淋巴瘤完全缓解后的维持治疗

淋巴瘤完全 缓 解后的 维 持治 疗 夏夏 忠忠 军军 中山大学肿瘤医院化疗科中山大学肿瘤医院化疗科 滤泡性淋巴瘤 典型免疫表型： CD10+,CD23,CD20+,CD43-,CD5-,周期 素 D1- 分子遗传学检测 : 抗原受体 ; bcl-2重排 细胞遗传学 /FISH检测 : t(14:18) 惰性淋巴瘤患者的生存惰性淋巴瘤患者的生存 : 斯坦福经验斯坦福经验 , 19601996 Adapted from Horning. Semin Oncol. 1993;20(suppl 5):75. 患者 (%) 年 1987-1996 1976-1986 1960-1975 100 60 40 20 0 80 0 5 10 15 20 25 30 Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):7588 患者 (%) 19871996 19761986 19601975 5-year 80% 10-year 60% 15-year 45% 年 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 中位生存 11年 ! 滤泡性淋巴瘤患者的生存滤泡性淋巴瘤患者的生存 : 斯坦福大学回顾斯坦福大学回顾 (19601996) 一线诱导治疗三个随机对照的临床试验 l M 39021研究 R-CVP vs CVP l GLSG2000研究 R-CHOP vs CHOP l M 39023 研究 R-MCP vs MCP R-CVP: 中位 34 月 CVP: 中位 15 月 probability p60 PS 1 Stage III/IV LDH 1N EN sites 1 Shipp MA. Blood 1994; 83: 116573. DLBCL淋巴瘤现状 l 临床疗效 : R-CHOP CR 率 70% 50% 左右病人可能根治 前 2 4年复发率达 30 -40 l 治疗目的是维持持续缓解状态 l 利妥昔维持治疗的可行性 在 FL中有很高的有效性 复发 /难治 MCL也有疗效 在 DLBCL无相关研究报道 1. Coiffier B, et al. N Eng J Med 2002; 346:235242. 2. Forstpointner R, et al. Blood 2006; 108:40034008. 弥漫大 B细胞淋巴瘤的分层治疗 年轻 高危 年轻 低危 老年 IPI 60 岁 60 岁 年轻高危患者的治疗年轻高危患者的治疗 1. 应用试验性药物 2. 增加化疗密度或强度的化疗方案 联合 美罗华的研究尚在进行中 Glass et al. Blood. 2006;107(8):3058-64 MegaCHOEP II期研究 mCHOEP 1 CYC 1500 ADR 70 VCR 2 ETO 600 PRD 500 mCHOEP 2 CYC 4500 ADR 70 VCR 2 ETO 600 (960) PRD 500 mCHOEP 3 CYC 4500 ADR 70 VCR 2 ETO 600 (960) PRD 500 mCHOEP 4 CYC 6000 ADR 70 VCR 2 ETO 1480 PRD 500 PBPC PBPC PBPC R-MegaCHOEP II期研究 M-CHOEP 1 CYC 1500 ADR 70 ETO 600 VCR 2 PDN 500 M-CHOEP 2 CYC 6000 ADR 70 ETO 1480 VCR 2 PDN 500 M-CHOEP 3 CYC 6000 ADR 70 ETO 1480 VCR 2 PDN 500 M-CHOEP 4 CYC 6000 ADR 70 ETO 1480 VCR 2 PDN 500 美罗华 375 PBPC PBPCPBPC 美罗华 375 美罗华 375 美罗华 375 美罗华 375 d1 d2 d14 d23 d35 d44 d56 d65 d77 美罗华 375 d98 弥漫大 B细胞淋巴瘤的分层治疗 年轻 高危 年轻 低危 老年 IPI 60 岁 CHOP-21美罗华治疗初治老年 DLBCL (LNH98-5研究 ) :试验设计 美罗华 375mg/m2 i.v. day 1 环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1 长春新碱 1 .4mg/m2 i.v. day 1 阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1 强的松 40mg/m2 p.o. days 15 随 机 CHOP-21 x 8 周期 (每 3 周 ) 美罗华 + CHOP-21 x 8周期 (在 CHOP疗程的第一天使用 ) l 侵袭性 NHL ( 85%为 DLBCL) l IIIV期 l 60-80 岁 l 未 接受过治疗 Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10 欧洲成年淋巴瘤研究组发起了 LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年 DLBCL患者的有效与安全性 Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S (8009) 76 53 47 60 35 29 42 25 CHOP美罗华治疗初治老年 DLBCL(LNH98-5研究 ) :无事件生存 (EFS) (7年随访 ) 中位 EFS：美罗华 +CHOP 3.8年， CHOP2.1年 83 62 5868 