阻断剂治疗高血压优势及存在的问题傅国胜

RAS阻断剂治疗高血压优势及存在的问题 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 傅国胜 RAS阻断剂治疗高血压优势 强效降压 全面保护 43项临床研究荟萃分析： ARB单药降压疗效类似 Conlin,PR et al. AJH 2000;13:418426 血压与基线的变化 (mm Hg) 科素亚 50 100 mg (n=2217) 厄贝沙坦 150 300 mg (n=610) 缬沙坦 80 160 mg (n=855) 坎地沙坦 8-32 mg (n=593) 各 组间 收 缩压 和舒 张压 均无 显 著性差异（ P=NS） -13.1 -12.4 -13.8 -14.7 -10 -9.6 -10.4 -9.5 -20 -15 -10 -5 0 SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP 血压与基线的变化 (mm Hg) 科素亚方案 (n=121) 卡维地洛方案 (n=114) 氨氯地平方案 (n=114) 依那普利方案 (n=114) Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641 各 组间 收 缩压 和舒 张压 均无 显 著性差异（ P=NS） ARB降压疗效与 CCB、 ACEI和 阻滞剂相当 SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP -23 -24 -22 -22 -13 -12 -13 -12 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP 最初处方氯沙坦的患者第 1年和第 4年持续服用的比例最高 46.5% 40.7% 34.7% 16.4% 氯沙坦 ACEI 钙拮抗剂 受体 阻滞剂 利尿剂持续服用最初处方药物的患者比例 (%) P = nS 50.9% P 0.01 Conlin PR, et al. Clin Ther 2001; 12(23) : 1999-2010 ARB强效降压：依从性优于其它类药物强效降压：依从性优于其它类药物 0.0% 20.0% 40.0% 60.0% 80.0% 第 1年 第 4年 肾小球滤过率（ GFR） 蛋白尿 醛固酮释放 肾小球硬化 Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188 A II AT1 受体 动脉粥样硬化 * 血管收缩 血管肥大 内皮功能紊乱 左心室肥大（ LVH） 纤维化 重塑 凋亡 卒中 死亡 *临床前期资料 高血压 心衰 心梗（ MI） 肾衰 血管紧张素 II的病理生理作用 主要通过 AT1受体介导 2007 ESH/ESC 高血压指南 - ARB的适用范围增加至 8种 ARB适用范 围 增加至 8种 心衰 心梗后 糖尿病 肾 病 蛋白尿 /微量蛋白尿 左室肥大 房 颤 代 谢综 合征 ACEI导 致咳嗽 系统 RAS作用 血流动力学，应付急性状态为主 局部 RAS作用 慢性且持续，主要参与组织修复改造和结构重塑 RAS作用由两部分组成 心衰时心脏产生血管紧张素 II水平 随心功能减退严重程度而上升 Circulation Research 11, 964 2001 血管紧张素原基因转染到心脏 可导致严重病变 Mazzolai et al Hypertension April 2000 Hypertension. 2005;46:426-432 Europace (2004) 5, S5eS19 众多临床试验证实阻断 RAS(ACEI ARB) 可减少房颤发生，而 CCB无此作用 AngII 可能导致 AF发作或复发的机制 Nature 415;219,2002 Direct stimulation of sympathetic N in the heart AngII作用远超过单纯对血流动力学的作用 蛋白尿 诱导反应性氧种族 诱导化学因子 肾小球、小管 细胞生长 损伤样 4 受体上调 肾小管转运体 增加小管 HDL和白蛋白摄入 代谢作用 抑制 NO合 成 细胞凋亡 肾小球血流动力学 血管紧张素 II 刺激细胞外基质合成 抑制细胞外基质转化 -14 -8 -5 -2 -18 -15 -12 -9 -6 -3 0 LVMI 与基 线 的 变 化 g/M 2 氯 沙坦方案 (n=121) 卡 维 地洛方案 (n=114) 氨 氯 地平方案 (n=114) 依那普利方案 (n=114) + * P0.001, + P0.01 与基 线 相比 * ARB降低 LVMI优于氨氯地平和卡维地洛 Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641 P0.05 与氨氯地平和卡维地洛相比 房颤复发比例 % 随着药物剂量增加 ARB组 房颤复发比例显著降低 5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mg Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650 抑制 RAS系统可改善糖代谢！ 作用机制？ 改善胰岛素抵抗？ 促进胰岛素分泌？ RAS与胰岛素抵抗 RAS和胰岛素信号传导路径的交互作用 AngII抑制胰岛素 PI3激酶途径的代谢作用 ,促进 MAP激酶途径的增殖效应 胰岛素抵抗时高血糖和胰岛素则会提高血管紧张素原、 AngII、 AT1受体表达从而激活 RAS 局部 RAS过度兴奋 胰腺：结构重塑、氧化应激 脂肪：调控前脂肪细胞的分化 胰岛素抵抗RAS过度兴奋 AngII引起胰岛素抵抗 AngII抑制前脂肪细胞分化 引起胰岛素抵抗 Sharma, et al. Hypertension. 