低血糖1

低血糖症,内容,低血糖的原因和发生机制低血糖的临床表现和诊断与糖尿病相关的常见的低血糖类型低血糖的治疗胰岛素瘤,低血糖症,定义：指血糖浓度于正常低限所引起的相应症状与体征 可为生理或病理状况。诊断标准：普通人：血浆葡萄糖 2.8mmol/L(50mg/dl)。 糖尿病：血浆葡萄糖 3.89mmol/L(70mg/dl)。主要危害： 脑。临床区别：低血糖症：血糖低，有症状 低血糖：血糖低，有或无症状 低血糖反应：有症状，有或无血糖低,正常血糖调节,正常血糖波动范围：3.3-7.8mmol/L升血糖因素：糖摄入、糖原分解、糖异生。 肾上腺素、胰高糖素、GH、糖皮质激素 降血糖因素：糖分解、糖原合成、糖转换 胰岛素糖代谢的重要器官：肝脏、肌肉、脂肪、肾、 神经系统、内分泌系统,血糖稳态,胰岛素IGFs运动酒精,内源性葡萄糖产生食物,血糖稳态,胰岛素IGFs运动酒精,胰高糖素交感神经系统肾上腺素去甲肾上腺素生长激素皮质醇,引起低血糖的原因,摄入不足：饥饿、重度营养不良、消化道疾病、单糖转换为葡萄糖不足消耗过多：剧烈运动、发热、重度腹泻、肾性糖尿、恶性肿瘤糖原分解与糖异生不足：肝病、糖原累积症、升糖激素缺乏糖原合成或转换为非糖物质增多，或降血糖激素分泌过多：胰岛细胞瘤、降糖药物过量,糖尿病相关的低血糖的常见危险因素,内源性胰岛素缺乏，意味着胰高糖素反应的缺乏；低血糖和/或未察觉低血糖的历史；肾功能不全；睡眠状态增加胰岛素敏感性；积极的血糖控制；胰岛素或胰岛素促分泌剂过量或使用不当；未按时进食，或进食过少；近期中等至激烈的运动，增加葡萄糖的利用；酒精摄入减少内源性葡萄糖生成。,机体对低血糖的反应,低血糖 中枢神经系统 1. 直接作用：升高血糖 2. 刺激升糖激素分泌，增强储存能量动员关键环节：低血糖 交感神经兴奋，儿茶酚胺升高，抑制胰岛素分泌、刺激胰高糖素分泌 促进贮存物质动员(肌糖原、肝糖原和甘油三酯分解), 抑制肌肉利用葡萄糖，促进糖异生和酮体生成保证脑能源的供给.,不同血糖水平的低血糖反应,机体对低血糖防御机制,5.0,3.0,1.0,胰岛素胰高血糖素,交感神经激活肾上腺素,症状,认知功能障碍,昏迷,血糖mmol/L,生长激素皮质醇,机体拮抗低血糖的机制,抑制内源性胰岛素分泌；拮抗激素释放； 胰高血糖素 肾上腺素症状发作（进食行为）。,2007ADA Banting奖,糖尿病患者发生低血糖的机制,Robert S. Sherwin. MD,DCCT中低血糖,对低血糖惧怕超越了对长期慢性并发症的恐惧-DCCT研究,无意识性低血糖并不是一个新现象血糖较高的糖尿病患者出现低血糖症状时的血糖阈值偏高，血糖控制好的糖尿病患者出现低血糖症状时血糖阈值偏低,胰岛素强化治疗后的1型糖尿病肾上腺素释放及症状出现需要在血糖更低的情况下出现（50mg/dl）,下移,下移,原因：低血糖引起更多低血糖,先行的低血糖,较低的血糖水平,激素的反调节反应无症状,低血糖相关的自主神经障碍低血糖的激素反调节受损表现为激活反调节反应的血糖阈值变化，低血糖时症状感知减少。,单一的一次低血糖可以造成机体对下一次低血糖时神经内分泌及症状反应的普遍下降 Claude Bernard 于1849年提出：血糖平衡的控制中心在大脑,大脑的低血糖感受器在哪里？,下丘脑腹内侧（VMH）,检测体内VMH的作用微量渗析导管植入技术,VMH为血糖感受区,VMH有两种血糖感知神经元GI（葡萄糖抑制神经元）： AMPK途径，可被低血糖激活GE（葡萄糖兴奋神经元）： K-ATP通道，可被低血糖所抑制,低血糖时VMH传出神经元还受更高的神经中枢调控,代谢性应激,更高的大脑中枢发出应激信号经过两种促肾上腺皮质激素释放因子受体与VMH进行信息传达,葡萄糖平衡调控的胰岛中枢关系图,低血糖时大脑占主导调控作用，二者协同更加有效,高血糖时胰岛占主导调控作用，二者协同更加有效,小结,VMH葡萄糖感知及信号系统的损坏是可逆的有许多潜在的治疗靶点低血糖时，1型糖尿病受损的细胞反应可能是可逆的而且不需要 细胞的信号参与,低血糖的分类-空腹低血糖,胰岛B细胞瘤(良性、恶性和增生)拮抗胰岛素的激素分泌减少(垂体前叶功能减退、Addisons病、儿茶酚胺或胰高糖素分泌减少)肝糖输出减少(各种重度肝损坏)胰外恶性肿瘤胰岛素或胰岛素受体自身抗体的免疫性疾病降糖药物:胰岛素或磺酰脲类药物其他药物:心得安、水杨酸类等严重营养不良,低血糖的分类-餐后低血糖 （反应性低血糖）,功能性低血糖滋养性低血糖（胃切除术、胃空肠吻合术后）早期糖尿病性反应性低血糖酒精性低血糖遗传性果糖不耐受症特发性低血糖症,低血糖的诊断,Whipple（低血糖）三联征低血糖症状；发作时血糖低于2.8或3.9 mmol/L；供糖后低血糖症状迅速缓解。