抗血小板药物的抵抗现象机制诊断和对策韩雅玲

抗血小板药物的抵抗现象抗血小板药物的抵抗现象 沈阳军区总医院心内科 韩 雅 玲 2009.5.25 沈阳 机制、诊断和对策机制、诊断和对策 一、什么是抗血小板药物抵抗？ l阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR) l氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR) 定义：服用常规剂量的抗血小板药物后，其作 用靶点的生物学活性没有受到显著抑制 l临床： 接受抗血小板药物治疗过程中发生血栓事件 l实验室： 血小板的活化和聚集功能未得到充分抑制 临床最受重视的抗血小板药物抵抗临床最受重视的抗血小板药物抵抗 非动脉粥样硬化栓子性血栓 非特异性治疗失败 患者依从性差 抗血小板药物剂量不足 临床血栓 事件 抗血小板药物不敏感 临床血栓事件的发生原因 二、抗血小板药物抵抗的临床意义 AR病人临床心血管事件发生率增高 Casterella P. SCI 2005 阿司匹林敏感 阿司匹林抵抗 抗血小板药物抵抗的临床意义 Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965 AR病人临床心血管事件发生率增高 51.7 37.9 10.3 3.4 65.5 1.6 0 38.5 2324.6 0 10 20 30 40 50 60 70 Any elevation 1-3x 3-5x 5x 2ng/ml Aspirin-resistant Aspirin-sensitive p=0.006 p=0.012 CK-MB增高倍数 TnI Chen et al. JACC 2004;43:1122-6 AR与非急诊 PCI后心肌坏死 CR与临床事件 Circulation 2004;109:3171 % l60例 AMI行 PCI病人，随访 6个月结果 MACE 三、抗血小板药物抵抗的可能机制 治疗反应性 下 降 依从性差 /剂量不足 药物相互作用 血小板更新过快 旁路途径活化 基因多态性临床危险因素 1、临床危险因素与抗血小板药物抵抗 老年 糖尿病 吸烟 代谢综合征 急性冠脉综合征 既往心血管事件 肝肾功能异常 血液系统疾病 抗血小板 药物抵抗 炎症介质炎症介质 细胞因子细胞因子 血管反应性血管反应性 血小板数量血小板数量 血小板功能血小板功能 通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？ 2、药物相互作用与抗血小板药物抵抗 布洛芬与阿司匹林的相互作用 NEJM 2001; 345:1809-17 Lancet 2003;361:573-4 ASA与 COX-1不可逆结合 ，阻断 AA生成 TXA2；布 洛芬与 COX-1可逆结合， 减弱 ASA的作用 ASA+布洛芬 (存活率下降 ) ASA 氯吡格雷 CYP3A4 活性代谢产物 阿托伐他 汀 辛伐他汀 西力伐他汀 CYP3A4 代谢 竞争性抑制竞争性抑制 * 普伐他汀和氟伐他汀不经 CYP3A4途径代谢 他汀与氯吡格雷相互作用的机理 CYP3A4： 细胞色素 P450 3A4 3、药物相互作用与抗血小板药物抵抗 实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性 Circulation 2003;107:32 他汀与抗血小板药物抵抗 阿托伐他汀组 (50例 ) 阿托伐他汀 20mg/d 氯吡格雷 300mg75mg/d 普伐他汀组 (50例 ) 普伐他汀 20mg/d 氯吡格雷 300mg 75mg/d 无他汀组 (50例 ) 未服他汀 氯吡格雷 300mg 75mg/d 血小板功能测定 CD62P PAC-1 ADP诱导的血小板最大聚集率 (MPAR) 随机 化 ACS患者 150例 前瞻随机对照研究 基线值 3天后 CD62P PAC-1 MPAR All p0.05 不同他汀对 PCI术后氯吡格雷抗血小板功能的影响 韩雅玲 ,等 . 