药物设计学绪论

药物设计学 Drug Design,张杰82655142,教学参考书目,2007，徐文方,2008，仇缀百,2005，郭宗儒,药物及基本属性,药物：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、功能主治、用法用量的物质。药物基本属性：安全性、有效性、质量可控性,药学在经济生活中的地位,人类对新的、高质量药品的需求不断增长，使医药产业一直以较高的速度发展。医药产业被称为“永远的朝阳产业”。,世界药品销售总额年均增长10%,新 药,在药物化学中，新药是指第一次用作药物的新的化学实体（New Chemical Entity, NCE)，即新的药用化合物。这些药物以单方或复方制成各种制剂供临床应用。,Traditional drug discovery,For a new drug,Preclinical Pharmacology,Preclinical Safety,Millions ofCompounds Screened,Idea,Drug,10 - 15 Years,Discovery,Exploratory Development,Full Development,Phase I,Phase II,Phase III,0,15,5,10,Clinical Pharmacology& Safety,100 Discovery Approaches,High Risk Process: 10-15 Years, $800MM+,Drug Discovery and Development,药物发现的历史,药物发现的历史阶段：（一）随机筛选阶段（19世纪末-20世纪30年代）：由动植物体中分离、纯化、鉴定活性天然产物：生物碱、苷类、激素、维生素。1、罂粟吗啡； 2、颠茄阿托品 3、金鸡纳奎宁4、古柯叶可卡因 5、茶叶咖啡因（二）定向发掘阶段（1930-1960）：合成药物的大量涌现，内源性活性物质的确定，酶抑制剂的应用（黄金时期）。1932白浪多息磺胺抗代谢原理长效磺胺（磺胺甲氧嗪）TMP。1937青霉素的临床应用半合成青霉素及头孢菌素1944链霉素庆大霉素；卡那霉素1948金霉素土霉素；四环素；强力霉素1952红霉素阿齐霉素；罗红霉素；地红霉素；麦迪霉素。1962萘啶酸吡哌酸；氟哌酸；氟嗪酸；氟啶酸。,(三）药物设计阶段（1960-）： 生命基础过程研究与内源性活性调节物质的发现合理药物设计。 SARQSAR3D-QSAR（计算机辅助药物设计）1、ACE抑制剂类药物：卡托普利、依纳普利2、HMG-CoA还原酶抑制剂：罗伐他汀、辛伐 他汀、普伐他汀。3、质子抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑。,药物研究与开发,药物研究与开发（Drug Research and Development, R&D)的起始点和主要组成部分，就是构建药物的化学结构。药物分子设计（Molecular drug design) 通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE)。实现新药创制的主要途径和手段合理药物设计（Rational Drug Design)：基于生理病理知识基础上，以酶、受体、离子通道、核酸等为靶点，设计药物的化学结构。,新药研发的一般过程,1、先导化合物的发掘2、先导化合物的结构优化4、药效学评价3、安全性评价4、质量控制5、临床研究,先导化合物的发现,人类基因组学,人类蛋白质组学,药物的作用靶点,天然组合化合物库,合成组合化合物库,分子多样性化合物库,药物先导化合物,高通量筛选,先导化合物的发现途径：一、天然产物(Natural product sources)1.植物来源 吗啡(morphine)（1806年从鸦片中发现、分离出吗啡，1925年吗啡的化学结构得以阐明，1952年吗啡全合成成功）; 青蒿素(artemisinine)（我国70年代初从黄花蒿中分离出抗疟有效成分,1983年青蒿素全合成成功，1988年新药上市作为药用）； 紫杉醇(taxol) (美国60年代初期从紫杉中提得,1993年紫杉醇新药上市作为药用，1994年紫杉醇全合成成功,在治疗卵巢癌方面具有很好疗效。),2微生物来源：（1）抗生素类药物 青霉素（1940年发现并分离得到纯品）（2）-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic acid)（3）羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂 洛伐他丁（Lovastatin) 辛伐他丁（Simvastatin) 降血脂,3内源性活性物质：与疾病相关酶系的底物、受体的配体等，是演化先导物的重要根据。4. 动物、海洋生物等体内的活性成分，以及矿物有效成分。,鲨鱼：在自然界中是极少患恶性肿瘤的动物之一,其发病率为百万分之一。强致癌物质黄曲霉素B1注射到鲨鱼体内,不能诱发癌症.将黄曲霉素混入食物中长期给鲨鱼喂食，没有发现鲨鱼长出肿瘤.给鲨鱼接种癌细胞也不能诱发癌症.这提示鲨鱼体内具有独特的抗肿瘤机制. 鲨鱼硫酸软骨素的发现.,药物开发阶段,体内外安全性评价细胞诱导突变试验LD50试验一般毒理学试验亚急性毒性试验长期毒性试验特殊毒性试验,体内外活性评价细胞模型试验动物模型试验,先导化合物的结构优化QSAR3D-QSAR,我的饭菜被人下毒了！