非典型病原体在儿童呼吸道感染及哮喘中的角色

非典型病原体非典型病原体 在在 儿童呼吸道感染及儿童呼吸道感染及 哮喘中的角色哮喘中的角色 u国内外非典型病原体流行病学 u儿童下呼吸道感染中非典型病原体的角色 u非典型病原体在儿童哮喘发作中的角色 非典型病原体种类非典型病原体种类 u支原体 肺炎支原体 (MP) u衣原体 肺炎衣原体 (CP) 沙眼衣原体 鹦鹉热衣原体 肺炎衣原体 u军团菌 嗜肺军团菌 肺炎支原体，肺炎衣原体是最常见的两种非典型病原体 非典型病原体概述非典型病原体概述 u随着时间推移，肺炎链球菌在下呼吸道感染中所 占的比例逐渐减少 u肺炎支原体，肺炎衣原体的比例在不断增加 u近年来，随着非典型病原体检出率不断增加，已 成为感染社区获得性肺炎前几位病原体 赵铁梅等 中华结核和呼吸杂志 2002； 25（ 1）： 753 755 非典型病原体概述非典型病原体概述 u在社区获得性肺炎中，由非典型病原体所导致大 约占 3 40 u大多数研究显示肺炎支原体感染在非典型病原体 所致的社区获得性肺炎发病率位首位，约占 2 30 左右 u肺炎衣原体约占社区获得性肺炎的 6 22 u军团菌属作为社区获得性肺炎散发感染的病原体 ，其发病率约在 2 15 u混合感染也占 15 38左右 赵铁梅等 中华结核和呼吸杂志 2002； 25（ 1）： 753 755 非典型病原体国外流行病学非典型病原体国外流行病学 北美北美 Michelow IC, et al. Pediatrics, 2004;113(4):701-707. 下呼吸道感染病原体检出率（） 细菌 病毒 肺炎支原体 肺炎衣原体 60 45 14 9 非典型病原体国外流行病学非典型病原体国外流行病学 欧洲欧洲 Mark Woodhead, Chest 1998; 113:183s-187s 肺炎链球菌 0 5 10 15 20 25 30 肺炎衣原体 病毒 肺炎支原体肺炎支原体 嗜肺军团菌嗜肺军团菌 流感嗜血杆菌 革兰阴性肠肝菌等 鹦鹉热衣原体鹦鹉热衣原体 伯氏考克斯体 金黄色葡萄球菌 卡他莫拉菌 其它 发病率 (%) 10个欧洲国家 26个前瞻性研究 5961例 CAP住院患者 非典型病原体国内流行病学非典型病原体国内流行病学 北京地区北京地区 病原检出率（） 肺炎支原体 嗜肺军团菌 肺炎衣 原体 肺炎链 球菌 流感嗜血 杆菌 混合感染 22.3% 2.9% 1.9% 11.7% 8.7% 肺炎克 雷伯菌 6.8% 5.8% 非典型病原体尤其是肺炎支原体感染在 CAP中占据重要地位，混合感染也不容忽视 刘又宁等 中华结核和呼吸杂志 2004； 27（ 1）： 27 30 非典型病原体国内流行病学非典型病原体国内流行病学 上海地区上海地区 病原检出率（） 肺炎支原体 肺炎衣原体 嗜肺军团菌 混合感染 26% 7% 2.9% 61% 黄海辉等 中国抗感染化疗杂志 2003； 3(6):321-324 非典型病原体在社区获得性肺炎中占重要地位 非典型病原体国内流行病学非典型病原体国内流行病学 病原菌 百分比（例数） 肺炎支原体 20.7% （ 126例） 肺炎链球菌 10.3% （ 63例） 流感嗜血杆菌 9.2% （ 56例） 肺炎衣原体 6.6% （ 40例） 肺炎克雷伯杆菌 6.1% （ 37例） 嗜肺军团菌 5.1% （ 31例） 金黄色葡萄球菌 3.8%（ 23例） 刘又宁等 中华结核和呼吸杂志 2006;29(1):3-8 N=610 Esposito S. et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24(5):438-444. 非典型病原体与儿童反复呼吸道感染非典型病原体与儿童反复呼吸道感染 Esposito S. et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24(5):438-444. 非典型病原体与儿童反复呼吸道感染非典型病原体与儿童反复呼吸道感染 Esposito S. et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24(5):438-444. 阿奇霉素治疗的近期（阿奇霉素治疗的近期（ 1月）预后月）预后 剂量 10mg/kg/dX3，连用 3周 Esposito S. et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24(5):438-444. 