高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识

高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识,河北医科大学第三医院 内分泌科 支忠继,共识 目的和背景,目的： 增进广大医生对MAU筛查干预重要性 的认识，提高心血管疾病的防治水平 聚集三大学科权威专家，广泛征集临床意见 中国医师协会高血压专业委员会 中国医师协会内分泌代谢科医师分会 中华高血压杂志 2011年12月开始筹备，经专家委员会 多次讨论， 征询2000多名临床医生意见。 2012年5月正式发表,共识目录,引言MAU的定义MAU的流行病学特征MAU的临床意义MAU的检测方法MAU的治疗 5.1 治疗原则 5.2 MAU的非药物治疗 5.3 MAU的药物治疗 5.3.1 控制MAU 5.3.2 降压治疗 5.3.3 降糖治疗 5.3.4 调脂治疗6. 临床建议,MAU的定义和中国流行病学现状,中国高血压患者MAU检出分析研究* 5021例不合并糖尿病的高血压患者，MAU检出率为18.6%DEMAND研究* 中国5143例2型糖尿病患者MAU的检出率为41%MAPS研究：MAU Prevalence in Asia* 中国2466例2型糖尿病合并高血压患者, MAU检出率为43%,1. 中华内科杂志, 2007,46(3):184-188 2. Diabetologia, 2005, 48(1): 17-26 3. Kidney Int, 2006, 69(11), 2057-2063.,中国高血压患者MAU检出分析研究伴有糖代谢异常的HTN患者尿蛋白检出率更高,随着糖代谢异常的加重，合并蛋白尿比例明显上升,4. 中华高血压杂志,2010,18(12):1138-1142.,白蛋白尿检出率（% ）,6,Deckert et al., Diabetologia, 1989.32:219-226; Pedrenelli et al., Lancet,1994.344:14-18,N Do Dinc Dinc Dn 尿蛋白 30 300 mg/24h,MAU与TER*呈正相关,TER: Transendothelial Escape RateVWF: von Willebrand Factor antigen 糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中的浓度增高,12.5107.552.50,TERALBUMIN,p0.0001,MAU和全身血管内皮病变是同步的,MAU与VWF血浆浓度呈正相关,7,MAU与冠状动脉粥样硬化程度正相关,Deveci, OC et al. Angiology 2010; 61; 184-191,糖尿病,非糖尿病,300,A,B,ACR mg/g,ACR mg/g,200,100,0,0,20,40,60,80,100,120,140,160,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,200,100,0,300,Gensini 评分,Gensini 评分,r = 0.584,r = 0.545,使用Gensini评分系统评估冠心病严重程度,ACR：尿白蛋白和肌酐比值,8,MAU是全身血管内皮细胞受损的标志,高血压糖尿病,血管内皮细胞受损,冠心病、卒中、PAD,终末期肾病,脂质渗漏至受损血管壁激发炎症反应启动动脉粥样硬化,蛋白渗漏至肾小管形成蛋白尿肾小球硬化,全身血管通透性增加,微血管通透性增加,Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885,RAS过度激活,大血管事件,心血管死亡,Macro,Micro,Normo,GFR 60,GFR 60-89,GFR 90,GFR 90,GFR 60,GFR 60-89,GFR 90,Macro,Micro,Normo,Hazard ratio3),Hazard ratio3),Adjusted for age sex. duration of diabetes SBP currently treated hypertension. HR of macrovascular disease HcAtc.LCL-cholesterol HCL-cholesterol triglycerides, BMI, ECG abrogates current smoking and current drinking.,5.Ninceriya T et al., J AM Soc Nechrol 2009 (ccs-line),1.2,1.5*,1.0(Rec),1.7*,1.8*,1.0,1.2*,2.0*,3.2*,2.9,2.0*,1.0*,1.2,2.5*,3.6*,3.4*,1.9*,5.9*,ADVANCE研究: