它神经氨酸酶抑制剂，如扎那米韦 （zanamivir）和帕拉米韦（peramivir）的临床试验 日本，“长效”神经氨酸酶抑制剂正在进行试验，经单剂吸入治疗后，血浆中能达到非常高的血药浓度,H5N1的NA结构药物研发的新可能,A型流感病毒的NA分为两种不同结构类型 包含H5N1禽流感病毒的N1神经氨酸酶 包含N2和N9神经氨酸酶，即目前抗病毒药物作用结构 两种类型NA的结构完全不同 第一种结构中包含一个空位，恰好临近抑制病毒结合细胞的活性位点 针对此位点进行新型抗病毒药物的研发,Rupert J, et al. Nature,2006 Sep 7;443:45-49.,抗病毒药物研究进展,威斯康星州大学的一项研究 一种新缩氨酸抑制病毒的黏附，新药研发途径 体内试验提示, 该缩氨酸对病毒亚型没有特异性，可通过剂量效应抑制病毒对细胞的黏附 小鼠体内, 通过与H5N1的相互竞争，缩氨酸延长了小鼠的生存期 该类型缩氨酸对人类可能副反应尚需研究,病毒基因特性与疫苗研发,Clade有6个明显不同的组群，其中3组在地理分布上有明显差异 一组持续在印尼循环 第二组名为“似青海株”导致了欧洲、中东和非洲的暴发 第三组主要在中国和越南小范围内循环 使用雪貂抗血清的血凝抑制实验显示，不同组和Clade之间的交叉反应非常微弱，使得研制一种具完全保护作用的疫苗复杂化,H5N1疫苗试验,美国，巴斯德公司的裂解疫苗，两剂疫苗含有90mg抗原 法国，巴斯德公司采用两剂30mg抗原且添加佐剂的裂解病毒疫苗，临床试验提示，添加佐剂没有实质性效果 澳大利亚，CSL公司正在研发两剂含15mg抗原裂解疫苗 中国，科兴公司利用含10mg抗原且添加氢氧化铝佐剂的全病毒疫苗，临床试验取得了较好效果 比利时，葛兰素史克公司报告了两剂含3.8mg抗原且以AS03为佐剂候选疫苗的效果 匈牙利正在研发一种疫苗，同时评估单剂疫苗,临床试验,欧洲、美国（2）和日本（4）正在进行候选疫苗的临床试验，其中美国处于I期临床试验阶段 候选疫苗与 Clade 之外的毒株反应，抗体滴度较低 日本期临床试验的结果与美国类似，也提示在 Clade 和之间，及Clade 中的不同subgroup间都缺乏交叉保护,大流行疫苗的应用,提高抗体反应水平最好的佐剂？ 能否选择一个优势抗原作为疫苗候选株？ 评估适当保护水平的基准？ 储备疫苗的国家决策可能尚不成熟 许多政府正购买保护本国人民免受流感大流行威胁的疫苗,大流行疫苗,迫切需要评估候选疫苗的基准 把评估适当疫苗的责任赋予相互竞争的制造商是非常不明智的 WHO能否提供优秀疫苗的规范和标准? 具有广泛交叉保护的候选疫苗就可大量生产？ 评估疫苗保护作用最合适的动物模型？ 要对不同临床试验的接种者进行完整血清学研究 政府急于定购大流行疫苗是不明智的,中国禽流感疫情形势,Map of H5N1 Outbreaks Among Poultry and Migrated Birds, 2004, China,Map of H5N1 Outbreaks Among Poultry and Migrated Birds, 2005, China,Map of H5N1 Outbreaks Among Poultry and Migrated Birds, 2006, China,Map of H5N1 Outbreaks Among Poultry and Migrated Birds, 2007, China,Map of H5N1 Outbreaks Among Poultry and Migrated Birds, 2008, China,Characteristics of HPAI H5N1 epidemic in China,The number of epidemic gradually decrease since 2004 The outbreaks are mainly sporadic More serious in South of China relatively mainly occurred in Central China, East China and South China Virulence of avian influenza virus is strong H5N1 virus not only cause chicken dead, but also be the same to duck, goose and migratory birds,从中国南方禽类中分离到 H5N1 病毒,Li KS, Guan Y, Wang J, et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia. Nature 2004;430:209-13,HK/Mainland China ( 1214 strains of H5N1 influenza virus ),水禽致病和排毒,2002年起, 香港开始出现水禽感染H5N1死亡 2003-2004年, 东南亚分离的H5N1研究发现：鸭感染后不仅引起肠道感染，同时也导致呼吸道感染，且气管的病毒载量高于泄殖腔 病毒排出的时间可长达17天，以往研究仅为2-5天,水禽“沉默”的贮存宿主,2004年7月，自（Goose/GD/1/96）后，19992002年，HPAI H5N1在中国南方沿海省区健康的鸭中分离到 HA来自于（Goose/GD/1/96） 对哺乳动物(小鼠) 的致病性增强，可以引起起全身症状和死亡 接种家鸭后，自泄殖腔和气管排出病毒，而未导致临床症状或死亡 2004年10月，WHO发布相同研究结果（越南）,Chen H et al. The evolution of H5N1 influenza viruses in ducks in southern China. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 1045257.,广东、安徽、湖南、云南健康水禽带毒 宁夏、山西蛋鸡变异株,青海湖野生侯鸟H5N1暴发,2005年4月30日起，6345只侯鸟死亡,Liu J, Xiao H, Lei F, et al. Highly pathogenic H5N1 influenza virus infection in migratory birds. Science 2005;309:1206.,野生迁徙侯鸟控制无效,我国迁徙侯鸟500万只，占全球20 候鸟死亡范围扩大 种类增多 主要集中在东非西亚迁徙路线,20多年来，中国养禽业持续快速发展,中国形势分析,禽类数量大、密度高、产值5千亿 禽蛋产量世界第一（产蛋占全世界40） 禽肉产量世界第二（家禽152亿只、占全世界76） 水禽产量占全球70%以上 越来越多的动物携带H5N1，阳性率达10 鸡、火鸡、鸭、鹅、鹌鹑、雉鸡、鹧鸪、鸵鸟、鸽、孔雀等多种动物易感 野生侯鸟出现大规模发病死亡,免疫策略,免疫效果？