药物性肝损伤课件

2015年 药物性肝损伤诊治指南 定义 药物性肝损伤（ drug-induced liver injury， DILI）是指由 各类处方或非处方的化学药 物、生物制剂、传统中药（ TCM）、天然药（ NM）、保健 品（ HP）、膳食补充剂（ DS） 及其代谢产物乃至辅料等所诱 发的肝损伤 。 已知 1100 多种 药 物引起 DILI 抗 肿 瘤 药 物 激 素 类 药 物 解 热 镇 痛 药 DS 抗感 染药 物 生物 制剂 TCM 心血管 药 物 NM 代 谢 性疾病用 药 神 经 系 统 用 药 抗结核药物 HP 相关概念 TCM 是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的 各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药。 NM 是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。 2014年美国胃肠病学会（ ACG）出台了全球首个针对特异质型 DILI（ IDILI）的临床指南 涉及 DILI 的风 险因 素、 诊断 /鉴 别诊 断、 再激 发、 治疗 等各 方面 中华医学会肝脏病学分会首部中华医学会肝脏病学分会首部 DILI临床诊治指南颁布临床诊治指南颁布 2015年年 10月月 25日正式发布，北京日正式发布，北京 背景 流行病学 危险因素 发病机制 临床分型和表现 实验室、影像学和病理检查 诊断、鉴别诊断 治疗 预后 预防、管理和展望 药物学肝损害的流行病学 2002年法国报道 DILI 年发病率约为 13.9/100 000 2013年冰岛报道 DILI年发病率约为 19.1/100 000 美国在新英格兰杂志报道： 占住院肝病患者的 2%-5% 占成人肝病患者的 10% 占爆发性肝衰竭的 25%-50% Victor J.Navarro,N Engl J Med 2006:354:731-739 药物学肝损害的流行病学 我国 DILI 占住院肝病患者的 1%-5% 急性肝炎患者的 10% 占爆发性肝炎患者的 12.2% 我国目前报道的 DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊 患者，其中急性 DILI约占急性肝损伤住院比例的 20%；由于缺乏 面向普通人群的大规模 DILI流行病学数据，故尚不清楚 DILI在人 群中的确切发病率。 引起 DILI的药物 8 药 物 比例（ %） 传统 中 药 23 抗感染 药 17.6 抗 肿 瘤 药 15 激素 类药 14 心血管 药 10 NSAIDs 8.7 免疫抑制 剂 4.7 镇 静和神 经 精神 药 物 2.6 中草 (成 )药所致 DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见 ；抗肿瘤药物所致 DILl 多以化疗联合用药多 见。两类文献中，中草 ( 成 )药和保健品引起的 DILl均在 20左右，单 独报道的药物多为何首 乌、菊三七、黄药子。 NSAIDs肝毒性 对乙酰氨基酚 -通常 1g以下不发生肝损； 5g肝损发生率很小； 10g引起肝功能衰竭； 药 物名称 发 生 频 率 主要病 变 毒性机制 潜伏期 对 乙 酰 氨基酚 剂 量相关 坏死 直接毒作用 1 3天 阿司匹林 剂 量相关 坏死（局灶 ） 直接毒作用 数周 双 氯 芬酸 少 见 坏死 免疫易感性 数周 数月 布洛芬 罕 见 坏死 免疫易感性 1 5周 萘 普生 罕 见 坏死 ？ 1 5周 危 险 因素 宿主因素 遗传 因素 非 遗传 因素 药 物因素 化学性 质 、相互作用 环 境因素 饮 酒 危险因素 危险因素 1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。 遗传学因素 ：主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞 抗原系统（ HLA）等的基因多态性与 DILI相关。不同种族的患者对 DILI的易感性可能存在差异。 非遗传学因素 ： 年龄：高龄可能是 DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究提示，高 龄患者的处方量增加可能是其 DILI发生率相对较高的一个因素。 性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高 的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（ AIH）的特点。 TCM-NM- HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。 危险因素 妊娠：妊娠期 DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基 硫氧嘧啶（ PTU）及抗逆转录病毒药物（ ART）等。 PTU可致孕妇暴发性肝炎 ，病死率高， FDA已给予黑框警示。 基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生 DILI的证据有限。但一旦发 生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（ HBV）或丙型肝炎病毒（ HCV）感染可增加 ART或抗结核药发生 DILI的风险。 人类免疫缺陷病毒（ HIV）感染是某些 DILI的易感因素，也是影响 HIV感染 者 DILI发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对 DILI的易感性，特别是使慢性 DILI的发 生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（ NAFLD）和肥胖是否增加 DILI 的风险。糖尿病是某些药物引起 DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与 DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性 DILI的可能危险因素。 危险因素 2.药物因素 化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响 DILI的潜 伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、 分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上 DILI风险增 加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、 抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时， DILI的发生率 将增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加 DILI发生风险 的重要因素。 危险因素 3.