MAU与高血压伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡显著相关,基线和1年后UACR均高于平均数 基线UACR低于平均数，1年后UACR高于平均数基线UACR高于平均数，1年后UACR低于平均数 基线和1年后UACR均低于平均数,6.Hypertension 2005;45:198-202,一级复合终点比率(%),降低MAU可显著降低心血管事件风险,降低高血压患者MAU，可显著降低心血管患病率和死亡率复合终点（即心血管死亡、心梗和脑卒中）,11,MAU高血压伴糖尿病诊治中的再认识,MAU不仅仅是肾脏受损的标志 MAU全身血管内皮细胞受损的标志 筛查MAU不仅仅是评估肾脏病变 筛查MAU 诊断全身血管病变 MAU是标志，血管内皮功能障碍是核心 降低MAU的同时应关注改善内皮功能 降低MAU 改善血管内皮功能 降低心肾终点事件 随访MAU不仅仅评估干预措施对肾脏的保护作用 随访MAU 评估干预措施的心肾保护作用,Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885,MAU检测常用两种方法： 1. 采集任意时刻尿样（清晨首次尿最佳）检测UACR， 若UACR为30mg/g-300mg /g即可诊断为MAU。 此方法较为简便，因此推荐作为首选方法； 2. 留取24h尿样检测MAU，若尿白蛋白排泄量为 30mg-300mg/24h则可诊为MAU MAU的诊断通常以3个月内23次UACR或尿白蛋白排泄量 或二者联合测定为基础。,7.高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,共识目录,引言MAU的定义MAU的流行病学特征MAU的临床意义MAU的检测方法MAU的治疗 5.1 治疗原则 5.2 MAU的非药物治疗 5.3 MAU的药物治疗 5.3.1 控制MAU 5.3.2 降压治疗 5.3.3 降糖治疗 5.3.4 调脂治疗6. 临床建议,MAU的治疗原则: 多因素综合防治,9.Tu ST et al. Arch Intern Med. 2010;170(2):155-161,中国糖尿病患者4年前瞻性研究血压、血糖和血脂达标可显著降低MAU发生风险,HbA1c7%,SBP50mg/dL(F)HDL- C 40mg/dL(M),27%*,35%*,28%*,* MAU发生风险降低,最重要,积极有效的控制血压与血糖水平是治疗MAU、 改善患者心血管预后的根本保障。对于伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者， 既要强调血压和（或）血糖达标，也要强调 尿蛋白排泄量的达标。,血压、血糖、MAU均达标,7.高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,1. 尿蛋白排泄量减少至正常水平 (UACR30mg/g或24小时尿蛋白定量30 mg)2. 在患者耐受的情况下，努力使MAU降低至可能达到的最低水平,经过治疗后尿白蛋白排泄量减少越明显，心血管事件减少也越明显。即使尿蛋白排泄量已经达到目前所定正常范围，使其进一步降低可 使患者更多获益，因此有学者认为目前使用的MAU正常值可能过高。在控制MAU时应努力达到可能达到的最低水平。,7.高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,IRMA-2研究MAU降低越显著，肾病发生和进展风险越低,10.Diabetes Care 2011 34:2078-2083,MAU强化达标：The Lower The Better,Response media ( media ( 11mmHg ),eGFR decline(mL/min/yr),Hazard ratio for overt nephrophathy,11.Rachmani. Diab Res (2000) 49:187,蛋白尿(mg/24h),相关风险,MAU强化达标：The Lower The Better,2型糖尿病患者，即使在正常MAU范围内MAU降低越显著，心血管风险越低,0-10 1 110-202.34 1.920-3012.4 9.8,进展为大量蛋白尿,心血管终点,荟萃分析结果显示：普通人群中，ACR10mg/g是全因死亡和心血管死亡的预测因子,12.Lancet 2010;375:2073-81,MAU强化达标：The Lower The Better,全因死亡,心血管死亡,HR(95%CI),1,2,4,8,0.5,HR(95%CI),1,2,4,8,0.5,正常蛋白尿,微量白蛋白尿,大量蛋白尿,正常蛋白尿,大量蛋白尿,微量白蛋白尿,MAU达标最新建议：ACR 10mg/g,13. Levey AS, et al. Am J Kid Dis 2009; 54: 205,NKF and FDA workshop 2009 最新建议, 共识强调：在患者耐受的情况下，努力使MAU降低至 可能达到的最低水平,共识目录,引言MAU的定义MAU的流行病学特征MAU的临床意义MAU的检测方法MAU的治疗 5.1 治疗原则 5.2 MAU的非药物治疗 5.3 MAU的药物治疗 5.3.1 控制MAU 5.3.2 降压治疗 5.3.3 降糖治疗 5.3.4 调脂治疗6. 