西妥昔单抗治疗转移性大肠癌系统评价

西妥昔单抗治疗转移性 大肠癌系统评价 山西省肿瘤医院 侯生槐 梁小波 目前，分子靶向治疗方兴未艾，已成为 肿瘤学界研究的热点。 大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，近 3 4年，随着西妥昔单抗和贝伐单抗等分子 靶向治疗药物的问世，转移性大肠癌的 治疗效果得到进一步提高。 肿瘤分子靶向治疗 西妥昔单抗（ Cetuximab ） 西妥昔单抗是一种重组人鼠嵌合的特异性阻断 EGFR的单克隆抗体； 与 EGFR特异性结合并竞争性阻断 EGF， TGF 与 EGFR的结合，从而使 EGFR表达下降，进 而阻断酪氨酸激酶磷酸化及与之相关的细胞内 信号转导途径，从而抑肿瘤细胞的生长增殖， 诱导其凋亡。 已有证据显示， EGFR在 72% 82%的 mCRC 中高表达。 研究意义 迄今为止，国际上已有多项临床试验评 价西妥昔单抗治疗 mCRC的临床疗效和 安全性。 本研究对西妥昔单抗治疗 mCRC的临床 疗效和安全性做系统评价，为其临床应 用和科学研究提供有效证据。 资料和方法 l 在 PubMed， Springer， OVID数据库检索 2007年 12月之前发表的所有评价西妥昔单 抗单药或者联合依立替康或奥沙利铂治疗 mCRC临床疗效和安全性的临床试验。 l 研究对象： 包括先前依立替康或奥沙利铂化 疗失败而二线治疗的 mCRC患者或者以前未 接受过任何治疗的一线治疗患者，这些患者 表皮生长因子受体（ epidermal growth factor receptor, EGFR）表达阳性。 l 治疗方案： 包括西妥昔单抗单药或者联合依 立替康或奥沙利铂，或联合以依立替康或奥 沙利铂为基础的联合化疗方案。 l 提取数据： 各试验临床疗效指标：有效率， 中位疾病无进展生存期，中位生存期；安全 性指标： III IV级毒副作用。 l 统计分析： 按照治疗方案的不同，分别对不 同治疗方案的临床疗效和安全性数据进行分 析。对具有相同研究目的，干预措施及治疗 对象的多项 RCT的临床数据进行定量分析。 研 究 结 果 一、西妥昔单抗治疗 mCRC的临床试验 l 共检索到 18项临床试验，其中 12项为单组试验 ， 1项非 RCT， 5项 RCT。 l 5项 RCT研究目的和干预措施互不相同，未能进 行定量合并。 l 记录试验的研究目的、研究对象和干预措施，归 类并做分析。 二、西妥昔单抗单药或联合化疗二线 治疗 mCRC l 1、西妥昔单抗单药 l 2、西妥昔单抗联合 /依立替康 5-FU/LV l 3、西妥昔单抗单药与联合依立替康 /5- FU/LV比较 l 4、西妥昔单抗联合依立替康 /贝伐单抗 1、西妥昔单抗单药 研究 病例 数 有效率（ % ） 疾病无 进 展生 存期（月） 中位生存期 （月） Saltz20021 57 9 1.4 6.4 Spitzer20052 743 - - - Lenz20053 346 12 - 6.6 Cunningham200414 111 11 1.5 6.9 表 -1 西妥昔单抗单药二线治疗 mCRC临床试验结果 l 西妥昔单抗单药二线治疗 mCRC有效率 9% 12% ， 中位疾病无进展生存期 1.4 1.5个月，中位生存期 6.4 6.9个月。 2、西妥昔单抗联合依立替康 /5-FU/LV （ FOLFIRI） 研究 病例数 有效率 （ % ） 疾病无 进 展生 存期 (月 ) 中位生存 期 （月） Saltz20014 121 17 - - Cunningham200414 218 23 4.1 8.6 表 -2 西妥昔单抗联合依立替康 /5-FU/LV二线治疗 mCRC l 西妥昔单抗联合依立替康 /5-FU/LV二线治疗先前依立 替康治疗失败的 mCRC患者有效率 17% 23% ，中位疾 病无进展生存期 4.1个月，中位生存期 8.6个月 3、西妥昔单抗单药与联合依立替康 /5- FU/LV(FOLFIRI)比较 观 察指 标 Cunningham200414 中位数差 值 （月） P值 C225+CPT-11 C225 有效率（ % ） 23 11 - 0.007 疾病无 进 展生存期（ 月） 4.1 1.5 +2.6 0.001 中位生存期（月） 8.6 6.9 +1.7 0.48 表 -3 西妥昔单抗单药与联合依立替康二线治疗 mCRC比较 l 329例患者按 2:1比例随机分成两组分别接受西妥昔单 抗联合依立替康和西妥昔单抗单药。 