神经药理学最新进展全球趋势的评估

心身疾病精神药理学最新进 展：全球趋势的评估 BSc., MBBS, FRCP (C), FRCP, DPM, DTMH, FRCPsych., FRSM (Lond.), FICPM, FASCH Dr. Amarendra N. Singh 世界卫生组织，心身医学和精神药理学教授 精神病学，药理学和毒理学教授 皇后大学精神医学院精神药理学部 主席 皇后大学精神医学院药理学部主任 加拿大 贝尔维尔 安大略湖 登大士街东 265号 精神病学系 贝尔维尔 综合医院 预防保健学术部 邮编 K8N5A9 介绍 精神药物对于心身疾病的治疗在过去十年里取得了快 速的发展。兴奋型新药，现有药物的交替使用，满足 病人特殊需求的组合治疗提高了护理质量和生活质量 。 因此，在心身医学方面，精神药理学的发展涉及以下 领域。 a)焦虑症 b)进食障碍疾患 c)情感障碍 c)1.严重抑郁 c)2.双相情感性疾病 d)失眠 e)偏头痛 f)痴呆 g)精神错乱 h)草药 i)躯体化治疗 焦虑症 最近的研究工作证实了：诊断分型对于适当的治疗 焦虑症是必要的，利用抗焦虑药的药物治疗仍是治 疗的主要方法，同时，非药物治疗应该为所有焦虑 患者考虑。 急性焦虑症 急性焦虑症短期内控制是主要目的，如果需要，可继续长期维 持治疗 , 在这方面的新发展是这几种药物的使用： a)5-羟色胺 再摄取抑制剂 ,（ SRI） b) 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂 ， c）丁螺环酮和非典型抗精神病药如利哌酮和喹硫平。 文拉法辛缓释剂，帕罗西汀和喜普妙仍然是我的选择。 SSRI药物的和 SNRI类产品在许多急性焦虑患者身上出现副作用 ，因此开始剂量必须为正常剂量范围的一半。性功能障碍是上 述药物最常见的副作用，尤其是维持治疗，因此在这些患者中 ，如果不是禁忌，伟哥应该被使用。这些药物停止使用应是采 用锥度设计的方法逐渐地减少，以避免发生 5-羟色胺停药综合 征。丁螺环酮治疗急性焦虑症效果不明显 。但是利哌酮和小 剂量思瑞康同使用时能提高疗效，因为他们有 5-羟色胺拮抗特 性。卡马西平和丙戊酸已报道在病例报告中有效。 一般焦虑症 文拉法辛，帕罗西汀和喜普妙是近期治疗一般焦 虑症效果显著的药物。 部分苯二氮卓类受体激动剂如溴他西尼和 Abcernil显示出有效性，同时具有降低药物依赖 的风险。 强迫症 对强迫症治疗效果明显的近期药物有：氟西汀，帕罗 西汀，舍曲林和氟甲沙明，在近期 SRIs研究中显示强 迫症症状在用药两三周或者推迟四到六周可以得到改 善，因此控制强迫症症状的治疗，通常应为 10至 12周 ， SRIs的有效剂量：氟西汀和帕罗西汀剂量范围是 40- 60g，舍曲林的剂量范围是 150至 200毫克。强迫症是 一个慢性疾病，因此，治疗的时间长短取决于病人个 体的临床状况。 创伤后应激障碍 (PTSD) SRIs已经有效的控制了 PTSD的阳性症状，如再次经历 和激惹，但对阴性症状像退缩和回避没有作用。 -受 体阻断剂在控制持续性的自动兴奋症状具有有效的作 用，卡马西平和丙戊酸盐能改善创伤后应激障碍患者 的易怒（急躁），愤怒和侵略性。 进食障碍 神经性厌食症的的主要的治疗目的包括以下三部分 1）刺激食欲和增加体重 2）饮食建议 3）治疗潜在性的疾患，如厌食倾向的诱因包括抑郁 症强迫症，人格障碍和药物 滥用 。 神经性厌食症 治疗神经性厌食症选用的药物是那些即能促进增重， 也能解决潜在诱因的药品。 三环类抗抑郁药如阿米替林、氯米帕明、三甲丙咪嗪 、盐酸地昔帕明和四环抗抑郁药物如马普替标仍是很 受欢迎的药，而抗精神病药物如像氯丙嗪、匹莫齐特 和舒必利也被利用。小剂量地西泮在体重增加的进程 中有利于控制反应性焦虑，地西泮最适用于该阶段， 保持舌下含服劳拉西泮和阿普唑仑。