成功率？ 免疫覆盖率？免疫空白 免疫后的家禽（尤其是水禽）无症状携带并排出病毒 免疫后的监测？,免疫漏洞是疫情发生的主要原因,养殖模式和生活习惯,家家散养家禽 鸡散养比例60 生活习惯有利于暴露和病毒整合 人多、禽多、猪多，且人、禽、猪混居,家禽疫情集中发生在小规模场,为何禽流感多发于东南亚地区,人口多、密度高、居住拥挤，地处热带或亚热带，有利于流感病毒生存和传播 多为发展中国家，经济和卫生差，基层防疫人员薄弱，耕作方式较落后，人、禽、畜关系密切 养禽业发达，水禽多，以散养为主 湖泊、滩涂、沼泽地及稻田多，是候鸟的主要集散地 农贸市场多，小摊小贩密布，活禽流动量大，居民好买活禽并有亲自宰杀的习惯 生活方式：越南喝生鸡血，泰国斗鸡，我国南方爱吃白斩鸡,动物疫情形势分析,HPAI H5N1将在亚洲呈地方性持续流行，并逐渐扩散到全球 中国将集中在免疫空白地区和散养家禽, 野禽？ 病死禽及其污染的环境 无症状但携带、排出病毒的水禽 “免疫”后的家禽 活禽宰杀、交易市场 野生候鸟对人类病例感染、发病的意义尚不清楚,中国人禽流感病例的流行病学特点,National surveillance for suspected H5N1 cases,Reporting of hospitalized Pneumonia Cases of Unknown Origin (PUO) Enhanced one-month surveillance for influenza-like illness (ILI) cases at all health care facilities within a 3km radius, following poultry outbreaks PUO: Fever (T38); Radiological evidence of pneumonia or ARDS; Normal WBC or leukopenia or lymphopenia at admission Absence of clinical improvement after treatment with broad spectrum antibiotics ILI: Fever 38C and cough or sore throat Confirmed H5N1 case: according to WHO definitions,Threatened Zone,Infected Point,Infected Zone,Epi curve of confirmed human H5N1 cases in China (as of Mar 27, 2008),Yu HJ, et al. The first confirmed human case of avian influenza A (H5N1) in Mainland China. Lancet 2006;367:84.,HJ Yu, et al. Human infection A (H5N1) cases, urban areas of Peoples Republic of China, 2005-2006. EID 2007;13:1061-1064.,Map of 30 confirmed human cases of avian influenza A (H5N1) in China, 2003-2008 (as of Mar 27, 2008),Map of 30 confirmed human cases of avian influenza A (H5N1) in China, 2003-2008 (as of Mar 27, 2008),HJ Yu, et al. Human infection A (H5N1) cases, urban areas of Peoples Republic of China, 2005-2006. EID 2007;13:1061-1064.,Map of 30 confirmed human cases of avian influenza A (H5N1) in China, 2003-2008 (as of Mar 27, 2008),HJ Yu, et al. Human infection A (H5N1) cases, urban areas of Peoples Republic of China, 2005-2006. EID 2007;13:1061-1064.,Map of 30 confirmed human cases of avian influenza A (H5N1) in China, 2003-2008 (as of Mar 27, 2008),HJ Yu,et al. Human infection A (H5N1) cases, urban areas of Peoples Republic of China, 2005-2006. EID 2007;13:1061-1064.,Demographic and Epidemiological Characteristics of 28 H5N1 cases,Direct contact with sick/dead poultry OR (95% CI): 441.3 (14.1-13776.4), P=0.001 Only indirect contact (1 meter) with sick/dead poultry OR (95% CI): 46.4(3.7-577.2), P=0.003 Visited wet poultry market OR (95% CI): 16.1(3.1-84.8), P=0.001,Risk Factors: Case-control study,Limited, non-sustained human-to-human transmission of H5N1 virus probably occurred in this family cluster,Family Cluster: December 2007 in Nanjing,H Wang, et al. Probab