泽菲联合盖诺治疗不耐受顺铂晚期非小细胞肺癌临床观察

泽菲联合盖诺治疗不耐受顺铂晚期非小细胞肺癌临床观察福建医科大学教学医院福州肺科医院肿瘤内科 陈 群 李育宏 石 琴 谢 强陈雨燕 王成辉 王 琳摘要 目的 观察并评价泽菲联合盖诺治疗不能耐受顺铂的晚期非小细胞肺癌的疗效和毒性。方法 108 例和期非小细胞肺癌既往均未曾放疗或化疗，按 ECOG 计分2，生存期超过三个月。WBC 计数4.010 9 / L，肝、肾功能生化指标正常，未有活动性感染征象。36 例以泽菲联合盖诺（GN）为一线方案，另外 36 例以吉西他滨加顺铂（GP） ，36 例以长春瑞滨加顺铂（NP）为一线方案作对照组。结果 GP 组、NP 组和 GN 组 RR%分别为 44.4%、41.7%和36.1%，三组疗效比较，x 2 = 0.421，P = 1.731， （P 值0.05）无统计学差异性。三组的症状缓解率、全身体力状况改善、TTP、一年生存率等亦无显著性差异。GN 组与另两组在度血液学毒性方面比较无统计学差异（P 0.05） ；GN组非血液学毒性比较少，生活质量的影响较少，均有统计学差异性。结论 GN方案疗效较好，毒性较低，具有良好耐受的方案，尤其适合于不能耐受顺铂的晚期 NSCLC 患者。关键词 非小细胞肺癌；化学疗法；吉西他滨；长春瑞滨；Gemcitabine plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small cell cancer unendurable cisplatinum-based chemotherapy CHEN qun , LI yu hong , SI qing , XIE qiang , CHEN yu yan , WANG chen hui , WANG lin . Department of Tomour , Fuzhou Pulmonary Hospital , Fuzhou 350008 , China .Abstract Objective To evaluate the efficacy and toxicity of gemcitabine plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small cell cancer ( NSCLC ) unendurable cisplatinum-based chemotherapy . Methods 108 patients of the stage 3 and 4 NSCLC with ECOG counts 2 point , survival time more than three months , counts of WBC 4.0109 / L ,function of liver and kidney are normal , no infect symptom . all patients treated previously without radiotherapy and chemotherapy , in those 36 patients treated with gemcitabine plus vinorelbine ( GN ) , another 36 patients treated with gemcitabine plus cisplatin ( GP ) ,and 36 patients vinorelbine plus cisplatin . Results The overall response rates were 44.4% in the group GP , 41.7% in the group NP and 36.1% in the group GN . No statistical difference in the RR between three methods of chemotherapy , (x2 = 0.421 , P = 1.731 , P0.05 ) . Also that in the Time To Progress , Life Quality , Symptomatic Respond and the Year Survival Rate . Toxicity of degree haematology were indistinguishably between the group GN and the another two groups ( P0.05 ) . Toxicity of non- haematology of the group GN were marked ( P0.01 . Conclusion The group GN had the higher efficacy , that toxicity was lower .It is well tolerance for the advanced NSCLC . The group GN may be fit for the special advanced NSCLC unendurable cisplatinum-based chemotherapy . key words Non-small cell cancer ; Chemotherapy ; Gemcitabine ; Vinorelbine 正文 吉西他滨（GEM，G）和长春瑞宾（NVB，N ）等第三代抗癌药物联合顺铂两药方案，治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC ）已成为标准方案，但其中顺铂毒副作用相对较大，对于部分特定人群的使用颇受限制。本文报告的是 2003年 7 月至 2005 年 6 月期间收治的晚期 NSCLC，以泽菲和盖诺作为一线方案治疗并近期临床观察，与同期所作的 GP、NP 一线方案比较。材料1.1 病例选择 108 例既往均未曾放疗或化疗，临床分期期或期非小细胞肺癌，按 ECOG 计分2，生存期超过三个月。WBC 计数4.010 9 / L，肝、肾功能正常，未有活动性感染征象。1.2 36 例不能耐受顺铂的晚期 NSCLC 患者以泽菲联合盖诺（GN）为一线方案，另外 36 例以吉西他滨加顺铂（GP） ，36 例以长春瑞滨加顺铂（NP）为一线方案作对照组。1.3 108 例 NSCLC 患者的临床资料详见表 1表 1 108 例非小细胞肺癌患者的临床资料临床资料 GP 组 NP 组 GN 组 P 值例数 36 36 36中位年龄 62（ 47-76） 60（ 33-74） 57（ 44-72） 0.899性别男 26 23 24 0.909女 10 13 12 0.819分期III 28 26 28 0.952 8 10 8 0.857病理类型腺癌 13 13 11 0.898鳞癌 19 20 21 0.951混合癌 4 3 4 0.913胸腔积液 15 14 12 0.843方 法2.1 化疗方案如下：2.1.1 NP 方案：盖诺（N）25mg/m 2，D 1、8 静脉推注；顺铂 80mg/m2，D 1 静脉滴注。2.1.2 GP 方案：泽菲（G）1250mg/m 2，D 1、8 静脉滴注；顺铂（P ）80mg/m2，D 1 静脉滴注。2.1.3 GN 方案：泽菲（G）1000mg/m 2 ，D 1、8 静脉滴注；盖诺（N ）25mg/m2，D 1、8 静脉推注。以上方案均为每 4 周作一次。2.2 每例一线化疗方案至少连续进行 2 周期，不超过 6 周期。除了铂类方案需水化，所有方案头两天止吐均使用 5-HT 受体拮抗剂加地塞米松外，化疗期间不用其他辅助治疗。2.3 吉西他滨、长春瑞宾分别选用由江苏豪森制药有限公司提供的泽菲、盖诺。观察评判3.1 至少两个周期后进行疗效评估，记录最后一周期的疗效，每周期进行毒性评估，记录最严重的毒性反应，并进行对照。3.2 疗效判定以 WHO 实体瘤疗效评判标准，毒副反应以 NCI 常见毒性分级标准（CTC3.0）版判定，客观有效率（CR+PR 所占百分率， RR） ，总控制率（CR+PR+SD 所占百分率，DCR） 。3.3 统计学分析 数据统计学软件采用 SPSS 10.0，组间比较采用 x2 检验， P 0.05 为差异有统计学意义。结 果4.1 疗效：4.1.1 三组一线方案治疗晚期 NSCLC 近期疗效比较见表 2，显然三者之间比较P 值0.05，无统计学差异。表 2 三种方案一线治疗晚期 NSCLC 的疗效组别 例数 CR PR SD PD RR(%) DCR（%）GP 36 0 16 11 9 44.4 75.0NP 36 0 15 11 10 41.7 72.2GN 36 0 13 10 13 36.1 63.9P 值 0.421 0.457x2 1.731 1.5674.1.2 化疗前未经任何方式治疗的胸腔积液患者，GP 组中有 15 例，NP 组中有14 例，GN 组中有 12 例。单纯化疗后胸水完全控制的有 GP 组 6 例，NP组 6 例，GN 组 5 例。4.2 毒副作用 无治疗相关性死亡。4.2.1 度不良反应发生率：三组中 GN 组在血液方面毒性多，血小板减少显著，x 2 = 12.875，P = 0.002， （P 0.01） ；白细胞减少，x 2 = 7.087，P = 0.026， （P 0.05）有统计差异。GN 组非血液方面毒性少，消化道反应显著少；全身乏力较轻微，x 2 = 10.350，P = 0.006， （P 0.05）统计学有显著差异。