赛庚啶（一种五 羟色胺拮抗剂）每天服用 12-32mg能增加体重，并且 具有显著地统计学意义，在吗氯贝胺的单胺氧化酶抑 制剂药物组的第二代（称为可逆性单胺氧化酶抑制剂 ）可能有助于神经性厌食症病人，但开展深入研究， 以确定疗效是必要的。 近来的自由研究证实了每天剂量范围在 20-80mg氟西 汀的有效性。这些患者所持续的时间是一年左右。纳 曲酮每次 100mf的剂量每天两次对于厌食和贪食症患 者有减轻泻下和暴食的效果。非典型抗精神病药物， 奥氮平，以及抗抑郁药剂，米氮平在我治疗的病人中 ，已经显示出显着治疗效果。个别心理治疗和家庭治 疗均已取得了成功。总的来说，最近的趋势是药物治 疗与个体心理治疗相结合，家庭治疗和饮食建议有利 于神经性厌食症得到更好和全面的治疗。 神经性贪食 在神经性贪食抗抑郁药中，特别是较新的 5-羟 色胺再摄取种类如氟西汀取得显著地成功。在 加拿大，英国健康保护部最近已给出对于氟西 汀抗贪食症的新的指示。其他的新 SRI药像氟加 沙明，帕罗西汀和舍曲林的药物，也有利于暴 食症患者。纳曲酮长效口服麻醉拮抗剂已经发 现对于减轻抗抑郁治疗难治性患者的暴食和呕 吐的症状有效，使用剂量介于每天 200 300mg。 最近，托吡酯和西布曲明都显示出了控制暴食症的重 大成功。在神经性贪食症，除了药物治疗，个人或团 体的认知行为疗法，有助于饮食行为和有关体型和体 重的态度改善。最近的一项研究也表明药物和认知行 为联合应用治疗优于行为治疗。因此，贪食症患者未 来的治疗在于联合疗法，其中包括药物治疗，认知行 为治疗和饮食建议。 情感障碍 严重抑郁症的新进展 抑郁症的治疗新进展表明更广泛的治疗活动。提高安 全性，耐受性，选择性和减少不良反应这些较新的抗 抑郁药物可分为： 1）选择性的 5-羟色胺再吸收抑制剂（ SSRIs） 2） 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（ SNRIs） 3）去甲肾上腺素再摄取抑制剂（ NARIs） 4）特异性 5-羟色胺能抑制剂（ NaSSA） 5）可逆性单胺氧化酶抑制剂（ RIMA） 选择性的 5-羟色胺再吸收抑制剂 SSRIs的化学性质不同于如三环，四环及单胺氧化酶抑 制剂传统的抗抑郁药，而是与选择性和有效的抑制神 经元 5-羟色胺的再设取具有相同通路，对神经元去甲 肾上腺、乙酰胆碱和组胺的再摄取没有或仅有很小的 影响。因此，这些药物与三环和四环类抗抑郁药相比 有较少的镇定剂，抗胆碱能药以及对心血管的影响。 氟西汀、氟甲沙明、吲达品、舍曲林、帕罗西汀、阿 拉丙酯和非莫西汀属于 SSRI的组药物。总的来说， SSRI的有同等疗效，但拥有一个较轻的副作用，从而 ，使他们更容易被的病人接受。在 SSRI药物的常见的 副作用有恶心，厌食，烦躁不安，头痛，性功能障碍 。 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂 这类新型药物与去甲肾上腺素和 5-羟色胺神经 递质的作用一致并且或许对其他抗抑郁药有许 多益处。他们不作用于肾上腺素能，毒蕈碱和 组胺受体，这是以前抗抑郁药产生许多不良反 应的原因。这类药由文拉法辛，度洛西汀，米 那普仑，度洛西汀组成，对与去甲肾上腺素和 5-羟色胺神经递质有同等的作用，然而，文拉 法辛对 5-羟色胺，米那普仑对去甲 -肾上腺素有 更强的作用。副作用与选择性的 5-羟色胺再吸 收抑制剂的副作用相似。 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂 瑞波西汀属于这类药，是第一个非三环选择性非肾上 腺素再摄取抑制剂。它通过增加大脑去甲肾上腺作用 介导它的疗效，与介导了经典的三环抗抑郁药的副作 用的毒蕈碱、 -肾上腺素、 H1型组胺受体没有明显地 相互作用。瑞波西汀副作用与去甲肾上腺素剂是一致 的，去甲肾上腺素剂具有弱抗胆碱和 5-羟色胺活性。 