阿奇霉素治疗的远期（阿奇霉素治疗的远期（ 6月）预后月）预后 剂量 10mg/kg/dX3，连用 3周 Atypical bacteria seem to play a role among children with RRTIs, and prolonged azithromycin therapy can significantly improve the acute episodes and reduce the risk of recurrences. u国内外非典型病原体流行病学 u儿童下呼吸道感染中非典型病原体的角色 u非典型病原体在儿童哮喘发作中的角色 儿童儿童 CAP的常见病原菌的常见病原菌 病毒 呼吸道合胞病毒、流感病毒 A或 B、 副流感病毒 1、 2和 3、 腺病毒、鼻病毒 *、麻疹病毒 支原体 肺炎支原体 衣原体 沙眼衣原体、肺炎衣原体 细菌 肺炎链球菌、结核分支杆菌、金黄色葡萄球菌 、 型流感 嗜血杆菌、未分型流感嗜血杆菌 * 根据聚合酶链反应（ PCR） 检测资料 多见于发展中国家 肺炎衣原体可能是年龄较大学龄儿童和青少年肺炎的 常见病原体之一 发展中国家相对常见 Mcintosh K. Community-acquired pneumonia in children. N Engl J Med, 2002; 346 (6):429 -437 肺炎支原体，沙眼衣原体，肺炎衣原体是在儿童社区获得性肺炎中占重要地位肺炎支原体，沙眼衣原体，肺炎衣原体是在儿童社区获得性肺炎中占重要地位 儿童支原体肺炎儿童支原体肺炎 u是学龄儿童及青年常见的一种肺炎 u主要通过呼吸道飞沫传播 u全年均有发病，以冬季较多 u儿童肺炎支原体在非流行年间约占肺炎病原体的 10 20，在流行期间高达 30以上 u除肺炎外，还可导致支气管炎，气管炎和咽炎 u部分患者症状较轻，如不做血清学检查，容易漏 诊 胡亚美主编 诸福棠实用儿科学 第 7版 1204 1205 儿童支原体肺炎儿童支原体肺炎 u潜伏期约 2 3月 u症状轻重不一，大多起病不急，有发热，厌食， 咳嗽，畏寒，头痛，咽痛 uX线检查，多表现为单侧病变，约占 80%以上 u体症轻微而胸片阴影显著，是儿童支原体肺炎的 主要特征之一 胡亚美主编 诸福棠实用儿科学 第 7版 1204 1205 儿童衣原体肺炎儿童衣原体肺炎 u常见的引起肺炎的衣原体为沙眼衣原体和肺炎衣 原体 u沙眼衣原体主要见于新生儿及婴儿 u肺炎衣原体是 5岁以上儿童及成人常见的呼吸道 感染病原体 胡亚美主编 诸福棠实用儿科学 第 7版 1204 1205 儿童衣原体肺炎儿童衣原体肺炎 u起病隐匿，一般不发热，只有轻度的呼吸道症状 ，如流涕，鼻塞，咳嗽等 uX线： n沙眼衣原体肺炎可见弥漫性间质性病变及斑片 状肺浸润伴肺气肿 n肺炎衣原体多为单侧下叶浸润，重症可伴发胸 腔积液 u肺部体症和 X线所见往往经过 1个月才消失 胡亚美主编 诸福棠实用儿科学 第 7版 1204 1205 u国内外非典型病原体流行病学 u儿童下呼吸道感染中非典型病原体的角色 u非典型病原体在儿童哮喘发作中的角色 儿童哮喘发作的病因儿童哮喘发作的病因 u哮喘是最常见的儿童慢性疾病 u哮喘发病的主要机制是气道慢性炎症 u非典型病原体引起的气道慢性炎症可加速喘息 发作，引起气道阻塞性介质的释放 n 诱发儿童哮喘的主要病毒是普通的呼吸道病毒，如鼻病毒 n 诱发儿童哮喘的病原体主要是肺炎支原体 许敏兰 ,陶芳标 .儿童哮喘的全球流行及影响因素 .国外医学妇幼保健分册 .2005;6(3):161-163 肺炎支原体与儿童哮喘的关系肺炎支原体与儿童哮喘的关系 肺炎支原体感染 n是小儿非细菌性呼吸道感染最常见的病原体，与 哮喘发作密切相关 n在日本报道喘息患儿中感染率达 20.6 -30， 我国学者监测的结果为 21 n可通过刺激机体产生 IgE，而介导 I型变态反应， 导致气道高反应性和 FEV1降低 胡亚美等主编 .诸福棠实用儿科学 .上册 :p633 肺炎衣原体与儿童哮喘的关系肺炎衣原体与儿童哮喘的关系 肺炎衣原体感染 n在小儿哮喘发作中并不少见，可达 11，而 且可在哮喘患儿中有慢性感染，甚至混合感 染 n可导致 IgE介导的 I型变态反应引起化学介质 释放导致气道炎症、支气管痉挛 n正规治疗后，症状仍长期存在的哮喘患儿中 应注意是否有肺炎衣原体感染 胡亚美等主编 .诸福棠实用儿科学 .