点线结合面面俱到-2013.4.15

点线结合 面面俱到点线面结合的全面控糖策略,目录,血糖控制达标：糖尿病治疗的基础从“铁三角”到“四分体”：点线面结合的全面控糖策略“点” 反映瞬时血糖水平的FPG和PPG“线”反映一段时间内血糖控制好坏的HbA1c“面”血糖“四分体”的新主角：血糖波动瑞易宁点面结合，全面掌控,目录,血糖控制达标：糖尿病治疗的基础从“铁三角”到“四分体”：点线面结合的全面控糖策略“点” 反映瞬时血糖水平的FPG和PPG“线”反映一段时间内血糖控制好坏的HbA1c“面”血糖“四分体”的新主角：血糖波动瑞易宁点面结合，全面掌控,血糖控制的重要性始于20世纪50年代的世纪之争,能否通过“控制血糖”预防糖尿病并发症？,哈佛医学院Joslin糖尿病中心Alexander Marble,耶鲁医学院 Philip Bondy,以血糖接近正常为目标的 糖尿病强化治疗能够防止 糖尿病并发症的发生和（或）减缓其进展。,“与往常一样，这场争论热闹非凡但是没有得出任何结论，大家都认为需要前瞻性研究来回答这一问题。” Joslin糖尿病学,以血糖接近正常为目标的 糖尿病强化治疗不能防止 糖尿病并发症的发生和（或）减缓其进展。,潘长玉 主译. Joslin糖尿病学第14版.人民卫生出版社.p13.,DCCT研究：强化降糖组微血管并发症风险显著降低,The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-986.,由于DCCT研究随访期相对较短，关于强化治疗能否使1型糖尿病所伴有的大血管疾病危险性降低，尚需进一步研究。,DCCT/EDIC长期随访：强化降糖可使1型糖尿病患者大血管长期获益,DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2005;353:2643-53.,预先定义的心血管终点累积发生率,时间（年）,42%(9%63%)P = 0.02,52例,31例,0,0.12,0.08,0.10,0.06,0.04,0.02,0,5,10,15,20,DCCT 结束时,A1C 7.4% vs 9.1%,常规治疗组,强化治疗组,非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡累积发生率,结束这场世纪之争的两大临床试验之：UKPDS研究,研究名称：英国前瞻性糖尿病研究（the United kingdom Prospective Diabetes Study)研究目的：确定强化治疗（降糖和降压）对2型糖尿病患者慢性并发症的影响是否优于常规治疗加饮食控制？研究设计：5012例新诊断的2型糖尿病患者经3个月的饮食治疗后，4209例随机分为强化治疗组（FBP6.0mmol/L，HbA1c7.0%，磺脲类或胰岛素，超重患者用二甲双胍）或常规治疗组（饮食控制为主，不能达到满意的血糖控制时，随机分配入治疗组），平均随访时间为10年。,UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.,结束世纪之争之UKPDS研究强化治疗显著降低微血管及心血管风险,UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.,微血管事件累积发生率：3867例患者中共有346 例（9%）发生事件,DCCT和UKPDS两大研究里程碑式的意义,结束了关于“能否通过控制血糖预防糖尿病并发症”的世纪之争； “在20世纪末完成的这两项研究给糖尿病患者和他们的治疗团队一个明确的结论，严格控制血糖可改善预后，终于结束了这个有关治疗的核心问题上长达50年的争论。” Joslin糖尿病学明确了“控制血糖达标”的重要意义。从此，控制血糖达标成为糖尿病治疗最基本的要求，并占据糖尿病治疗的基础地位。