去甲肾上腺素和特异性 5-羟色胺的抗 抑郁药 米氮平代表这类药。该药物的抗抑郁作用是通过增强 去甲肾上腺素和 5-羟色胺神经递质起到抗抑郁的作用 。它的疗效报道类似于早期的抑郁药。米氮平可引起 可逆性非进行性中性粒细胞减少症，这种效果与计量 相关。有关抗胆碱能系统和心脏的不良反应很小。新 型抗抑郁药 -盐酸安非，它是一个去甲肾上腺素和多巴 胺调制器，不会引起性功能障碍和心脏毒素。对于显 著遭受疲劳受损患者是非常有用。副作用包括激动， 失眠和较高剂量时的癫痫发作，剂量范围为一天 100 到 300mg。 可逆性单胺氧化酶抑制剂（ RIMA） 它是木鳖子甙氧化酶抑制剂新研究的一类药物，主要 结合可逆单胺氧化酶 - A抑制剂，属于苯甲酰胺这一家 族。不像 RIMA，经典单胺氧化酶抑制剂是不可逆转的 酶抑制剂药物，对两个同功酶单胺氧化酶 A和单胺氧 化酶 B没有选择性。 吗氯贝胺是 RIMA这一类药的第一个衍生物。吗氯贝胺 显示对毒胆碱的，多巴胺能的， 5-羟色胺能的，肾上 腺素能的，阿片类的或苯二氮卓类受体没有亲合力， 主要通过与单胺氧化酶 - A可逆性结合起作用。临床研 究已经证实，吗氯贝胺几乎不与酪氨相互作用引起高 血压危险，这与不可逆转的单胺氧化酶的药物非常不 一样。 临床对比研究已证实，吗氯贝胺对抑郁症治疗有着显 着效果，进一步研究还继续评估其在治疗惊恐发作和 焦虑的功效。吗氯贝胺被认为是与西咪替丁，丙炔苯 丙胺，杜冷丁和氯米帕明等药物相互作用，日常用量 是 150-450mg剂量范围。 双相情感障碍 这种疾病主要出现在轻度狂躁，狂躁和精神抑郁阶段 ，情绪稳定剂可以用在这种疾病中去稳定情绪，阻止 轻度狂躁和抑郁的发生。长期以来被用来治疗这种疾 病的情绪稳定剂是锂、丙戊酸盐和卡马西平，近来被 增加到这一组的情绪稳定剂还有拉莫三嗪，奥卡西平 和托吡酯，最近几年里发现最新类型的药是非典型的 抗精神病药物。奥氮平，思瑞康，与利培酮用于治疗 双相情感障碍得到认可。 在狂躁或轻狂躁阶段，非典型抗精神病药物随同情绪 稳定剂一起被增加，而在抑郁阶段 增加适当的抗抑郁药物。 失眠症 由于耐受性、依赖性以及反弹性发生，苯二氮类催眠 药对于失眠症的治疗已变得有限，失眠症的治疗新进 展在于 “非苯二氮类催眠药 ”发现。 非苯二氮类催眠药 非苯二氮类催眠药属于非苯二氮受体激动剂，化学上 与苯二氮卓类不相关，但这种药通过苯二氮卓类受体 起作用，分别属于三个亚型的这三个药物是处在改变 失眠药物疗法的过程中，这三位药是： a）环吡咯酮类 -佐匹克隆 b）唻唑嘧啶异吡唑 唑吡坦 c）吡唑嘧啶 -扎来普隆 佐匹克隆 佐匹克隆调制的神经递质 -氨基丁酸以产生催眠作用 。它也仅仅只与位于大脑皮层、小脑以及海马的 -氨 基丁酸 /氯离子通道复合物的特定位点结合，而不与 外周的复合物位点相结合。这种药物的功效，增强了 睡眠诱导，维持，减少入睡眠潜伏期和睡眠觉醒，增 强了第 3和 4阶段的睡眠质量，促进模拟自然睡眠。佐 匹克隆相对苯二氮卓类催眠药治疗的优点如下： a）明显起直接作用的药物，没有明显的继发作用（ 没有受体亲和 5-羟色胺，多巴胺，周周苯二氮卓位点 ， 1， 2和肾上腺素受体）。 b）能显著减少失忆症或记忆障碍的活动。 c）减少与耐受性和依赖性密切相关性。 d）能显着减少了对精神运动的活动和认知的影响。 e）对老人的不引起错乱。 f）不引起药物蓄积。 g）睡眠的第三阶段延长，因此，是唯一一个能增加 深睡眠总持续时间的安眠药 h）对睡眠的第四阶段没有影响，或很少或没有对快 动眼睡眠的有影响。 i）对于老年病人不需要减少剂量。 唑吡坦 这个药在加拿大不可用，但在美国可以。这个药物减 少睡眠潜伏期，延长总睡眠时间。这种药物停药后会 出现反跳性失眠但白天镇静或失忆症很少出现。这种 药物可缩短睡眠潜伏期，延长总睡眠时间，但对睡眠 阶段很少或没有影响。耐药性和身体的依赖性几乎没 有发生。