对慢性乙肝防治新思考

对慢性乙型肝炎防治的新思考,S基因变异可导致隐匿性HBV感染 (occult HBV infection),基因型与干扰素治疗的应答率有关： （A高于D，B高于C，A和D又高于B和C）基因型是否影响核苷 (酸) 类似物的疗效尚未确定,以一个优势株为主的相关突变株病毒群,我国一般人群的HBsAg阳性率为9.09%接种与未接种乙型肝炎疫苗分别为4.51%和9.51%,HBV的传播途径,HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播 由于对献血员实施严格的HBsAg筛查 经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生 母婴传播的主要方式：围生 (产) 期传播 经皮肤黏膜传播主要发生于：使用未经严格消毒的医疗器械、 注射器、侵入性诊疗操作和手术，以及静脉内滥用毒品等 其他：如修足、纹身、扎耳环孔 医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 与HBV阳性者性接触：特别是有多个性伴侣者 其感染HBV的危险性明显增高,HBV的传播途径,日常工作或生活接触一般不会传染HBV无血液暴露的接触，如： 同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品) 握手、拥抱 同住一宿舍 同一餐厅用餐 共用厕所等经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播： 未被证实,乙型肝炎疫苗预防,我国于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理（新生儿，免费）接种对象：主要是新生儿 其次为婴幼儿和高危人群全程接种：共3针，按照0、1、6个月程序， 新生儿接种越早越好（出生后24 h内）母婴传播阻断：乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) 联合加强的乙肝疫苗,意外暴露HBV后预防,血清学检测 应立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT等 并在3和6个月内复查,对HBV患者和携带者的管理,对急性或慢性乙型肝炎患者 可根据其病情确定是否住院或在家治疗 患者用过的医疗器械及用具应严格消毒 尤其应加强对带血污染物的消毒处理 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 除不能献血和国家法律规定不能从事的特殊职业 (如服兵役等) 外 可照常生活、学习和工作，但要加强随访 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低 主要取决于血液中HBV DNA水平 而与血清ALT、AST或胆红素水平无关,反映肝细胞损伤指标： ALT，AST肝脏严重损害指标： TB：与肝细胞坏死程度有关 PT及PTA：判断疾病进展及预后有较大价值 胆碱酯酶：反映肝脏合成功能 血清白蛋白及白球比值：反映肝脏合成功能 AFP：明显升高往往提示HCC（需综合分析）,生化学检查,HBV感染的诊断,血清学检测： HBVm: HBV血清学标志(两对半） 血清病毒学检测： HBV DNA定性和定量检测 HBV基因分型 HBV 耐药突变株检测 组织病毒学检测： HBsAg HBcAg HBV DNA,乙肝两对半及其意义,感染（过）与否？ 病毒存在与否？ 病毒存在状况？ 有无传染性？（与HBV DNA结合） 有无免疫力？,HBsAg Anti-HBsHBeAg Anti-HBe Anti-HBc,HBV DNA定性和定量检测,反映病毒复制情况或水平慢性HBV 感染的诊断血清HBV DNA及其水平的监测抗病毒疗效判断,肝细胞变性、坏死，伴不同程度的炎细胞侵润和肝细胞再生 变性：Ballooning degeneration（气球样变性） Eosinophilic degeneration（嗜酸样变性）坏死：typical hepatitis - spotty and focal necrosis （点状坏死和灶性坏死） severe hepatitis - piecemeal necrosis （碎屑性坏死，PN） bridging necrosis( cirrhosis) （桥形坏死，BN） fulminant hepatitis-multi-lobular necrosis massive necrosis,肝炎的典型病理改变,慢性肝炎的分级分期标准,根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（Grade，G）和14期（Stage，S）,目前国际上常用Knodell HAI 评分系统亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效,肝细胞变性、坏死，伴不同程度的炎细胞侵润和肝细胞再生 变性：Ballooning degeneration（气球样变性） Eosinophilic degeneration（嗜酸样变性）坏死：typical hepatitis - spotty and focal necrosis （点状坏死和灶性坏死） severe hepatitis - piecemeal necrosis （碎屑性坏死，PN） bridging necrosis( cirrhosis) （桥形坏死，BN） fulminant hepatitis-multi-lobular necrosis massive necrosis,肝炎的典型病理改变,慢性肝炎的分级分期标准,根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（Grade，G）和14期（Stage，S）,目前国际上常用Knodell HAI 评分系统亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效,慢性病毒性肝炎目前无特效的治疗药物应根据病人具体情况采用一般治疗与药物治疗相结合的综合性治疗方案 慢性肝炎的治疗历经： 休息营养疗法（20世纪60年代） 保肝护肝治疗（70年代） 免疫调节治疗（80年代） 抑制炎症治疗（90年代初） 抗病毒治疗（90年代末）,慢性肝炎的治疗原则,治疗的总体目标 最大限度地长期抑制或消除HBV或HCV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 改善生活质量和延长存活时间,慢性肝炎的药物治疗,抗病毒治疗 免疫调节治疗 抗炎保肝治疗 抗纤维化治疗 对症治疗 抗病毒治疗是关键只要有适应证且条件允许就应进行规范的抗病毒治疗,慢性肝炎的药物治疗,乙肝病人治疗的规范化,急性肝炎,肝纤维化,肝 硬 化,失代偿性肝硬化原发性肝细胞癌,慢性肝炎,抗病毒,抑制炎症,抗纤维化,人工肝肝移植,抗病毒,一般适应证： HBV DNA 105 拷贝/m l (HBeAg阴性者为 104 拷贝/ml)(2) ALT 2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血TB应2ULN(3) ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4或G2炎症坏死有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗对达不到上述治疗标准者应监测病情变化如持续HBV DNA阳性且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常,慢性乙肝的抗病毒治疗,干 扰 素：普通IFN PegIFN 核苷类似物：拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 胸腺肽和其他免疫调节剂 传统中药和其它草药干扰素和核苷类似物是目前公认较有效的抗HBV药物,抗病毒治疗,单项应答病毒学应答 (virological response) 血清学应答 (serological response) 生化学应答 (biochemical response) 组织学应答 (histological response),抗病毒治疗应答,联合应答 (combined response)完全应答 (complete response, CR) 部分应答 (partial response, PR) 无应答 (non- response, NR),时间顺序应答初始或早期应答 (initial or early response) 治疗结束时应答 (end-of-treatment response)持久应答 (sustained response)维持应答 (maintained response) 反弹 (breakthrough) 复发 (relapse),对慢性HBV携带者，如肝组织学G2者，需抗病毒治疗 如肝炎病变不明显或不愿做肝，建议暂不治疗2. 