临床建议,RAS在MAU与肾脏损害的发生发展中具有关键作用，故此类患者 应优先选择ARB或ACEI类药物单药治疗血压不能达标时，可在此基础上加用噻嗪类利尿剂或钙 通道阻滞剂，必要时还可继续加用其他药物。对伴MAU的高血压患者，如高于目标血压20/10 mmHg或心血管 高危患者，起始即可采用2种药物小剂量联合治疗，或用固定复方 制剂。 联合治疗方案应以ARB或ACEI为基础，加用小剂量噻嗪类利尿剂 或钙拮抗剂。,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识,糖尿病患者血压130/80mmHg(eGFR50ml/min),SBP高于目标血压20mmHg)起始应用ARB或ACEI并逐步加至足量,SBP高于目标血压20mmHg)起始应用ARB 或ACEI + 噻嗪类利尿剂 或CCB,加用长效噻嗪类利尿剂或者CCB,加用CCB或受体阻滞剂,2-3周内复查血压仍未达标,使用醛固酮受体阻滞剂若已用CCB，加用另一亚类CCB药物,4周内复查血压仍未达标,建议高血压专科医生会诊,ASH推荐： SBP高于目标血压20mmHg的糖尿病患者首选ARB作为初始治疗,2-3周内复查血压仍未达标,2-3周内复查血压仍未达标,19. George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,安博维起效迅速,第2周降低收缩压达13mmHg,20. 黄洁等。Chinese Circulation Journal, 2001; 16(2):94-96,0,-5,-10,-15,-20,-25,-12.7,-9.5,-14.6,-20.3,2周,8周,与基线相比血压下降值(mmHg),安博维 (N=69)贝那普利 (N=61),21. Kassler-Taub K, et al. Am J Hypertens. 1998 ;11(4 Pt 1):445-453 22. Mancia G, et al. Blood Pressure Monitoring. 2002;7:135-142,收缩压下降值(mmHg),P0.01,P130/80mmHg(eGFR50ml/min),SBP高于目标血压20mmHg)起始应用ARB或ACEI并逐步加至足量,SBP高于目标血压20mmHg)起始应用ARB 或ACEI + 噻嗪类利尿剂 或CCB,加用长效噻嗪类利尿剂或者CCB,加用CCB或受体阻滞剂,2-3周内复查血压仍未达标,使用醛固酮受体阻滞剂若已用CCB，加用另一亚类CCB药物,4周内复查血压仍未达标,建议高血压专科医生会诊,2-3周内复查血压仍未达标,2-3周内复查血压仍未达标,19. George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,ASH推荐： SBP高于目标血压20mmHg的糖尿病患者首选ARB+利尿剂作为初始治疗,2012年ADA指南推荐：RAS阻断剂+利尿剂是糖尿病伴高血压患者的一线联合方案,BP130/80 mmHg,BP:130-139/80-89 mmHg,BP140/90 mmHg,生活方式干预3个月,BP130/80 mmHg,糖尿病伴高血压药物治疗方案必须包括ACEI或ARB若需进一步控制血压可加用利尿剂 eGFR 30 ml/min /1.73 m2时，加用噻嗪类利尿剂 eGFR30 ml/min/1.73 m2 时，加用袢利尿剂 (C)为降压达标，常需要多个药物(2个) 进行治疗(B),24. Diabetes Care.2012;35:S11-S63.,安博诺起始治疗中重度糖尿病伴高血压患者有效降低收缩压达27mmHg,INCLUSIVE研究：单药治疗未达标的高血压伴糖尿病患者,25. Neutel JM et al. Postgrad Med 2011;123(4):126-34,INCLUSIVE研究亚组分析安博诺治疗糖尿病伴高血压患者达标率高,26. Sowers JR, et al J of Clin Hyper 2006;8(7):470-480,达标率(),肥胖,糖尿病,安博诺对血钾的影响0.1mEq/L,27.Kochar M, et al AJH 1999;12(8):797-805,28.孙宁玲, 等. 中华心血管病杂志, 2005, 33(7): 618-62129.安博诺说明书.,厄贝沙坦可抵消12.5mgHCTZ对血钾的影响,使用噻嗪类利尿剂可能诱发低钾血症， 但和厄贝沙坦合用可减少利尿剂诱导 的低钾血症联合使用厄贝沙坦能通过阻断RAAS 系统，逆转与利尿剂有关的钾的丢失安博诺对高血压患者实验室检查指标的改变很少有临床意义,安博诺说明书提示,中国人群使用安博诺低血钾发生率小于0.4,28. 