,低血糖的临床表现,交感神经兴奋，儿茶酚胺升高，刺激 胰高糖素分泌和血糖增高。表现为B肾上腺能受体兴奋症状： 心动过速、烦躁不安、面色苍白、大汗淋漓、血压增高等。,低血糖的症状,自主性,震颤出汗焦虑恶心潮热,心悸战栗,饥饿虚弱视力模糊,昏昏欲睡,其它,神经系统症状,头晕混乱疲劳讲话困难无法集中注意力,低血糖对脑的主要影响,脑的供能：血糖、酮体。脑没有糖原储备，不能利用游离脂肪酸，且酮体生成需要一定时间，因此依赖于血糖。即使是低血糖时，中枢神经每小时仍需要葡萄糖6g。低血糖引起的神经损害取决于：低血糖的程度、持续的时间和机体的反应性。脑组织对糖的敏感性：大脑皮层、海马、小脑、尾状核和苍白球最敏感，其次是颅神经核、丘脑、下丘脑和脑干，最后为脊髓。,低血糖对脑损害的Himwich分期,分期 症状体征 动静脉氧压差 EEG,I期：大脑皮质损害II 期：脑皮质下间脑损害III 期：中脑损害IV 期：神经元损害V 期：神经元损害及生命中枢损害,定向力下降，吐词不清，嗜睡感觉分辨力丧失，对刺激无反应，但有自主性运动行为，心率快，瞳孔扩大张力性肌强直，眼非同向偏斜，跖反射异常转动头部可诱发四肢的伸肌痉挛昏迷、呼吸弱、心动过缓，眼球固定，瞳孔缩小，无对光反射，体温下降,6.82.61.8,慢波活动增加，节律(814cps)带慢波活动节律(14cps )节律极慢或无脑电波,Himwich HE.In: Brain Metabolism and Cerebral Disorders.Baltimore,William&Wilins,1951:257.,低血糖影响认知功能,记忆,注意力和集中,抽象思维,解释能力,信息处理速度,低血糖的危害,1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖心血管系统功能神经系统其它：眼睛、肾脏社会活动（学习、就业等）,Hypoglycemia in diabetesCryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1912.,一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处,高血糖,低血糖,高,低,低血糖的分级,轻度：仅有饥饿感，可伴一过性出汗、心悸，可自行缓解。中度：心悸、出汗、饥饿明显，有时可发生手抖、头昏，需补充含糖食物方可纠正。重度：是在中度低血糖症状的基础上出现中枢神经供能不足的表现，如嗜睡、意识（认人、认方向）障碍、胡言乱语、甚至昏迷，死亡。,胰岛素使用不当或过量口服降糖药使用不当或过量食物摄入不足过量运动(时间过长、突然)肾功能减退，导致对胰岛素和降糖药清除率降低糖尿病妊娠妇女在分娩结束后，及在进行哺乳时饮酒过量 肾上腺、甲状腺或垂体功能衰竭,糖尿病患者发生低血糖的常见原因,与糖尿病相关的常见的低血糖类型,早期糖尿病性反应性低血糖口服降糖药物引起的低血糖胰岛素引起的低血糖伴有终末期肾病糖尿病患者的低血糖获得性低血糖综合症无症状性低血糖,1 早期糖尿病性反应性低血糖,机理：胰岛B细胞早期分泌反应缺陷，引起进餐后血糖增高，高血糖又刺激B细胞，引起胰岛素分泌增加，在进食后45小时内出现低血糖反应。治疗：调整饮食，限制热量，减轻体重。,2 口服降糖药物与低血糖,1.第一代：D860，氯磺丙脲2.第二代： 优降糖（格列本脲）2.5-15mg/日 美吡哒（格列吡嗪）5 - 30mg/日 瑞易宁（控释片）5 - 20mg/日 达美康（格列齐特）80 - 320mg/日 糖适平（格列喹酮）30 - 180mg/日3.第三代？格列美脲（亚莫利）1-6mg/日,磺脲类,常用磺脲类降糖糖药的作用特点（1）,常用磺脲类降糖糖药的作用特点（2）,餐时血糖调节剂,作用特点 促进胰岛素分泌，作用快而短暂（24小时内） 快速降低餐后血糖药物： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈， Repaglinide） 氨基酸衍生物（那格列奈， Nateglinide）,品种及剂量,瑞格列奈（诺和龙) 0.5 - 4mg 3/日那格列奈（唐力） 30 - 120mg 3/日 餐前即刻口服，不进餐不服药,强化血糖控制增加低血糖发生风险,严重低血糖人数/年（%）,传统治疗,强化治疗,英国前瞻性糖尿病研究的严重低血糖发生率,Diabetes Care. 2001; 24(8): 1342-7.,不同的胰岛素促泌剂的清除途径,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 10年,40,30,20,10,0,n=147,n=39,n=29,患病率（）,药源性低血糖事件,4 伴有终末期肾病糖尿病患者的低血糖,终末期肾病（ESRD）患者常常发生轻至中度的血糖增高，但也可以发生低血糖, 且低血糖的发生率明显增高。