在特殊的情况下，唑吡坦与食品一起吸收的 口服生物利用度低于没有食物时 70的口服生物利用 度。唑吡坦消除半衰期为 1.5 2.4小时，但不像佐匹 克隆。唑吡坦在老年人具有更长的半衰期而在儿童较 短的半衰期。 扎来普隆 扎来普隆临床上与苯二氮卓没有相关性，与 - 氨酪酸亚型 A/氯离子通道复合物的苯二氮卓 1 型位点的结合不同。扎来普隆可以很快被吸收 ，并且在大约 1小时达到血浆浓度峰值，这也 是他的半衰期。这个药的不良反应在这类药的 所有成员中是最小的，在服用这种药期间，患 者没有反跳性失眠症和日间精神运动型阻滞， 停止服用这种药后，没有出现耐药性和依赖性 ，服用这个药后，睡眠潜伏期被缩短，提高了 睡眠质量。 偏头痛 预防 预防的主要药物仍然是： 1）抗癫痫药 -托吡酯 2）钙通道阻断药 -选择性氟桂利嗪 3） 5-羟色胺拮抗剂 - 苯噻啶、 美西麦角 头痛治疗 偏头痛治疗的近期研究是舒马曲坦的研制，它 是一种 5-羟色胺样受体激动剂，舒马曲坦在颈 动脉供应脑内和脑外组织中，如脑和脑膜，介 导了选择性血管收缩。因此抗偏头痛的活性机 理可能涉及到硬脑膜血管收缩，这个药在控制 急性偏头痛效果显著，琥珀酸舒马普曲坦口服 剂量为 100mg，或皮下注射 6mg的剂量。 对与口服剂量不起作用的病人，不能再增加剂 量，它的 24小时最大口服剂量是 300mg，或一 天皮下注射 12mg。这种药不应该用与： 1）有 心脏疾病的患者， 2）偏瘫者和基底动脉型偏 头痛， 3）接受单胺氧化酶抑制剂，选择性的 5- 羟色胺再摄取抑制剂和锂的治疗者， 4）脑血 管疾病患者。因静脉给药可引起血管痉挛，因 此不予采用。 这一组较新的药物还包括阿莫曲坦、依立曲坦 、 夫罗曲普坦 、那拉曲坦、利扎曲坦和佐米 曲普坦。目前，巴比妥酸盐、麦角生物碱或麦 角化合物很少被使用。 痴呆 对阿尔茨海默氏这种类型痴呆症目前的治疗是胆碱酯 酶抑制剂，包括他克林，多奈哌齐，利凡斯的明和加 兰他敏，最近获得批准的药是 NMDA（ N-甲基 -D-天冬 氨酸）受体拮抗剂 二甲金刚胺，有很好的耐受性，头晕，便秘是最常见 的副作用。 谵妄 尽管药物治疗最近研究发现奥氮平和思瑞康中 等剂量时可以用来治疗谵妄。但目前谵妄治疗 仍然以氟哌啶醇为主 草药 世界范围内越来越多的患者服用中药治疗，然而和西 药一起服用可以引起药物的相互作用，提高了不良反 应的发生。缺乏标准化，缺少的成分鉴定，没有政府 的监督和监管的缺乏使他们的安全评估非常困难。选 择的中药治疗包括：麻醉椒 -抗焦虑，镇静；马黄 -减 肥兴奋剂，圣约翰草 -为轻度抑郁；缬草为镇静 - ，对 失眠、焦虑；育亨烯 -作为一种壮阳剂和兴奋剂。黑 色升麻 治疗女性更年期综合症，小白菊 -治疗偏头痛 和作为一种抗炎药；生姜 -抗痉挛，抗呕吐；银杏 -用 于与周边动脉和血管疾病相关缺血的治疗，人参 -用于 智力，性和身体的补品，免疫刺激和情绪增强。 躯体化治疗 近年来，在心身医学领域，躯体化病人不断增加。这 些病人身体症状非常多，但没有器质性疾病，离开内 科医生，去调查引起包括焦虑、抑郁和痛苦某一项或 三种皆有的心理社会应激物是否存在。在这一点上躯 体化被认为是一个综合的过程，身体症状成为因家庭 、工作、学校、金钱或其他的问题所引起痛苦的具有 文化约束力的惯用表达方式。 在大部分的病例中，药物介入治疗是有限的， 但减少了应付机制的患病行为采用针对性的心 理治疗和认知疗法。家庭和行为疗法也可以使 用。对有规律的来访者应确立一个主要的治疗 师去教育，促进认识以消除现有的焦虑和抑郁 ，最后增强了应付机制，对于躯体化病人的治 疗，这是一个成功的步骤。 心理疗法 /遗传学研究进展 心理治疗现在对于稳定和提高心身疾病的治疗 变得非常重要，在这个领域，最新的研究进展包括了 认知疗法、言语疗法、人际关系疗法以及个人心理动 力学干预的精神动力学疗法，而社会支持，团体疗法 ，增强的家庭