孙宁玲, 等. 中华心血管病杂志, 2005, 33(7): 618-621.,安博诺治疗中国高血压患者几乎没有咳嗽、下肢水肿和面色潮红等不良反应报道,低血钾发生率 0.4%,发生率,1.3,0.9,0.8,0.4,0.3,0.1,0,1,2,3,4,5,疲倦乏力,头痛,消化道反应,低血钾/血钾异常,皮疹/皮肤瘙痒,下肢水肿,对于伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者，应首选ARB 或ACEI治疗。以PRIME研究（包括IDNT和IRMA-2试验）为代表的多项随机化临床试验，均有力证实了ARB对于 高血压与糖尿病患者的MAU具有可靠的治疗作用。,高血压与糖尿病人群微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识,控制MAU：首选ARB或ACEI,7.高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,为最大程度的减少尿蛋白排泄，MAU患者常需较大剂量的ARB或ACEI治疗。我国患者应用较大剂量ACEI时其咳嗽发生率可能较高，用药过程中需予注意。与之相比，ARB类药物具有更佳的安全性与耐受性。参照多项临床研究方案，可以在34周内增加ARB用药剂量，以期获取最佳的治疗效果。,控制MAU： ARB足量是关键,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识,7.高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,治疗MAU的临床研究中使用的ARB剂量,临床研究显示增加ARB剂量可实现MAU早期达标,厄贝沙坦治疗24周,基线,* P0.01 vs 基线,尿白蛋白排泄率 (g/min),14. 宗文漪等，中华内分泌代谢杂志,2008,24(1)55-58,厄贝沙坦治疗12周,厄贝沙坦治疗4周,*,*,*,PRIME China研究安博维300mg治疗中国高血压伴糖尿病患者可有效降低UAER,17.Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878,安博维300mg降低UAE显著更强*,随访时间(月),尿蛋白排泌变化(%),0,3,6,12,18,-50,-40,-30,-10,10,-20,0,20,IRMA-2研究：2-4周内，安博维加量至300mg降低MAU起效更快，降MAU效果更显著,安博维300mg:降低MAU起效更迅速,IRMA-2研究：2-4周内，安博维加量至300mg尿白蛋白恢复正常的患者比例显著 提高,安博维300mg: MAU达标患者比例更高,17.Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):870-8,18.Steen Andersen, et al. Diabetes Care. 2003; 26: 3296-3302.,p0.01 vs 安博维150mgp0.05 vs 基线,47%,安博维300mg:降低MAU效果更持久,IRMA-2后续研究241: 安博维300mg治疗伴MAU的高血压伴糖尿病患者2年，停药1个月后，仍显著降低MAU达47%,17.Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):870-8,随访时间(月),糖尿病肾病发生率(%),P0.001,70%,安博维300mg:更显著降低糖尿病肾病风险,安慰剂,安博维150mg,安博维300mg,IRMA-2研究结果显示：安博维治疗伴MAU的高血压伴糖尿病患者，可显著降低MAU，降低糖尿病肾病发生率达70%,安博维300mg比CCB10mg更有效降低2型糖尿病患者心衰和肾脏终点事件,安博维 vs 氨氯地平,安博维vs 氨氯地平,P=0.006,P=0.004,心肾终点事件降低比例,15.Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-86016. Tomas Berl, et al. Ann Intern Med. 2003;138:542-549.,心衰风险,肾脏终点事件,共识目录,引言MAU的定义MAU的流行病学特征MAU的临床意义MAU的检测方法MAU的治疗 5.1 治疗原则 5.2 MAU的非药物治疗 5.3 MAU的药物治疗 5.3.1 控制MAU 5.3.2 降压治疗 5.3.3 降糖治疗 5.3.4 调脂治疗6. 临床建议,严格控制血糖可预防与延缓肾病的进展。中国糖尿病防治指南建议的血糖控制标准为：空腹血糖 7 mmol/L，非空腹血糖 10 mmol/L，糖化血红蛋白 7.0%。降糖治疗中应体现个体化原则，避免发生低血糖。具体降糖治疗策略参见我国现行的糖尿病防治指南。