2002;40:609-611. ARB改善胰岛素抵抗可能机制 改善周围循环 提高血钾水平有利胰腺素作用 改善胰岛素受体结合后信号传递 抑制脂肪组织中 RAS有利於脂肪细胞正常代谢 保护胰岛 细胞功能 ARB增加胰岛素敏感性 vs 阿替洛尔 LIFE亚组研究：高血压伴 LVH患者 治疗 3年后变化 氯沙坦组 阿替洛尔组 最小前臂血管阻力 + 4.3% + 27% P0.05 胰岛素敏感性（ M/IG） + 24% - 14% P0.01 氯沙坦组和阿替洛尔组降压疗效相当 氯沙坦逆转外周血管结构重塑，增加胰岛素敏感性 Michael, et al. J Hypertens, 2005; 23: 891-898 最小前臂血管阻力与胰岛素敏感性成负相关（ r=-0.16,P0.05） ARB改善胰岛素抵抗 vs 氨氯地平 2型糖尿病肾病患者 治疗 3个月后变化 氯沙坦 氨氯地平 P 100mg 10mg 空腹血糖 (mmol/L) - 0.83 -0.13 0.01 AUC 葡萄糖 (mmol/L120min) -298 15.6 0.01 AUC C肽 (ng/ml 120min) 49 1.8 0.01 胰岛素敏感指数（ % ） 0.7 -0.01 0.02 Jin, et al.Nephrol Dial Transplant, 2007;2(17):1-7 氯沙坦具有独特的降低尿酸的作用 Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50 8 氯 沙坦 厄 贝 沙坦 周 700 600 500 400 300 200 0 基线 4 n=351, 伴高尿酸血症的中国高血压患者 血清尿酸 (mol /L) P0.001 P0.001 LIFE研究： ARB更有效降低颈动脉肥厚 内皮中层的变化 (%) 内膜中层厚度在第 3年时自基线的变化 7.9 % 1.7 % p0.05 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 阿替洛尔 (n=22)氯沙坦 (n=23) ARB预防动脉粥样硬化 对照组对照组 氯沙坦氯沙坦冠状动脉内膜 * p 0.01 LAD LCX 0.000 0.025 0.050 0.075 * * mm 2 Strawn et al. Circulation, 2000; 101: 1586-1593 LIFE研究 证实 ARB 更有效降低高血压患者白蛋白尿 *Wilcoxon 队列均 p0.001 事件 (年 ) 相比于基线的中位数变化 (mg/mmol) * * * * * Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-1811, 2004 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 1 2 3 4 5 阿替洛尔 科素亚 LIFE研究： ARB降压以外的益处 氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似的降压疗效下 进一步降低心血管复合事件危险达 13% 进一步降低脑卒中危险达 25% 进一步逆转左室肥厚 进一步降低新发房颤达 33% 进一步改善 IMT 进一步降低白蛋白尿 进一步降低新发糖尿病危险 25% Dahlof B, et al. Lancet 2002; 359: 995-1003 RAS阻断剂治疗高血压存在的问题 单药治疗达标率低 单药只使 40%甚至更少的病人血压达标 单药只干预一种升压机制 ARBs降压疗效的荟萃分析 43项研究， 11281例 DBP(mmHg) 降压有效率 (%) 单药低剂量 8.2-8.9 50 单药高剂量 9.5-10.4 55 低剂量 +HCTZ 9.9-13.6 70 Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:418 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30MEAN SYSTOLIC CHANGE ( SD ) FROM BASELINE (mmHg) L50 L50/ HCTZ12.5 L100/ HCTZ25 HCTZ25 HCTZ12.5 HCTZ6.25 1.2mm Hg P=NS -1.9mm Hg P=NS -5.8mm Hg -5.3mm Hg ARB与 HCTZ联合治疗明显增强降压作用 MacKay et al. Arch Int Med 1996; 156:278 ARB固定复方制剂比 ARB单药能更有效地控制血压 缬沙坦 80mg治疗 4周后 , 以海捷亚替换治疗 4周。 -4.9 -8.6 -13.2 -16.7 -25 -20 -15 -10 -5 0 SiDBP SiSBP SiDBP SiSBP 血压降低（ mmHg ） 缬沙坦 80mg （治疗 4周） 海捷亚 （替换治疗 4周） * P 0.001 Watanabe LA, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22: 1995-64 对于缬沙坦单药治疗 4周未达标者，换用海捷亚后血压控制率 （ SiDBP 90 mmHg ） 高达 72！ 缬沙坦 80mg （ n=231） 海捷亚 氯沙坦 50mg 氢氯噻嗪 12.5mg （ n=165） 强效降压： ARB固定复方制剂 在 ARB 单药基础显著提高达标率 Watanabe LA, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22: 1995-64 32MERIT-HF, AHA nov 98 Dusing R et al. Blood Pressure. 1998;7:313-315. 