中华心血管病杂志 ,2007;35:788 Circulation 2003;108:921 临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效 他汀与抗血小板药物抵抗 COX-1 GPIIb- IIIa 信号传导通路信号传导通路 TXA2 阿司匹林阿司匹林 AA COX-2 P2Y12 P2Y1 CYP3A4 氯吡格雷氯吡格雷 代谢产物代谢产物 4、抗血小板药物抵抗的基因多态性研究、抗血小板药物抵抗的基因多态性研究 已经研究的基因 其他重要候选基因 n vWF n PIa 5、血小板活化的其他途径、血小板活化的其他途径 n经 COX-2途径活化 内皮细胞合成 COX-2增多 炎症条件下单核 C、巨噬 C合成 COX-2增多 n血小板对胶原敏感性增加 n经红细胞途径活化 促红细胞生成素增多 n去甲肾上腺素水平增高 四、抗血小板药物抵抗的诊断四、抗血小板药物抵抗的诊断 常用诊断方法：常用诊断方法： n血小板活化功能指标： CD62p， PAC-1（流式细胞法） n血小板聚集功能指标： ADP诱导的血小板聚集 AA（胶原、去甲肾上腺素）诱导的血小板聚集 n信号传导通路 血管舒张剂刺激磷酸蛋白（ VASP） n活性代谢产物测定： 尿 11-脱氢 TXB2，可溶性 CD40L 血小板功能检测方法的比较血小板功能检测方法的比较 优 点 缺点 预测临 床事 件 AR 诊 断 CR 诊 断 聚集聚集 测测 定定 (光学比光学比 浊浊 ) 金 标 准 重复性差，需血 量大，需制 备 血 小板富集血 浆 ， 耗 时 多 可 可(AA) 可(ADP) PFA-100 操作 简 便，需血量少 ，全血 检测 ，无需 处 理血 样 受 vWF 、 红细 胞 比容等因素影响 ，无 调 校方法 可 可 不可 VerifyNow 操作 简 便，需血量少 ，全血 检测 ，无需 处 理血 样 ，床旁 检 测 无 调 校方法 可 可(AA) 可(ADP) VASP 临 床与 实验 室符合 率高， P2Y12受体特 异 需流式 细 胞 仪 可 不可 可 尿尿 11-脱脱 氢氢 TXB2 与 ASA的靶点 COX-1 直接相关 非直接 测 定，非 血小板特异性， 受 肾 功能影响 可 可 不可 常用抗血小板药物抵抗的诊断标准常用抗血小板药物抵抗的诊断标准 AR诊断标准诊断标准 PFA-100 / VerifyNow： ASU550U AA诱导的血小板聚集率：诱导的血小板聚集率： 30% CR诊断标准诊断标准 ADP诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率 ： 50% 目前尚无统一的诊断标准 抗血小板药物抵抗的发生率抗血小板药物抵抗的发生率 n由于诊断方法不同，文献报道抗血小板药物抵 抗发生率差异较大 nAR的发生率约 560% nCR的发生率约 535% nAR和 CR患者约一半为双药物抵抗 AR CRAR+CR 约约 50% 五、抗血小板药物抵抗的临床干预五、抗血小板药物抵抗的临床干预 AR CR 去除外因 替代治疗 n加大剂量 (负荷量、维持量 ) n三联治疗 (加用西洛他唑等 ) n其他抗血小板药 (西洛他唑等 ) n抗凝治疗 (LMWH等） 强化治疗 n停用拮抗药物 (布洛芬等 ) n戒烟、消炎、控制血糖等 强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量 P=0.003 P=NS P=NS P=0.027 P=0.019 (n=309) (n=316) 韩雅玲，等 .中国介入心脏病学杂志 2005;48(1):912 沈阳军区总医院的经验 ARMYDA-2随机试验 P=0.041 P=0.56 N=129 N=126 PCI术前氯吡格雷负荷量 300mg vs 600mg Circulation 2005; 111: 2099 - 2106 (稳定心绞痛或非 ST段抬高 ACS) 根据 VASP指数调整氯吡格雷负荷量可减少 CR CR人数与氯吡格雷负荷量 (600mg)给药次数 （不达标病人每间隔 24h增加 1次负荷量 ,最多 给负荷量 4次） 30d 无 MACE生存曲线 对照组 (n=84) VASP监测组 (n=78) 90% 100% J Am Coll Cardiol 2008;51:140411 强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量 ISAR-CHOICE-2研究研究 氯吡格雷 600mg PCI Day0 氯吡格雷 75mg/d 氯吡格雷 150mg/d N=29 Day30 N=31 成功 随机化随机化 2h 血小板功能测定：光学比浊法； VerifyNow Kastrati A. TCT2006 150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强 ADP诱导的血小板聚集率 P2Y12作用单位 (VerifyNow) Kastrati A. TCT2006 2型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究 （ OPTIMUS研究） 75mg组 (n=20) 150mg组 (n=20) 75mg 30d 75mg 30d 150mg 30d 75mg 30d Circulation. 