环境因素 过量饮酒可能增加度洛西汀、 APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起 DILI 的风险。吸烟对 DILI易感性的影响尚不清楚。 肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性 耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。 适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学 指标恢复正常。 易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适应性 缓解。 肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不 同反应。 发病机制 16 药物 毒性代谢物 肝损害（固有型肝毒性） n 药物直接肝毒性 n 药物间接肝毒性 药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他 肝损伤机制 药物在肝内生物转化 肝毒性药物（特异质型肝毒性） n 超敏反应 n 代谢特异质性 肝 免疫损伤 毒性损伤 发病机制 固有型肝毒性特点： 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型 多可预测性 发病机制 固有型 释出 酶类 药物 大分子蛋白共价结合 肝细胞P450 亲电子基团 自由基 氧自由基（ O2 ） 膜破坏 释出溶酶体酶 损害肝细胞结 构和功能 Ca+自稳机制 膜泵系统 线粒体 细胞骨架破坏 细胞死亡 发病机制 特异质型肝毒性特点： 剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损伤 发病机制 特异质型 氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性 毒性代谢物 常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞 （过敏机制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体 新抗原 损伤肝细胞 病理 病理 病理 24 DILI的临床分型 基于发病机制的分型： 固有型 DILI和特异质型 DILI（ IDILI） 超敏性：通常起病较快（用药后 1 6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等， 再次用药可快速导致肝损伤。 自身免疫性：发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为慢性自身免疫性肝炎（ AIH） 或类似原发性胆汁性胆管炎（ PBC）和原发性硬化性胆管炎（ PSC）等自身免疫性肝病，多无 发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。 特异 质 型 DILI 免疫特异 质 性 DILI 遗传 特异 质 性 DILI 超敏性 自身免疫性 DILI的临床分型 基于病程的分型：急性 DILI和慢性 DILI 慢性 DILI定义为： DILI发生 6个月后，血清 ALT、 AST、 ALP及 TBil仍 持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证 据。 急性 DILI占绝大多数，其中 6% 20%可发展为慢性。 胆汁淤积型 DILI相对易于进展为慢性。 DILI的临床分型 基于受损靶细胞类型的分型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝 血管损伤型 肝损类型 ALT或 ALP R（ ALT实测值 /ALT ULN） /（ ALP实测值 /ALP ULN ） 肝细胞型 仅有 ALT正常上限 2倍 或 R 5 胆汁瘀积型 仅有 ALP正常上限 2倍 或 R 2 混合型 ALT、 ALP均 正常上限 2倍 和 R 25 肝血管损伤型 若 ALT和 ALP达不到上述标准，则称为 “ 肝脏生化学检查异常 ” DILI的临床表现 急性 DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至 1至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清 ALT、 AST及 ALP、 GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏 表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现 ALF或 SALF DILI的临床表现 慢性 DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、 AIH 样 DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（ VBDS）等。 少数患者还可出现肝窦阻塞综合征 /肝小静脉闭塞病（ SOS/VOD）及肝脏 肿瘤等。 SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。 实验室、影像和病理检查 实验室检查 ALT、 ALP、 GGT 、 Tbil、 INR 新的生物标志物 目前仅有吡咯 -蛋白加合物对 土三七 、 N-乙酰基 -对 -苯醌亚胺（ NAPQI）和 对乙酰氨基酚（ APAP） -蛋白加合物对 APAP引起的肝 损伤具有特异性，其他如 CK-18Fr、高迁移率族 B1蛋白（ HMGB1 ）、 miR-122等多种新的或潜在生物标志物对 DILI诊断和预后判断 的价值尚不确定。 影像 超声、 CT、 MRI 、 ERCP 病理检查 病理检查 何时进行肝脏活检何时进行肝脏活检 临 床和 实验 室 检查 仍 不能确 诊 ，尤其 AIH仍不能排除 时 停 药 后，生化指 标 仍 持 续 上升或出 现 肝功能 恶 化的其他迹象 停 药 1-3个月，生化指 标 未降至峰 值 的 50%或更低 怀 疑慢性 DILI或伴其他 慢性肝 病（ CLD） 时 长 期使用某些可能 导 致肝 纤维 化的 药 物，如甲氨蝶呤 诊断和鉴别诊断 诊断难点： 发病 时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 所谓 病因未定肝炎，非甲 非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断 标准 诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。 诊断和鉴别诊断 需注意排除其他病因所致肝损伤。 当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认为原有肝病的发作或 加重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断 DILI。 