,目录,血糖控制达标：糖尿病治疗的基础从“铁三角”到“四分体”：点线面结合的全面控糖策略“点” 反映瞬时血糖水平的FPG和PPG“线”反映一段时间内血糖控制好坏的HbA1c“面”血糖“四分体”的新主角：血糖波动瑞易宁点面结合，全面掌控,糖尿病血糖控制的“铁三角”,不反映即刻血糖水平反映近812周内的血糖水平,糖化血红蛋白（HbA1c）,空腹血糖（FPG）,餐后血糖（PPG）,血糖和血红蛋白结合形成糖化血红蛋白,人体810h未进食任何食物所测得的血糖值,进食后的血糖水平，临床上用服用75g葡萄糖水后的血糖值反映餐后血糖状况,Monnier L. Eur J Clin Invest, 2000; 30(suppl 2):3-11.,Chen H s, et al. Zhonghua Yi Xue Za Zhi(Taipei), 2002, 65: 151-155.,个体交替处于餐后、吸收后和空腹状态,8:00 11:00 2:00 5:00 上午 上午 下午 下午,餐后状态吸收后状态空腹状态,早餐,午餐,晚餐,0:00上午,4:00上午,早餐,“真正意义”的空腹状态仅有2h,注：认为餐后和空腹状态维持4h，吸收后状态维持6h,Monnier L. eur J Clin Invest, 2000; 30(suppl 2):3-11.,餐后状态12h占全天的1/2,不同人群中空腹高血糖和餐后高血糖的比例不同,国外新诊断糖尿病患者75%表现为空腹高血糖1,IRAS研究1380例新诊断糖尿病患者行OGTT检测,单纯空腹高血糖,单纯餐后高血糖,空腹高血糖+餐后高血糖,Festa A et al. Diabetes 2008, 57: 1638-1644.J WP. Diabetologia, 2007 Feb; 50(2): 286.,中国糖尿病患者88%表现为餐后高血糖2,20022004年间随访2666例2094岁的上海市居民,单纯餐后高血糖,空腹高血糖+餐后高血糖,单纯空腹高血糖,FPG和PPG对升高血糖的“贡献”各有所长,对HbA1c的贡献(%),HbA1c的范围(%),Monnier L, Lapinski H, Colette C. Diabetes Care 2003; 26: 8815.,HbA1c8.5%时，FPG对总体血糖的贡献大于PPG； HbA1c在7.3%-8.4%之间时，FPG和PPG对总体血糖的贡献相同。,同时控制FPG和PPG提高血糖总体达标率,达到HbA1c 7%的患者比例(%),单纯控制空腹血糖达标（ 7.5%的2型糖尿病患者进行强化治疗3个月，首先 达到FPG140mg/dl者加用胰岛素促泌剂或速效胰岛素。,Woerle HJ, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 2007; 77: 280.,FPG和PPG与微血管病变的发生发展密切相关,视网膜病变恶化*率（每100人/年）,肾脏病变恶化*率（每100人/年）,空腹血糖（mg/dl）,餐后2h血糖（mg/dl）,Kumamoto研究是仿照DCCT研究在日本2型糖尿病患者中进行的一项前瞻性临床试验，旨在探讨强化降糖是否能够降低糖尿病微血管并发症的发生。研究共纳入110例非肥胖的2型糖尿病患者，随访6年。,*恶化：定义为疾病发生或进展,Ohkubo Y,et al. Diabetes Research and Clinical Practice 1995; 28: 103-107.,控制FPG和PPG有效降低糖尿病微血管并发症,视网膜病变累积发病率,肾脏病变累积发病率,基线时，已诊断视网膜病变或尿白蛋白300mg/24h的人群,基线时，未诊断视网膜病变或尿白蛋白30mg/24h的人群,Ohkubo Y,et al. Diabetes Research and Clinical Practice 1995; 28: 103-107.,国内外权威指南/共识推荐的FPG和PPG控制目标,IDF Global Guideline for Type 2 Diabetes. 2012AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocrine Practice. 2007, Vol 13. Suppl 1: 3-66.American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 1:S11-66.中国2型糖尿病防治指南. 