啊！,药代动力学研究药物吸收药物分布药物代谢,先导物优化方法,优化方法大都是经验性操作：通过化学操作和生物评价，发现决定药理作用的药效团；或得到特异性高、毒副作用小的药物。此外，先导物的优化有时也出于专利保护的考虑。 优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。为达到上述目的，要变换先导化合物的化学结构，这种变换是千差万别的，相当不明确的，在一定意义上讲，往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的过程。,先导物的优化策略,一般而言，优化策略是根据先导化合物结构的复杂程度和要达到的目标而定。结构较复杂的先导物用简化的方法，即将复杂结构的化合物解体成小片分子，即设计剖裂物；分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结构，设计类似物，也可以将两个相同或不同活性的分子缀合在一起，形成孪生药物或拼合物。,生物电子等排原理,利用一个电子等排体置换另一个电子等排体，是进行先导物优化和新药设计的方法之一。 Bioisosteric replacement is the substitution of atoms or groups of atoms in the parent molecule to produce compounds with broadly similar biological properties to the parent with an attendant structure diversity.,化学电子等排体,生物电子等排体(bioisosterism)是由化学电子等排体(chemical isosterism)演化而来。化学电子等排体：1919年Langmuir首先提出。他发现一些电子结构类似的原子、基团、游离基和分子，具有相似的物化性质。如元素周期表中同一列的原子表现出性质上的相似性。化学电子等排体概念的关键是最外层电子的数目和排列必须相同，即指元素周期表中同一主族的元素。,氢化物取代规则,1925年Grimm建立了一套氢化物取代规则(hydride displacement rules)，即周期表中C、N、O等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电子等排体。C N O F Ne Si P S Cl Ar CH NH OH HF SiH PH SH HCl CH2 NH2 OH2 SiH2 PH2 SH2 CH3 NH3 SiH3 PH3 CH4 SiH4,生物电子等排体,1951年药物化学家Friedman提出了生物电子等排体的概念。生物电子等排体：指一组具有相似的理化性质可产生相似或相反生物活性的基团或分子。一般而言，生物电子等排体是与同一受体部位相结合，或以相同的作用机理起作用。,生物电子等排体原理,生物电子等排体原理：在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似或拮抗的生物活性。,Me-too drug,A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences. 将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。Discovery of novel bioisosteric replacements for a known class of drug can provide structurally unique and patentable agents，permitting rapid entry into a therapeutic market,甲硫米脲(metizmide) 西米替丁(cimitidine),法莫替丁(famotidine) 尼扎替丁 (nizatidine),奥美拉唑(omeprazole) 兰索拉唑(lansoprazole),前药原理 Principle of Prodrug,(一) 前药的定义和分类,前药(Prodrug),某些在体外无活性或活性较低的药物，在体内可经代谢转化成有活性或活性较大的药物而起治疗作用。,原药或者母药（Parent Drug):该药物在体内转化后起作用的活性形式。,聚合物型前药：共价键联结，控释，缓释，靶向。,生物前体的特点： 不同类型的结构，结构变化较大。 不能通过简单的水解反应除去载体得到其原药。,(二) 前药的作用,1、改善药物的吸收性2、延长药物作用时间3、提高药物的选择性4、提高药物的稳定性5、提高药物的水溶性6、降低药物的刺激性7、消除药物的不良味觉8、发挥药物的配伍作用,(三) 前药设计方法,应考虑的因素1、原药需要改善的性质2、原药活化的可能酶促反应3、原药作用部位和药物吸收 分布方式4、原药的化学结构5、载体联结前药的载体水解 后应无毒性,药品质量控制,化合物的结构确证紫外，红外，核磁，质谱，X单晶衍射,化合物的杂质含量测定 仪器法：HPLC，LC-MS, GC-MS理化法：中和滴定， 薄层色谱,药物的稳定性研究光、湿、热、空气 包装，室温留样紫外，红外，核磁，质谱，X单晶衍射,药物的质量标准有效期,IR,HPLC,GC-MS,LC-MS,NMR,新药临床研究,期临床（多中心随机） 有效性 安全性 3001000例,期临床临床药理、药动人体安全性、剂量1218例,期临床（随机双盲法）有效性安全性 推荐剂量100例,期临床上市后监测罕见不良反应,根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物分为以下两类：,有机药物的化学结构与药效关系,特异性结构药物（大多数）（Structurally specific Drug) 活性依赖药物的特异的化学结构，作用与体内受体的相互作用有关,非特异性结构药物（少数）（Structurally Nonspecific Drug) 与化学结构关系较少，主要受理化性质影响 如：全身吸入麻醉药 乙醚 。