诊断和鉴别诊断 推荐 RUCAM 因果关系评分量表作为临床实践中 DILI 临床诊断的 应用量表。 8 分为极可能（ Highly probable）， 6 8 分为很可 能（ Probable）， 3 5 分为可能（ Possible）， 1 2 分为不太可 能（ Unlikely）， 0 分为可排除 因果关系评估方案 35 2017/4/30 诊断流程 DILI严重程度分级 0级： 无肝损伤患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应 1级： 轻度肝损伤 血清 ALT和 /或 ALP呈可恢复性升高， TBil 2.5 ULN（ 2.5 mg/dL或 42.75 mol/L），且 INR 1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、 黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状 2级： 中度肝损伤 血清 ALT和 /或 ALP升高， TBil2.5 ULN，或虽无 TBil升高但 INR1.5。上述症 状可有加重。 3级： 重度肝损伤 血清 ALT和 /或 ALP升高， TBil5 ULN（ 5 mg/dL），伴或不伴 INR1.5。患 者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长 4级： 急性肝衰竭 血清 ALT和 /或 ALP升高， TBil10 ULN（ 10 mg/dL）或每日上升 1.0 mg/dL ， INR2.0或 PTA 40%，可同时出现腹水或肝性脑病或与 DILI相关的其他器官功能衰竭。 5级： 致命 因 DILI死亡，或需接受肝移植才能存活 诊断规范格式 完整的 DILI诊断应包括病因、临床类型、病程、 RUCAM评分结 果及严重程度分级。 如：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性， RUCAM9分（极可能 ），严重程度 3级。 DILI的治疗 基本治疗原则： 1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物 ； 2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的 风险； 3. 根据 DILI的临床类型选用适当的药物治疗； 4. ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。 停药原则 美国 FDA于 2013年制定了 药物临床试验中 出现 DILI的停药原则 （ 1）血清 ALT或 AST 8 ULN； （ 2） ALT或 AST 5 ULN，持续 2周； （ 3） ALT或 AST 3 ULN，且 TBil 2 ULN或 INR 1.5； （ 4） ALT或 AST 3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹 疼痛或压痛、发热、皮疹和 /或嗜酸性粒细胞增多（ 5）。 为避免不必要的停药，国际严重不良反应协会（ iSAEC）于 2011年 将 DILI的 生化学诊断标准 建议调整为出现以下任一情况： （ 1） ALT5 ULN ； （ 2） ALP2 ULN ，特别是伴有 5- 核苷酸酶或 GGT升高且排除骨病 引起的 ALP升高； （ 3） ALT3 ULN 且 TBil2 ULN 。 需要指出，此 非 DILI的临床诊断标准 ，而主要是对治疗决策更具参 考意义。 药物治疗 治疗药物 作用机制 N-乙 酰 半胱氨酸 解毒保肝、清除自由基 双 环 醇 诱导细 胞色素 P450酶 活性 甘草酸制剂 控制肝脏炎症 异甘草酸 镁 抗炎、保护肝细胞膜 熊去氧胆酸 * 促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出 水 飞蓟 素 解毒，保护和稳定肝细胞膜 腺甘蛋氨酸 解毒，促进胆汁分泌 糖皮 质 激素 抗过敏、免疫抑制 低分子肝素 抗凝 药物治疗 N-乙酰半胱氨酸 成人一般用法： 50 150 mg/（ kgd）， 总疗 程不低于 3 d。 APAP引起的固有型 DILI (1A) 早期 ALF患者 (1A) 糖皮质激素 超敏或自身免疫征象明显、且停用肝 损伤药物后生化指标改善不 明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能 (1B) 药物治疗 异甘草酸镁 ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型 DILI (1A) 双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素 轻 -中度肝细胞损伤型和混合型 DILI (2B) 熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸 胆汁淤积型 DILI (2B) 低分子肝素 肝窦阻塞综合征 /肝小静脉闭塞病（ SOS/VOD）早期应用 异甘草酸镁获批针对急性异甘草酸镁获批针对急性 DILI的适应症的适应症 全国 30余家医院参与的 RCT研究 超过 800余例 DILI患者 生物样本的储存 全球首获 DILI适应症的药 物，为 DILI的干预性研究 做了有益的探索 III期研究设计期研究设计 采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。 合格受试者按 3： 1比例随机分入试验组和对照组，分别接受 试验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗。 根据 II期研究结果，疗程为 2周 。 ALT、 AST下降中位数比较下降中位数比较 IU/L 两组 ALT、 AST（ IU/L) 中位数均有下降，甘美组显著高于硫普罗宁 组，两组间比较 （ P0.0001） FAS（ ALT） 试验组 ALT中位数从治疗前 140.6(IU/L)下降到治疗终点时的 42.0(IU/L)，下降中位数为 89.0(IU/L)。 对照组从治疗前的 142.0(IU/L)下降到 治疗终点时的 79.0(IU/L)，下降中位数为 54.0(IU/L)。 FAS（ AST） 试验组 AST的中位数从治疗前的 100.0(IU/L)下降到治疗 终点时的 26.0(IU/L)，下降中位数为 69.0(IU/L)。 对照组从治疗前的 108.1(IU/L)下降到治疗终点时的 40.0(IU/L)，下降中位数为 45.0(IU/L)。 主要指标 治疗 肝移植 对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的 ALF/SALF，以及失代偿性肝 硬化，可考虑肝移植。 DILI的预后 急性 DILI预后良好； 慢性 DILI好于非药物性慢性肝损伤； 胆汁淤积型 DILI停药 3个月 3年恢复；少数患者预后不良； 药物性 ALF/SALF病死率高。 DILI的预后 重视 Hys 法则对 DILI预后的重要判断参考价值 Hys 法则： 若一种药物在临床 期试验中