上册 :p633 Teig N, et al.Thorax 2005;60:962966. CP和和 MP与儿童慢性肺疾病与儿童慢性肺疾病 肺炎支原体在儿童哮喘中的比例高肺炎支原体在儿童哮喘中的比例高 肺炎支原体阳性率（） 2001 2003年肺炎支原体在儿童哮喘发作中的阳性率逐年增高 李永昕 ,张德利 ,潜丽俊等 .肺炎支原体感染诱发儿童哮喘发作的分析 .小儿急救医学 .2004;11(6):405 406 2001 2002 2003 肺炎衣原体在儿童哮喘中不可忽视肺炎衣原体在儿童哮喘中不可忽视 肺炎衣原体阳性率（） 2001 2002年， 95例哮喘发作中患儿中肺炎衣原体感染率较高 王 玥 ,徐 巍 ,鲁继荣 等 .肺炎衣原体感染在儿童哮喘中的致病作用 .吉林大学学报 .2004;30(3):459 460 3岁患儿组中肺炎衣原 体感染率与对照组有显 著差异（ P0.05) 病原体对哮喘的影响病原体对哮喘的影响 环境 年龄 基因 易感个体 病毒或 非典型菌感染 急性和 慢性炎症 哮喘 /BHR Openshaw PJM et al. J Allergy Clin Immunol 2004;114:1275 肺炎支原体诱发慢性呼吸道感染、气道肺炎支原体诱发慢性呼吸道感染、气道 高反应性和肺部炎症：小鼠模型高反应性和肺部炎症：小鼠模型 Hardy Infect Immun2002; 70: 649 鼻腔内接种肺炎支原体 1次 接种后 109、 150、 245、 368 和 530天分别进行检查 肺组织病理学 正常 78%小鼠中异常 530天时血清抗肺炎支原体 IgG与组织病理学评分呈 负相关（ r=-0.95, p=0.01） 小鼠的肺炎支原体呼吸系统感染可导致慢性肺病， 特征为气道高反应性，气道阻塞和组织炎症，即使 肺炎支原体不能检出 肺炎支原体感染的小鼠气道中乙酰甲胆碱的反应性 与对照相比明显升高 (p=0.03) 慢性气道炎症的支原体感染模型慢性气道炎症的支原体感染模型 感染发生后不久气道粘膜的微血管系统开始改变 血管形成和微血管重建是这种疾病长期持续的特 征 Mycoplasma infection model of chronic airway inflammation. Mc Donald AJRCCM 2001; 164: S39 鼻腔内接种肺炎支原体 慢性疾病中由于刺激血管生长和重建 的生长因子产生过度，微血管系统的 变化可能与组织代谢需求的增加不成 比例 气道粘膜中内皮细胞增生的高峰发生 于肺炎支原体感染后的 5天 微血管系统的变化持续进展，贯穿于 动物的一生 慢性气道炎症的支原体感染模型慢性气道炎症的支原体感染模型 Mycoplasma infection model of chronic airway inflammation. Mc Donald AJRCCM 2001; 164: S39 气管粘膜中的微血管系统 无病原体的大鼠 肺炎支原体感染的大鼠 新血管的异常新血管的异常 内皮屏障功能发生改变，发生渗漏 P选择蛋白上调，随后发生白细胞附着和游走 增多 内皮细胞中的神经激肽 1受体上调，随后发生 对 P物质的敏感性升高 Mc Donald AJRCCM 2001; 164: S39 用用 P物质后发生渗漏的正常毛细血管物质后发生渗漏的正常毛细血管 后小静脉的蓝色标记（箭头）后小静脉的蓝色标记（箭头） Blue labeling of normal postcapillary venules that became leaky after substance P (arrows) Mc Donald AJRCCM 2001; 164: S39 无病原体： P物质诱发渗漏 感染： P物质诱发渗漏 小鼠模型中肺炎支原体感染后的小鼠模型中肺炎支原体感染后的 气道炎症和气道炎症和 BHR 肺炎支原体呼吸道感染的 动物模型 (小鼠 ) 感染后 3、 7、 14和 21天对 小鼠进行研究 乙酰甲胆碱激发后测定 BHR Airway inflammation and BHR after M. pneumoniae infection in a murine model Martin RJ Am J Cell Mol Biol 2001; 24: 577 炎症评分 BHR 肺阻力（ cmH2O/ml/S） 小鼠模型中肺炎支原体感染后的小鼠模型中肺炎支原体感染后的 气道炎症和气道炎症和 BHR Airway inflammation and BHR after