表 3 三组化疗方案度不良反应发生率比较度不良反应发生率(%) 不良反应 GP NP GN x2 P 统计学意义白细胞降低 50.0 52.8 77.8 7.087 0.026 有血红蛋白降低 22.2 22.2 27.8 1.000 0.607 无血小板下降 54.5 27.8 60.6 12.875 0.002 显著恶心 54.5 60.6 27.8 12.875 0.002 显著呕吐 27.8 30.6 11.1 9.971 0.007 显著局部反应 2.8 27.8 25.0 19.964 0.000 极显著静脉炎 5.6 33.4 38.9 23.769 0.000 极显著脱发 38.9 36.1 38.9 0.158 0.924 无乏力 55.6 52.8 27.8 10.350 0.006 显著肌酐 22.2 25.0 5.6 11.811 0.003 显著尿素氮 19.4 19.4 8.3 6.653 0.036 有转氨酶升高 11.1 8.3 11.1 0.600 0.741 无便秘 13.9 11.1 2.8 6.929 0.031 有周围神经炎 2.8 8.3 8.3 2.632 0.268 无4.2.2 度不良反应发生率详见表 4：三组 度不良反应发生率较度不良反应发生率显著减少。GN 组在度血液方面毒性与另两组无统计差异；在度全身乏力较另两组显著少，x 2 = 9.234，P = 0.010，有统计差异性。表 4 三组化疗方案度不良反应发生率比较度不良反应发生率(%)不良反应 GP NP GN x2 P统计学意义白细胞降低 11.1 19.4 25.0 5.382 0.068 无血红蛋白降低 5.6 2.8 11.1 4.9 0.086 无血小板下降 19.3 11.1 22.2 3.731 0.155 无恶心 11.1 11.1 0呕吐 13.9 16.8 0局部反应 0 2.8 2.8静脉炎 0 2.8 2.8脱发 2.8 2.8 5.6乏力 19.4 22.2 5.6 9.234 0.010 显著肌酐 2.8 2.8 0尿素氮 2.8 2.8 0转氨酶升高 2.8 0 0便秘 2.8 2.8 0周围神经炎 0 2.8 2.84.3 化疗两个周期后依据 FACT-L（第四版）生活质量评分量表，化疗后一周内对生活质量的影响，GN 组较轻微 33.3 %(12 / 36)，GP 组、NP 组生分别为 52.8 %(19 / 36)和 61.1 %(22 / 36)，三组比较，x 2 = 8.490，P = 0.014，统计学有差异。GN 组、GP 组和 NP 组症状缓解率分别为 69.4 %(25 / 36) 、77.8 %(28 / 36)和 75.0 %(27 / 36)，x 2 = 0.568，P = 0.753，无统计学差异。依据 KPS 计分，全身体力状况改善超过 20%者，分别为38.9 %(14 / 36) 、33.3 %(12 / 36)和 30.5 %(11 / 36)，x 2 = 1.010，P = 0.604，无统计学差异。4.4 三组一线方案的一年生存率和疾病进展时间比较见表 5。三组之间在上述两方面并无统计学差异。表 5 GN 组与 MVP 组可评价资料比较组别 例数 一年生存率（%）TTP（月）GP 36 41.67 5.6NP 36 44.44 5.9GN 36 36.11 4.9x 2 0.852 0.118P 值 0.653 0.943讨 论第三代抗癌新药 GEM、NVB 是近年治疗 NSCLC 的有力药物，前者主要作用于 DNA 合成期和晚 G1 期，单药疗效 19%27%；后者主要作用于 G2 期和有丝分裂（M）期，抑制微管聚合，使分裂细胞不能形成纺锤体，体外实验对人肺鳞癌抑制较长春新碱强 22 倍，静脉注射后，在肺内浓度高，是长春新碱的13.8 倍,单药有效率 14%33%；顺铂是治疗 NSCLC 的一线基石药，为细胞周期非特异性药物，主要作用于 S 期；以 GP、NP 方式用于晚 NSCLC 的治疗有协同作用 1，2 ，据文献报道 GP、NP 的疗效介于 25%50%3，4 ，其它文献分析结果显示，两药联合的有效率及生存率优于单药 5。GP、NP 已成为晚期 NSCLC标准方案，样本量较大，疗效较高而且稳定 1。但方案中的顺铂副作用相对较大，对病人年龄、身体状况要求较高，如肾毒性、消化道反应等，限制了药物的使用，所需的水化也增加了体循环的负担，各种反应加剧了病人的心理压力。本研究选择国产 GEM（泽菲） 、NVB（盖诺） ，组成 GN 组一线治疗不耐受顺铂的晚期非小细胞肺癌近期疗效显示：与 GP、NP 组近期疗效比较，均有较高的有效率，分别是 44.4 %，41.7 %，36.1 %，x 2 = 0.421，P = 1.731，三者无明显统计学差异性。三组的症状缓解率、全身体力状况改善、TTP 、一年生存率等亦无统计学差异性。在毒副反应方面，三组度不良反应发生率较度不良反应发生率显著减少，表明毒副反应属可控制反应。GN 组度血液方面毒性较其它组多，而 度血液学毒性则与其它组无差异性，显示了较高的用药安全。GN组 度非血液方面毒性少，消