,药物和受体,特异性结构药物,受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质） 药物与受体的结构互补，可结合成复合物；药物或拟似天然的底物产生效应，或拮抗天然的底物,非特异性结构药物 不与受体结合特异性结构药物 与受体结合,二者区别的本质,(一) 药物产生药效的决定因素1、药剂相和药代动力学相的影响: 药物必须以一定浓度到达 作用部位，才能产生应有的药效。2、药效相的影响: 在作用部位与受体形成复合物， 产生生物化学，生物物理变化。,(二) 理化性质对药效的影响（1）药物必须通过生物膜转运。（2）药物的通过能力由其理化性质及分子结构决定。（3）对于非特异性结构药物，活性主要受理化性质的影响。,1、溶解度、分配系数对药效的影响,(二) 理化性质对药效的影响,脂水分配系数P(lgP),脂水分配系数P的测定：一般用正辛醇作有机相 （1）可与被测药物形成氢键，性能与生物膜相似； （2）化学性质稳定； （3）本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度。,2、解离度对药效的影响：吸收，分布和药效,药物作用与脂溶性 作用于中枢神经系统的药物: 全身麻醉药和镇静催眠药。,弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收；弱碱性药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。,例如：,巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4时，几乎完全解离，因不能透过血脑屏障而无镇定催眠作用,C5被苯基和乙基取代后成为苯巴比妥，其解离常数减小，分子型增多可进入中枢而有镇定作用,2、解离度对药效的影响：,（三）药物与受体作用的构效关系,1、药物的基本结构【药效结构（Phamacophore)】: 可以与某一特定受体结合，产生同一类型药理作用。 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构,2、电子云密度的分布： 具有三维立体结构的受体在其外围有各种极性基团， 其电子云密度分布不均匀，因此只有药物与受体的电子 分布相适应时，才有利于药物受体复合物的形成。,3、键合特性：药物受体间的化学键,4、立体结构： 药物受体的原子、基团间的距离影响二者之间的相互 引力，如果两者之间的空间互补程度越大，那么特异性 越高。,药物设计的新技术、新领域,1、组合化学(combinatorial chemistry),组合化学（combinatorial chemistry）是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。用灵敏、快速的分子生物学检测方法，筛选其活性，发现最具有应用开发潜力的化合物或化合物群，然后测定其结构，批量合成，并进一步评价其药理活性。,2、高通量筛选（High-Through-Put Screening,高通量筛选（high throughput screening, HTS），又称大规模集群式筛选，是20世纪末发展起来的药物筛选新技术，理论上可纳入随机筛选的范畴。目前已成为新药研究的重要技术手段。其主要包括5个子系统：高容量样品库、化合物库系统、自动化操作系统、高灵敏度检测系统、高效率数据处理系统以及高特异性药物筛选系统，因此高通量筛选具有快速、高灵敏度、高特异性的特点。,3、计算机辅助药物设计（CADD）,用计算机来模拟活性生物大分子的三维空间结构，预测指导和辅助药物分子设计，从而避免盲目性，缩短新药开发的周期,已成为近代药物化学发展的方向。 计算机辅助药物设计方法大致可分为两类，即基于结构的药物设计（Structure-based drug design， SBDD）和基于配体的药物设计(Ligand-based drug design，LBDD)。前者是指在已知生物大分子靶点结构的情况下，直接考虑药物与靶点相互作用来进行药物设计，可理解为“量体裁衣”，也被称为“直接法”。而后者是在生物大分子靶点的结构未知的情况下，通过研究与靶点具有特异性结合配体的结构信息，发现先导化合物的方法，可理解为“量衣裁衣”，也被称为“间接法”。,4、化学信息学（Chemoinformatics）,利用计算机及其网络技术，对化学信息进行表述、管理、分析、模拟和传播，实现化学信息的提取、转化与共享，揭示化学信息的内在实质与内在联系的学科。 经历了多年的发展，化学信息学已经取得了巨大的成就，为化学家们提供了许多必备的工具，如：化学数据库、化学制图软件等，并从传统的研究领域，如：合成设计、结构解析、QSAR研究等，逐步扩展