2010年版.,FPG和PPG为临床选择降糖药提供依据,2007年EASD/ESC 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病联合指南,EASD,针对不同糖代谢状况推荐降糖药物,目录,血糖控制达标：糖尿病治疗的基础从“铁三角”到“四分体”：点线面结合的全面控糖策略“点” 反映瞬时血糖水平的FPG和PPG“线”反映一段时间内血糖控制好坏的HbA1c“面”血糖“四分体”的新主角：血糖波动瑞易宁点面结合，全面掌控,HbA1c反映近“一段时间”内的血糖水平,Glucose 血液中的葡萄糖,Hemoglobin血红蛋白,Red blood cell红细胞在血液循环中的平均寿命约为120天,Glycohemoglobin糖化血红蛋白（97%为HbA1c，其余为HbA1a1、HbA1a2及HbA1b）降解缓慢,+,合成的过程连续缓慢且不可逆,合成过程连续缓慢进行，贯穿于红细胞寿命的全过程。在红细胞死亡前，HbA1c的含量已保持相对稳定，因此HbA1c不反映即刻血糖水平，而反映近812周内的血糖水平。,非酶促糖化反应,Chen H s, et al. Zhonghua Yi Xue Za Zhi(Taipei), 2002, 65: 151-155.,HbA1c与FPG和PPG呈一定相关性,Woerle HJ et al Arch Intern Med.2004;164:1627-1632.,4,5,6,7,70,160,250,血糖水平(mg/dL),= HbA1c vs 2hPPG= HbA1c vs FPG,r = 0.55y = 47.1 x -109,r = 0.48y = 12.0 x +30,HbA1c (%),HbA1c可作为糖尿病诊断标准糖尿病诊断发展史上的又一次重大变革,诊断界值为6.5%诊断试验应在采用美国国家糖化血红蛋白标准化项目（NGSP）认证并根据DCCT检测标准化的方法的实验室进行,2010年ADA糖尿病诊疗指南,明确将HbA1c作为糖尿病诊断的一种方法,稳定性好、精确度高、变异系数小个体变异率小不受急性血糖波动影响无需空腹或特定时间取血，监测更便捷,较血糖缺乏诊断优越性不一致性易受多种因素影响检测要求高（标准化、普及化程度及价格）,HbA1c用于糖尿病诊断的优点,HbA1c用于糖尿病诊断的缺点,ADA. Diabetes Care. 2010, 33(S1):S11-S61.,DCCT研究：HbA1c与并发症之间呈连续相关,Skyler J. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243.The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-986.,长期血糖与微血管并发症间关系的数学模型,HbA1c (%),血糖值和并发症之间呈连续相关，统计分析的结果证实随着HbA1c水平的降低，即使接近正常范围，都有持续疗效。,UKPDS流行病学分析：HbA1c每降低1%的收益,Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405-12.,HbA1c降低1%相关并发症发生风险降低比例,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P=0.035,目前大多数循证研究均以HbA1c作为控制目标,HbA1c是否足以反映血糖异常的所有危害？,1.N Engl J Med 2008;358:2545-59.2.N Engl J Med 2008;358:2560-72.,相近的HbA1c是否代表相近的并发症水平？通过降糖获得的病理性HbA1c 6.0%是否等于健康人生理性6.0%？,目录,血糖控制达标：糖尿病治疗的基础从“铁三角”到“四分体”：点线面结合的全面控糖策略“点” 反映瞬时血糖水平的FPG和PPG“线”反映一段时间内血糖控制好坏的HbA1c“面”血糖“四分体”的新主角：血糖波动瑞易宁点面结合，全面掌控,HbA1c控制相近的患者，临床结局可能不同,Schernthaner G. Wien Med Wochenschr. 2010;160(1-2):8-19.,Ray KK, et al. Lancet .2009; 373: 176572,HbA1c(强化降糖组),6.4%,6.8%,6.9%,HbA1c相似的个体其血糖波动可能不同,9例1型糖尿病患者24-h 葡萄糖感受器数据汇总,100,200,300,400,12:00 AM,4:00 AM,8:00 AM,12:00 PM,4:00 PM,8:00 PM,12:00 AM,葡萄糖水平(mg/dL),0,HbA1c= 6.7%,什么是血糖波动？