2007;115:708-716 高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验 ACS R 氯吡格雷 75mg/d 成功植入 DES 氯吡格雷 150mg/d 氯吡格雷 75mg/d 氯吡格雷 75mg/d 30d 1 year 主要终点：全因死亡、非致死 MI及血运重建 次要终点：出血事件 ClinicalT Identifier: NCT00404053 N=307 N=301 Am J Cardiol 2007; 100 : 39L 87.0% 79.8% 两组无 MACE生存率 K-M曲线 Am J Cardiol 2007; 100 : 39L (% ) 强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案 * Asan医学中心的经验 (ASA+氯吡格雷 ) (ASA+氯吡格雷 +西洛他唑 ) * P0.05 Lee SW, et al. JACC 2005;46:1833-7 三联抗血小板治疗的疗效与安全性 沈阳军区总医院单中心资料回顾 l2001.102005.4; 成功成功 PCI病例病例 l三联组三联组 (ASA+氯吡格雷氯吡格雷 +西洛他唑西洛他唑 ) 共共 1103例例 l两联组两联组 (ASA+氯吡格雷氯吡格雷 ) 共共 2032例例 (%) * * * 病人基线资料病人基线资料 * P0.05 韩雅玲等 . 中华医学杂志 ,2006,86:1093-96. Am J Cardiol 2006;98(8): 202M (%) * * 三联抗血小板治疗的疗效与安全性 * P0.05 主要结果 30d 三联抗血小板治疗的随机对照研究 l2004.122006.2; 沈阳军区总院成功植入支架病例沈阳军区总院成功植入支架病例 l三联组三联组 (ASA+氯吡格雷氯吡格雷 +西洛他唑西洛他唑 ) 共共 604例例 l两联组两联组 (ASA+氯吡格雷氯吡格雷 ) 共共 608例例 l西洛他唑西洛他唑 100mg b.i.d 6个月，氯吡格雷个月，氯吡格雷 312个月个月 lACS占占 88.7%，糖尿病占，糖尿病占 21.7%，植入，植入 DES占占 52.2% l主要终点：主要终点： 1年主要不良心脑血管事件（年主要不良心脑血管事件（ MACCE） l次要终点：出血事件、因严重副作用停药率次要终点：出血事件、因严重副作用停药率 Am J Cardiol 2007; 100:34L 1年缺血事件 (心性死亡、 MI、卒中 )累计风险 K-M曲线 Am J Cardiol 2007; 100:34L 1年 MACCE累计风险 K-M曲线 Am J Cardiol 2007; 100:34L 三联抗血小板治疗对血小板功能的影响 ASA300mg, 1/d 氯吡格雷 600mg LD, 75mg, 1/d 2d PCI Day1 ASA+氯吡格雷 ASA+氯吡格雷 +西洛他唑 N=60 Day5 N=60 成功 随机化随机化 lCD62p lPAC-1 l血小板聚集率 (IPA) 5 M ADP 20 M ADP 韩雅玲等 .中华内科杂志 2006;45:635-638。 Am J Cardiol 2006;98(8): 201M CD62p PAC-1 IPA(5) IPA(20) CD62p PAC-1IPA(5)IPA(20) 两联组 (n=60) 三联组 (n=60) 两联组 (n=46) 三联组 (n=51) 全部患者 ACS亚组 三联抗血小板治疗对血小板功能的影响 % % * * * * * * * P0.05 韩雅玲等 .中华内科杂志 2006;45:635-638 Am J Cardiol 2006;98(8): 201M 第 3代 ADP受体拮抗剂 Prasugrel（ CS747， LY640315） n需经 CYP3A4代谢 n起效较氯吡格雷快 n抗血小板作用是氯 吡格雷的 10倍 ACC2005 替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物 IPA% (20 M ADP) Pras. Clop. Pras(clop.敏感 ) Clop.敏感 Pra