M. pneumoniae infection in a murine model Martin RJ Am J Cell Mol Biol 2001; 24: 577 肺炎支原体处理的小鼠 肺组织的组织学 盐水处理的小鼠 箭头 =炎症 嗜中性粒细胞、单核细胞和 肺泡巨噬细胞是 炎症浸润的主要成分 小鼠模型中的肺炎支原体 呼吸道感染与 BHR有关 急性支原体感染似乎抑制 了 IFN- ， IFN- 可能是 控制 BHR的关键因素 Airway inflammation and BHR after M. pneumoniae infection in a murine model Martin RJ Am J Cell Mol Biol 2001; 24: 577 mRNA-INF 肺组织 BHR 肺阻力（ cmH2O/ml/S） 小鼠模型中肺炎支原体感染后的小鼠模型中肺炎支原体感染后的 气道炎症和气道炎症和 BHR Effects of respiratory Mycoplasma pneumoniae infection on allergen-induced bronchial hyperresponsiveness and lung inflammation in mice. Chu Infect Immun 2003; 71: 1520 卵白蛋白 致敏 攻击 3天前 支原体 感染 气道中嗜酸性白细 胞内流 呼吸道肺炎支原体感染对小鼠抗原呼吸道肺炎支原体感染对小鼠抗原 诱发的高反应性和肺部炎症的影响诱发的高反应性和肺部炎症的影响 Effects of respiratory Mycoplasma pneumoniae infection on allergen-induced bronchial hyperresponsiveness and lung inflammation in mice. Chu Infect Immun 2003; 71: 1520 卵白蛋白 致敏 攻击 气道中嗜酸性白细 胞内流 2天后支 原体感染 呼吸道肺炎支原体感染对小鼠抗原呼吸道肺炎支原体感染对小鼠抗原 诱发的高反应性和肺部炎症的影响诱发的高反应性和肺部炎症的影响 支原体肺炎后高分辨率支原体肺炎后高分辨率 CT检查的检查的 晚期异常发现晚期异常发现 38例儿童因肺炎支原体感 染住院 1-2年后做 HRCT检查 17例支原体上呼吸道感染 的儿童作为对照 Late abnormal findings on high-resolution Computed Tomography after Mycoplasma pneumonia Kim Pediatrics 2000; 105: 372 对照 肺炎支原体 有异常 HRCT发现的 % 马赛克灌注 支气管扩张 支气管壁增厚 气体滞留 肺炎衣原体是哮喘的病因肺炎衣原体是哮喘的病因 “ 启动因子 ” ，就是在以前没有哮喘的人中激发 哮喘 (启动因子在具有支气管高反应性遗传倾向的 遗传上易感的患者中发挥作用 ) “ 加重因子 ” ，就是在部分已经有这种疾病的患 者中引起哮喘急性恶化 “ 促进因子 ” ，就是在很长的一段时间内保持或 加强出现哮喘症状的趋势 Chlamydia pneumoniae as causative factors in asthma. Hahn ERR 1996; 6: 38, 224 衣原体属是唯一与 哮喘的启动、加重 和促进有关的、非 病毒的专性细胞内 感染病原体 肺炎衣原体引起巨噬细胞和肺炎衣原体引起巨噬细胞和 /或平或平 滑肌细胞失调滑肌细胞失调 肺炎衣原体 伴有 BHR的肌肉细胞失调 Knoebel Infect Imm. 1997;65:503 Redecke Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998;178:274 不能预防衣原体感染的 局部炎症反应扩大 肺炎衣原体抑制人上皮细胞和单肺炎衣原体抑制人上皮细胞和单 核细胞系的细胞凋亡核细胞系的细胞凋亡 Chlamydia pneumoniae inhibitis apoptosis in human epithelial and monocyte cell lines. Airenne Scand J Immunol 2002; 55: 390 肺炎衣原体 阻断线粒体 细胞色素释 放细胞凋亡 蛋白酶 3活 化 这可能是肺炎 衣原体感染可 介导慢性疾病 发生的致病机 