,定义：血糖波动是血糖水平在餐后高峰和低谷之间变化的不稳定状态临床上，造成糖尿病患者血糖波动过大的主要原因有两个：未经合理控制的高血糖治疗不当导致的低血糖临床常用来评估血糖波动的指标包括：血糖的标准差(SD)血糖的变异系数(CV)平均血糖波动幅度(MAGE)日间血糖平均绝对差(MODD),血糖波动: 高血糖产生危害的另一面,高血糖,慢性持续性高血糖,血糖波动,多元醇通路活性,AGE形成,己糖胺通路活性,PKC激活,氧化应激,糖尿病晚期并发症,血管病变,白内障,视网膜病变,神经病变,肾脏病变,血糖波动显著影响T2DM患者血糖水平血糖波动越大，HbA1c水平可能越高,一项横断面研究，纳入291例接受饮食、口服降糖药或胰岛素治疗的老年男性2型糖尿病患者(年龄60岁)，接受24小时动态血糖监测,Fang FS, et al. Intern Med. 2012;51(22):3109-13.,血糖波动与ICU和院内死亡密切相关,Jeroen Hermanides, et al. Crit Care Med 2010; 38:838842.,ICU死亡（%）,平均血糖分层,MAG变化分层,平均血糖分层,院内死亡（%）,MAG变化分层:1: 15.8 mg/dL/hr (n=1432),自2004年1月至2007年12月ICU收治的5728例患者，以每小时血糖变化绝对值计算平均血糖波动,MAG（平均血糖波动）=BG/ 时间,全面血糖控制新概念：点线面结合的“四分体”,血糖波动Glycaemic variability,激活氧化应激,激活氧化应激,空腹血糖FPG,“A unified glucose tetrad ”,餐后血糖PPG,糖化血红蛋白HbA1c,并发症发生风险,Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 393402.,减轻血糖波动的治疗策略,降低高血糖尤其关注餐后血糖异常升高,降低高血糖,避免低血糖,充分考虑患者低血糖耐受程度， 制定个体化降糖目标关注降糖药的低血糖不良反应,点线面结合的全面控糖策略,“点”“线”结合，全面达标血糖控制兼顾空腹血糖和餐后血糖，进而实现HbA1c全面达标“面”“面”俱到，平稳控糖定期监测“点”“线” ，减轻血糖波动，最大限度降低糖尿病并发症发生风险,目录,血糖控制达标：糖尿病治疗的基础从“铁三角”到“四分体”：点线面结合的全面控糖策略“点” 反映瞬时血糖水平的FPG和PPG“线”反映一段时间内血糖控制好坏的HbA1c“面”血糖“四分体”的新主角：血糖波动瑞易宁点面结合，全面掌控,瑞易宁，独特控释技术，保证全天24小时平稳有效的血药浓度,瑞易宁运用GITS技术确保药物恒速释放,半透膜,活性药物层,激光微孔,无药理活性的聚合物推动层(释放前),吸水膨胀的推动层(释放时),先进的“胃肠道治疗系统(GITS)”控释技术确保格列吡嗪恒速释放,瑞易宁产品说明书，2007.4.15,什么样的药物适合开发成控释制剂？,起效迅速合适的生物半衰期:2-8小时的药物最适合制备控释制剂半衰期太短(12h)，本身药物作用时间长，易产生蓄积具有一定的有效血药浓度范围,常用磺脲类的药理特征对比,格列吡嗪具有开发控释制剂的特点,格列吡嗪促泌作用形式为 “按需”分泌即有高血糖信号时，增加胰岛素释放无高血糖信号时并不过度增加血清 胰岛素水平,格列吡嗪治疗有一定血药浓度范围50-1000ng/ml最佳浓度范围：50-300ng/ml,起效迅速，0.5-1小时,生物半衰期2-4小时，适宜控释制剂的制备,格列吡嗪,瑞易宁采用独特控释技术，维持全天24小时有效而平稳的血药浓度,格列吡嗪理想血药浓度为50-300ng/mL瑞易宁每日服用一次血药浓度可全天稳定在此范围,Chung M et al.Journal of Clinical Pharmacology 2002: 42:651-657,瑞易宁是目前唯一采用控释技术的口服降糖药,瑞易宁，全面作用机制，针对DM主要病理生理机制,SUs通过特异性结合于细胞膜上的SUR1，使钾通道关闭，细胞内的K+外流受阻，从而导致电压依赖型Ca2+门控通道开放，细胞外Ca2+内流增加、浓度升高，刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌最新研究表明，格列吡嗪可通过直接与Epac2结合，激活Rap1，增加胰岛素释放另外，Epac 2也是肠促胰岛素，如GLP-1刺激胰岛素分泌通路中的重要蛋白,cAMP：环腺苷酸；PKA：磷酸激酶A；VDCC：电压依赖的Ca2+通道；RRP：即刻释放池；Epac2：cAMP结合蛋白；Rap1：小分子G蛋白,Seino S, et al. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2010;86(6):563-77.,格列吡嗪: “双通路”调控胰岛素分泌,更有利于发挥药效(KATP通道+Epac2),瑞易宁增强PPAR介导的基因表达，改善胰岛素敏感性,Scarsi M, et al. Mol Pharmacol. 2007 ;71(2):398-406.,吡格列酮10M,格列喹酮10M,那格列奈50M,格列吡嗪50M,瑞格列奈50M,1M罗格列酮诱导PPAR靶基因表达的百分比,研究显示，瑞易宁显著提高胰岛素敏感性,William T. Cefalu , et al. Drug Development Research. 1998; 44:1 7.,随机、双盲、安慰剂对照，纳入40例非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)受试者，随机接受瑞易宁或安慰剂治疗,胰岛素敏感性,研究时间,瑞易宁有效降低肝糖输出，与二甲双胍相当,Cefalu WT et al. Diabetes Care.2002;25(12):2123-8.,一项随机对照研究，纳入91名病程6个月以上的T2DM患者，给予瑞易宁(最大剂量20mg，n=46)，或二甲双胍(最大剂量2,550mg，n=45)进行单药治疗，经过单药治疗后，通过向方案中添加第2种药物而开始进行联合治疗，评估肝糖输出变化,瑞易宁，“点线”结合，全面达标,瑞易宁有效降低糖尿病患者FPG,FPG水平(mmol/L),治疗前,治疗后,P0.001,李春霖 等. 中国药物应用与监测. 2005;2: 1-3.,对104 例住院并使用瑞易宁治疗2周以上的2型糖尿病患者的临床资料进行回顾性分析,基线FPG水平越高，瑞易宁降糖幅度越大,Simonson DC.et al.Diabetes Care. 1997 ;20(4):597-606,*P0.001 vs. 安慰剂；P0.05 vs. 5mg组,安慰剂组,瑞易宁5mg组,瑞易宁20mg组,基线FPG水平(mg/dl),FPG自基线变化值(mg/dl),相比安慰剂，瑞易宁5mg和20mg均有效降低FPG，20mg更有效基线FPG水平越高，瑞易宁降糖的效果越明显,两项多中心、随机、安慰剂对照研究，纳入347例T2DM患者,对于基线血糖水平较高的患者，瑞易宁降低FPG水平优于格列齐特,*P0.001,vs.格列齐特,潘长玉 等.中华内分泌代谢杂志.2001;17(3):139-43.,纳入1 51名T2DM患者，随机给予瑞易宁组(n=78)和格列齐特(n=73)，治疗12周，评估血糖水平变化,磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素,葡萄糖,ATP敏感的K+通道关闭,GLUT-2,胰岛素,Ca2+通道开放,胰岛素,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,去极化,细胞排颗粒作用,颗粒转位,K+通道关闭,糖酵解,K+,ATP,去极化,K+,磺脲类药物,磺脲类药物的受体,磺脲类的作用机制：降糖力度与葡萄糖水平相关,瑞易宁按“需”刺激胰岛素分泌,Data on file, Pfizer Inc, New York, NY,格列吡嗪水平(ng/mL),胰岛素水平(mU/L),进餐时间,格列吡嗪,胰岛素,格列吡嗪控释片剂量20mg每日一次,本研究入选20例男性2型糖尿病患者，分别给予格列吡嗪控释片 20mg每日一次或格列吡嗪速释片10mg每日两次，共5天，格列吡嗪控释片组：虽然并未出现进餐后格列吡嗪血药浓度峰值，但在平稳血药浓度下呈现进餐依赖(餐后血糖峰值)的餐后胰岛素分泌峰值，从而有效降低餐后血糖24小时平稳的血药浓度，维持有效的基础胰岛素分泌，有效降低空腹血糖,瑞易宁改善T2DM患者早相胰岛素分泌,