肾功能衰竭是继胰岛素治疗后第二大引起低血糖的原因。低血糖的程度和危险因素的多少影响着慢性肾功能衰竭患者死亡率的高低。 与肾衰有关的低血糖的临床表现 主要为大脑葡萄糖供应障碍导致的神经症状，而交感儿茶酚胺介导的症状轻微。尿毒症患者常见的临床表现为：逐渐发生的嗜睡、协调性降低、乏力、思维混乱、短暂发作的意识障碍、不同程度的昏迷以及局部缺血的神经症状。,慢性肾衰患者低血糖的发生机制,自发性低血糖 慢性肾衰患着无论是否伴有糖尿病均可以发生低血糖。 机理：进食减少（最重要的原因）、药物清除障碍（主要 发病机制）、胰岛素降解和清除率的降低、交感系统升血 糖反应的减弱以及肾脏糖原合成的减少。药物诱发的低血糖 胰岛素、口服降糖药物、与非降糖药物的相互作用,5 获得性低血糖综合症,强化胰岛素治疗及反复发生的低血糖会使低血糖阈值改变：严格的血糖控制改变了升血糖激素激活的血糖阈值以及出现血糖症状时的血糖阈值，这类患者出现低血糖症状所需的阈值以及升血糖激素开始反应的阈值均发生改变，使无意识低血糖发生的危险性增加。,获得性的低血糖综合症的1型糖尿病患者有3种情况可能会增加严重低血糖发生的风险。 反调节激素的缺乏：胰高糖素和肾上腺素对低血糖的 反应均发生障碍时，低血糖难以恢复。 对低血糖的认知减弱：首先出现自主神经的警觉症状 丧失，而低血糖的神经系统的症状会持久存在，但这些 症状可能并不能被患者所认知，或易于被患者所误解。 认知能力降低的患者发生严重低血糖的频率约增加6倍。 低血糖阈值的改变,6 无症状性低血糖,由于中枢神经系统未能识别血糖降低的信号，加之自主神经病变，使机体在低血糖时不能出现相应的症状。常见于： 以往发生过低血糖的患者 （尤其是强化治疗的 1型糖尿病患者） 严重的自主神经病变的患者 夜间低血糖及Somogyi现象 妊娠妇女,糖尿病低血糖相关的自主神经衰竭,后果:减少神经内分泌对低血糖的的反应降低激发拮抗低血糖机制的血糖阈值未察觉低血糖(Hypoglycemia unawaress)严重低血糖( severe Hypoglycemia),1型糖尿病,2型糖尿病,0.48,2.83,SH发生率6倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,0.22,2.15,SH发生率9倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,事件/病人/年,事件/病人/年,意识正常,意识受损,意识正常,意识受损,1.Gold A.E. et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Henderson J.N.et al. Diabetic Med 20；1016-1012,2003,未察觉低血糖增加了严重低血糖(SH)的发生危险,严重低血糖的预防,糖尿病教育（如自我血糖监测等）；合理选择使用降糖药物（适应症、剂量以及与其他药物的相互作用）。,低血糖的处理：神志清楚者,15-20g快速起效的糖类（如葡萄糖片）；15分钟复查血糖；血糖仍3.9mmol/L，再给以15g；血糖在3.9mmol/L以上，但距离下一次就餐时间在一个小时以上，给予含淀粉和蛋白质的食物 。,低血糖的处理：神志不清楚者,胰高糖素1mg IM或IV；静脉推注高浓度葡萄糖 25g；15分钟复查血糖；血糖仍3.9mmol/L，再给以25g。续以10%葡萄糖注射液，监测血糖,低血糖的治疗,胰岛B细胞瘤(胰岛素瘤),概 述多见于4050岁，无性别差异临床特点：反复发作的空腹低血糖性质：84%为良性，83%为单个腺瘤 其他：B细胞增生、癌、1型MEN肿瘤直径：87% 0.55cm，65%1.5cm 分布：均匀分布在胰头、胰体和胰尾,临床表现,起病隐匿，缓慢进展反复发作性低血糖症 多见于清晨早餐前，少数见于午饭、晚饭前 诱因：饥饿、饮酒、劳累、精神刺激、月经、发热等 频