高血压治疗中改变方案原因 50 40 30 20 10 0 血压 控制不佳 不良事件 患者 不满意 依从性差 费用高 （） n=1603例 48.4% 30.1% 20.0% 16.8% 4.9% （德国） 33MERIT-HF, AHA nov 98 Hypertension Evaluation with Angiotensin II Antagonist Losartan + HCTZ (HEAALTH) 34MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH study Primary objective: Measure the percentage of patients who reach BP goal* after 8 weeks of treatment (titration up to losartan/HCTZ 100mg/12.5mg) in those who were sub optimally treated with Mono therapies (ARB or ACE) *BP Goal: Trough sitting DBP 90 mmHg (non-diabetics) 80 mmHg (diabetics)Data on File, MSD35MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH Secondary objectives: Measure mean changes from baseline to endpoint in SiDBP and SiSBP Responder rate (i.e. % of pts who reach BP goal or at least 10 mmHg decrease in SiDBP) 3. Percentage of patients who reach BP goal after 4 and 12 weeks 4. Estimate safety profile and tolerability Data on File, MSD36MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH Tertiary objectives: Estimate losartan/HCTZ efficacy in patient subgroups Diabetics ECG-LVH Obesity BP goal Responder rate Measure mean change in microalbuminuria Measure mean change in Framingham stroke risk score Data on File, MSD37MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH Week -1 Week 0 Week 4 Week 8 Week 12 Losartan 50 mg /HCTZ 12.5 mg Losartan 100 mg /HCTZ 12.5 mg Losartan 100 mg /HCTZ 25 mg Data on File, MSD38MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH Results (primary variable) Adapted from Data on File, MSD Full set analysis population 39MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH BP lowering efficacy in patients uncontrolled on ARB or ACE-I Adapted from Data on File, MSD Full set analysis population 40MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH BP lowering efficacy in patients uncontrolled on ARB or ACE-I Refs: 1. Data on File, MSD; 2. Kim KS, et al. Paper presented at: 6th Annual Asian-Pacific Congress of Hypertension; November 2007; Beijing, China ; APCH2007-01-015. Full set analysis population 41MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH Framingham Stroke Risk Adapted from Data on File, MSD Full set analysis population 42MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH Subpopulation analysis Patients who reached BP goal* after 8 weeks of treatment Subpopulation Patients who reached goal (%) 95% CI Diabetes (N=48) 23 (47.9%) (37.2, 66.7) LVH (N=38) 28 (73.7%) (56.9, 86.6) Obesity (N=250) 179 (71.6%) (65.6, 77.1) *BP Goal 90 mmHg (for non-diabetics), 80 mmHg (for diabetics) Data on File, MSD43MERIT-HF, AHA nov 98 HEAALTH Subpopulation analysis Patients who reached BP goal or at least 10 mmHg decrease in SiDBP after 8 weeks of treatment Subpopulation Patients who responded (%) 95% CI Diabetes (N=48) 31 (64.6%) (49.5, 77.8) LVH (N=38) 29 (76.3%) (59.8, 88.6) Obesity (N=250) 187 (74.8%) (68.9, 80.1) *BP Goal 90 mmHg (for non-diabetics), 80 mmHg (for diabetics) Data on Fi