4、西妥昔单抗联合贝伐单抗 /依立替康 观 察指 标 Saltz200517 中位数差 值 （月） P 值CBI CB 有效率（ % ） 35 23 - - 疾病无 进 展生存期 (月 ) 5.8 4.0 +1.8 - 表 -5 西妥昔单抗 +贝伐单抗联合与不联合依立替康二线治疗 mCRC比较 l 81例既往依立替康治疗失败的晚期大肠癌患者随机分为 西妥昔单抗 /贝伐单抗 /依立替康组和贝伐单抗 /西妥昔单抗 组，两组的有效率分别为 35% 和 23% ，中位无进展生存期 分别为 5.8个月和 4.0个月 三、西妥昔单抗单药或联合化疗一线 治疗 mCRC l 1、西妥昔单抗联合依立替康 /5-FU/LV l 2、依立替康 /5-FU/LV联合与不联合西妥昔单抗比较 l 3、西妥昔单抗联合奥沙利铂 /5-FU/LV l 4、奥沙利铂 /5-FU/LV联合与不联合西妥昔单抗比较 l 5、西妥昔单抗联合依立替康 /卡培他滨或奥沙利铂 / 卡培他滨 l 6、西妥昔单抗联合奥沙利铂 /贝伐单抗 1、西妥昔单抗联合依立替康 /5-FU/LV (FOLFIRI) 研究 病例数 有效率 （ % ） 疾病无 进 展生存 期 (月 ) 中位生存期 （月） Folprecht20065 21 67 9.9 33.0 Rougier20046 23 45.5 10.9 - Venook200613 59 42 - - Van-Cutsem200715 608 47 8.9 - 表 -5 西妥昔单抗联合依立替康 /5-FU/LV一线治疗 mCRC l 西妥昔单抗联合依立替康 /5-FU/LV一线治疗 mCRC的 有效率 42% 67% ，中位疾病无进展生存期 8.9 10.9个月 ，中位生存期为 33.0个月。 2、依立替康 /5-FU/LV(FOLFIRI)联合与 不联合西妥昔单抗比较 研究 观 察指 标 FOLFIR I+C225 FOL FIRI 中位数 差 值 (月 ) P值 Venook20061 3 有效率（ % ） 42 34 - 0.014 疾病无 进 展生存期（月） - - - - Cutsem20071 5 有效率（ % ） 47 34 - 0.005 疾病无 进 展生存期（月） 8.9 8.0 +0.9 0.036 表 -6 依立替康联合与不联合西妥昔单抗一线治疗 mCRC比较 l 2项试验结果均显示 FOLFIRI联合西妥昔单抗有效率高于 FOLFIRI。 RCT15结果认为 FOLFIRI联合西妥昔单抗疾 病无进展生存期可比 FOLFIRI延长 0.9个月。 3、西妥昔单抗联合奥沙利铂 /5- FU/LV(FOLFOX) 研究 病例数 有效率（ % ） 疾病无 进 展生 存期 (月 ) 中位生存 期（月） Tabernero20047 20 70 - - Diaz-Rubio20058 43 63 10.2 - Andre20079 43 77 12.3 30.0 Venook200613 58 55 - - Bokemeyer200716 337 46 - - 表 -7 西妥昔单抗联合奥沙利铂 /5-FU/LV一线治疗 mCRC l西妥昔单抗联合奥沙利铂 /5-FU/LV一线治疗 mCRC的 有效率 46% 77% ，中位疾病无进展生存期 10.2 12.3 个月，中位生存期为 30.0个月。 4、奥沙利铂 /5-FU/LV(FOLFOX)联合与 不联合西妥昔单抗比较 研究 观 察指 标 FOLFOX+C225 FOLFOX P值 Venook200613 有效率（ % ） 55 32 0.014 Bokemeyer200716 有效率（ % ） 46 36 - 表 -8 奥沙利铂联合与不联合西妥昔单抗一线治疗 mCRC比较 lFOLFOX联合西妥昔单抗比 FOLFOX有效率高，分别 为 55% vs.32% 和 46% vs.36% ，远期生存指标尚未得出 。 5、西妥昔单抗联合卡培他滨 /依立替康或 卡培他滨 /奥沙利铂 研究 研究方案 治 疗时 机 有效率（ % ） 中位有效持 续时 间 （月） Cartwright10 CAPIRI +C225 一 线 治 疗 40 8.8 Grothe11 CAPOX +C225 二 线 治 疗 27 - Heinemann18 CAPIRI+C225 一 线 治 疗 42 - CAPOX+C225 66 - 表 -9 西妥昔单抗联合依立替康 /卡培他滨或奥沙利铂 /卡培他滨 及两者比较 6、西妥昔单抗联合贝伐单抗 /奥沙利铂 l Ocean 12报道西妥昔单抗 /贝伐单抗 /FOLFOX6一线治疗 mCRC 67例，可评估 58 例，其中 3例完全缓解， 29例部分缓解，有效 率 55%,中位疾病无进展生存期为 9.6个月，平 均随访 11.4个月， OS尚不能统计 。 四、 III-IV级毒副作用 l 西妥昔单抗单药或联合化疗的毒副作用以腹 泻，恶心呕吐，痤疮样皮疹，中性粒细胞减少 和疲劳为主，少数患者出现过敏反应。另外， 一项研究发现西妥昔单抗可导致严重的低镁血 症， 23%的患者出现 III IV级低镁血症。 结 论 西妥昔单抗无论是单药还是联合依立替康 /5- FU/LV二线治疗对依立替康或奥沙利铂治疗失 败的 mCRC均显示出其较好的疗效，但从 BOND试验 14临床疗效证据来看，联合化疗 的疗效更好 。 2004年 2月 12日美国 FDA批准西妥昔单抗联合 依立替康作为二线方案治疗 mCRC患者。 西妥昔单抗无论是联合以依立替康还是以奥沙 利铂为基础的化疗方案一线治疗 mCRC均可取 得较高的有效率和良好的远期生存。 而且，化疗方案联合西妥昔单抗能取得比不联 合西妥昔单抗更佳的临床疗效。 多种分子靶向药物联合应用同样有较高的有效 率。 K-ras基因状态与西妥昔单抗疗效的