对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗3.上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦ALT2ULN，可开始治疗,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者,对于HBV DNA 定量1105拷贝/ml，ALT水平210ULN者，或ALT2ULN但肝穿刺检查显示G2病变者，应开始抗病毒治疗对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未阴转，且ALT异常，则应抗病毒治疗 (III),HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,普通IFN ：5 MU ，Tiw or Qd，皮下或肌肉内注射 一般疗程为6个月 ，如有应答亦可延长疗程至1年或更长 如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物 应注意剂量及疗程的个体化PegIFN -2a ：180 g，Qw，皮下注射，疗程1年 剂量应根据患者耐受性等因素决定拉 米 夫 定: 100 mg，Qd, 口服（有效抑制病毒复制） 疗程至少1年以上（疗程长，耐药问题，反跳问题 停药指标：完全应答（HBeAg血清学转换） 经监测2次 (每次至少间隔6个月)仍保持不变者 停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标阿德福韦酯 ：10 mg，Qd，口服。疗程可参照拉米夫定 恩 替 卡 韦： 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg)，Qd，口服 疗程可参照拉米夫定,HBeAg阳性慢性乙肝的抗病毒治疗,此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年 因需要较长期治疗最好选用IFN 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷类似物普通IFN ： 5 MU ，Tiw or Qd，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年 PegIFN -2a :180 g，Qw，皮下注射，疗程至少1年阿德福韦酯 ：10 mg，Qd，口服。疗程至少1年 监测3次 (间隔6个月) HBV DNA（）和ALT正常可停药拉 米 夫 定: 100 mg，Qd, 口服，疗程至少1年，治疗终点同阿德福韦酯 恩 替 卡 韦： 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg)，Qd，口服 疗程可参照阿德福韦酯,HBeAg阴性慢性乙肝的抗病毒治疗,治疗指征为HBV DNA 105 (104 )拷贝/ml ，ALT正常或升高治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生拉 米 夫 定：100 mg，每日1次口服 无固定疗程，需长期应用阿德福韦酯：10 mg，每日1次口服 无固定疗程，需长期应用干 扰 素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能 应十分慎重 如认为有必要，宜从小剂量开始,代偿期乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗,治疗指征: 为HBV DNA阳性，ALT正常或升高治疗目标: 通过抑制病毒复制，改善肝功能 以延缓或减少肝移植的需求特别注意： 1. 抗病毒治疗只能延缓疾病进展 但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局 2. 干扰素治疗可导致肝衰竭，属禁忌证 3. 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者 在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗 但不可随意停药 一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物,失代偿期乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗 (特别是肾上腺皮质激素) 的HBsAg阳性者，即使HBV DNAa阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100 mg化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定拉米夫定停药时间 对拉米夫定耐药者，可改用阿德福韦酯或恩替卡韦。核苷 (酸) 类药物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意,乙肝及相关疾病肝移植者应于肝移植术前13个月开始服用拉米夫定 每日 100 mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG 但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用阿德福韦酯或恩替卡韦。,联合治疗,不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎 (I)。对IFN 、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 (-2)。不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I)。有研究报道，拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实。干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。,一线药物选择问题：综合判断，个体化治疗 疗效问题：部分病人有效，抑制而非清除 副作用、耐药及反跳问题：疗程较长 特殊人群的治疗选择问题： 如：携带者 、儿童、 失代偿者、肝移植者 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,慢性乙肝抗病毒治疗应注意的问题,开始治疗后的第1个月，应每12周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束生化学指标包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护,干扰素治疗的监测和随访,一过性骨髓抑制，外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少如中性粒细胞绝对计数 1.0109/L，血小板 50109/L，应降低IFN 剂量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 0.75109/L，血小板 30109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗,干扰素治疗的监测和随访,是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法胸腺肽1: 可增强非特异性免疫功能不良反应小，使用安全对于有抗病毒适应证不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗,免疫调节治疗,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础如能有效抑制肝组织炎症有可能减少肝细