制之一 r 研究的 13个月期间至少有 4次急性加重 的儿童中，鼻腔吸出物中的衣原体 IgA抗 体比只有 1次发作的儿童中的抗体高 7倍 （ p=0.02） r 反复加重的一组中反映慢性感染的 PCR仍然阳性 儿童慢性肺炎衣原体感染和哮喘加重儿童慢性肺炎衣原体感染和哮喘加重 Chronic Chlamydia pneumoniae infection and asthma exacerbations in children. Cunningham ERJ 1998; 11: 345 儿童慢性肺炎衣原体感染和哮喘加重儿童慢性肺炎衣原体感染和哮喘加重 哮喘比较严重的患者中，肺炎衣原体感染可能更 加多见，并且肺炎衣原体的局部抗体反应可能更 强或者在性质上有所不同 慢性肺炎衣原体感染可能是一种辅因子，可能使 患者对其他刺激如病毒或变应原或者两者更加易 感 Chronic Chlamydia pneumoniae infection and asthma exacerbations in children. Cunningham ERJ 1998; 11: 345 儿童支气管肺炎衣原体感染、变儿童支气管肺炎衣原体感染、变 应性炎症的标志物和肺功能应性炎症的标志物和肺功能 106例哮喘儿童 支气管镜检查 气管支气管吸出物做 PCR检测肺炎衣原体 Bronchial Chlamydia pneumoniae infection, markers of allergic inflammation and lung function in children Schmidt PAI 2001; 12: 257 PCR(+)的儿童 喘息儿童中的沙眼衣原体感染喘息儿童中的沙眼衣原体感染 Chlamydia trachomatis infection in children with wheezing simulating asthma Bavastrelli Lancet 1992;339:1174 所有 7例沙眼衣原体感染的 儿童，用琥乙红霉素（ 50mg/kg/天）治疗 2周后哮 喘症状均减轻 儿童肺炎衣原体感染和反应性气道疾病的关系儿童肺炎衣原体感染和反应性气道疾病的关系 The association of Chlamydia pneumoniae infection and reactive airway disease in children Emre Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1994; 148: 727 喘息可能是沙眼衣原体感染的另一个 临床表现 有喘息但没有变态反应、常规抗哮喘 药物治疗无效的儿童应当常规检查这 种微生物 肺炎衣原体感染引发哮喘儿童的喘息 急性发作 肺炎衣原体感染的治疗可以改善这些 患者反应性气道疾病的病程 喘息儿童中急性肺炎支原体和肺喘息儿童中急性肺炎支原体和肺 炎衣原体感染的重要意义炎衣原体感染的重要意义 Importance of acute Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pnuemoniae infections in children with wheezing. Esposito Eur RespirJ 2000; 16: 1142 年龄 2-4岁 5岁 肺炎支原体感染的儿童 % 80例对照 71例喘息儿童 2-14岁 鼻咽吸出物检测肺 炎支原体和肺炎衣 原体的 DNA（ PCR 方法） Importance of acute Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pnuemoniae infections in children with wheezing. Esposito Eur RespirJ 2000; 16: 1142 80例对照 71例喘息儿童 2-14岁 鼻咽吸出物检测肺 炎支原体和肺炎衣 原体的 DNA（ PCR 方法） 年龄 2-4岁 5岁 肺炎衣原体感染的儿童 % 喘息儿童中急性肺炎支原体和肺喘息儿童中急性肺炎支原体和肺 炎衣原体感染的重要意义炎衣原体感染的重要意义 Importance of acute Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pnuemoniae infections in children wi