,降糖治疗,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识,7.高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,对于血脂异常的干预应以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为主要治疗目标，以矫治不良生活方式为基础，以他汀类药物为首选调脂药物。无并发症的高血压患者，建议将LDL-C降至3.37mmol/L(130 mg/dl)以下。若高血压合并糖尿病或冠心病，应将LDL-C降至2.6mmol/L(100 mg/dl)以下。对于无合并症的糖尿病患者，其LDL-C目标值为2.6 mmol/L(100 mg/dl)，若糖尿病合并冠心病，可考虑将LDL-C降低至2.07mmol/L(80mg/dl)以下。,调脂治疗,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识,7.高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,高血压和(或)糖尿病患者MAU筛查与治疗流程图,7.高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,对于伴MAU的高血压和(或)糖尿病患者，既要强调血压和(或)血糖 达标，也要强调尿蛋白排泄量的达标。 MAU达标：将尿白蛋白排泄量控制到正常水平， 应首选ARB 或 ACEI治疗。可以在34周内增加ARB用药剂量，以期获取最佳的 治疗效果。降压达标：在患者能够耐受情况下，可血压降至130/80 mm Hg ARB或ACEI类药物是基础降压药物安博维更强阻断更强降压， 显著降低微量白蛋白尿， 全面降低 心肾终点事件，是SBP高于目标血压20mmHg的高血压伴 糖尿病患者降压治疗核心用药。安博诺(厄贝沙坦/氢氯噻嗪) 配伍优良协同增效 更强降压，糖尿病 患者降压达标率高，安全耐受性价比高，是SBP高于目标血压20mmHg的糖尿病患者起始和维持治疗的首选 .,总 结,共识目录,引言MAU的定义MAU的流行病学特征MAU的临床意义MAU的检测方法MAU的治疗 5.1 治疗原则 5.2 MAU的非药物治疗 5.3 MAU的药物治疗 5.3.1 控制MAU 5.3.2 降压治疗 5.3.3 降糖治疗 5.3.4 调脂治疗6. 临床建议,1、MAU常规检测：一旦确诊高血压或糖尿病，需常规 检测MAU，并检验尿常规，以排除尿路感染等其他 原因所致的尿蛋白排泄量异常。2、MAU阴性患者：常规筛查下若MAU阴性，根据现行 指南原则为患者确定药物或非药物降压或降糖治疗 方案，使血压与血糖达标，并于6个月后复查MAU。 若仍阴性，此后可每年复查1次。,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识MAU筛查干预临床建议,7.高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,MAU阳性患者：常规筛查下若MAU阳性，则在3月内重复检测。若仍阳性且血肌酐 265mmol/L（3.0 mg/dl），需启动ARB或ACEI治疗。 MAU的治疗目标是：尿白蛋白排泄量控制到正常水平（UACR30mg/g，或24小时尿蛋白定排泄量30 mg），并在患者耐受的情况下，努力使MAU降低至可能达到的最低水平。,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识MAU筛查干预临床建议,7.高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,3.1 高血压伴糖尿病患者伴MAU：首选ARB或ACEI治疗。其降压治疗目标值为130/80 mmHg。当收缩压高于目标血压20 mmHg时应起始采用联合治疗。联合治疗方案应以ARB或ACEI为基础，加用小剂量噻嗪类利尿剂或钙拮抗剂。单片固定复方制剂有助于改善治疗依从性，可首先考虑选用。 在确保血压和血糖达标的同时，需强调MAU达标。为最大程度降低MAU， 患者需使用较大剂量的ARB或ACEI。参照多项临床研究方案，若患者能够耐受，可在3-4周内增加ARB或ACEI的剂量，并定期随访血钾和肾功能。MAU消失或减轻后，可继续原治疗方案，并于6个月后复查MAU。,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识MAU筛查干预临床建议,7.高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,3.2 血糖正常的高血压患者伴MAU：首选ARB或ACEI治疗。在患者能够耐受情况下，可将血压降至130/80 mm Hg。当患者并存严重冠状动脉疾病时其血压目标值可放宽至130-139