51 45 53 35 CHOP美罗华治疗初治老年 DLBCL(LNH98-5研究 ) :总生存 (OS) (7年随访 ) Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S (8009) 0 3 , 4: p = 0.200 DLBCL 的一线治疗 RICOVER60研究 6-8疗程 CHOP-14方案 8疗程 美罗华治疗 老年 DLBCL 1: 6 x CHOP-14 2: 8 x CHOP-14 3: 6 x CHOP-14 + 8 x R 4: 8 x CHOP-14 + 8 x R Pfreundschuh M, et al. 2006 ASH Abs.205 78% 72% 68% 66% 3年总生存 3 , 4: p = 0.561 1: 6 x CHOP-14 2: 8 x CHOP-14 3: 6 x CHOP-14 + 8 x R 4: 8 x CHOP-14 + 8 x R 66% 63% 53% 47% Pfreundschuh M, et al. 2006 ASH Abs.205 DLBCL 的一线治疗 RICOVER60研究 6-8疗程 CHOP-14方案 8疗程 美罗华治疗 老年 DLBCL 3年无事件生存 RICOVER 60研究 (DSHNHL1999-1) 无事件生存时间 (EFS)(36月随访 ) 47% 53% p=0.125 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 月 8 x CHOP-14(n=305) 6 x CHOP-14(n=307) 8 CHOP-14 vs 6 CHOP-14 Failure-free survival (%) 66% 63% p=0.23 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Failure-free survival (%) 8R+8CHOP-14 vs 8R+6CHOP-14 p=0.23 8 x R + 6 x CHOP-14(n=306) 8 x R + 8 x CHOP-14(n=304) Pfreundschuh M, et al. Blood 2006;Abstract205 增加缓解率 克服原发耐药 剂量强度 /密度 新药 降低复发率 维持缓解状态 利妥昔单抗 新型药物 R-CHOP时代改善侵袭性 NHL的策略 侵袭性 NHL 利妥昔单抗维持治疗在非 DLBCL 中的结果 美罗华维持 3 年 85.1 % 观察 3 年 77.1 % 0 1 2 3 4 5 6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Overall survival p=0.011 FL的启示 -EORTC 20981研究 CHOPR后美罗华维持治疗复发 FL: OS van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353 年 SAKK study: MCL利妥昔单抗诱导治疗后 延长利妥昔单抗治疗结果 l 延长利妥昔单抗治疗的首个报道 l 初治或复发 /难治 MCL l 诱导缓解后 Q2Mx与观察组比较 * l 延长治疗组 (12 mo vs 6 mo)中位 EFS无明 显改善 但在复发 /难治病例 EFS 得到改善 (11 mo vs 5 mo; p = 0.04) * 375mg/m2 rituximab q1wk x 4 Ghielmini M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:705711. GLSG 研究设计 R A N D O M I S E 4 x FCM Rituximab plus 4 x FCM R A N D O M I S E Rituximab maintenance therapy* Observation only 晚期复发 / 难治 FL 或 MCL * 4 x rituximab (375 mg/m2) at 3 and 9 months after induction CR/PR CR/PR Forstpointner R, et al. Blood 2006; 108:40034008. Rituximab maintenance therapy prolongs response duration in MCL Forstpointner R, et al. Blood 2006; 108:40034008. Rituximab maintenance (11/22) Observation (2/25) Probability Time (years after end of initial therapy) p = 0.0489 76543210 1.0 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.9 DLBCL的利妥昔单抗维持治疗 ECOG 4494: R-CHOP vs CHOP followed by maintenance vs observation Aggressive NHL PS 03 Stage IIV Age 60 yrs No prior Rx 68 x CHOP R A N D O M I S E Rituximab maintenance 4 x R/q6mo (for 2 years) Observation CR/PR R A N D O M I S E 45 x rituximab plus 68 x CHOP Habermann T, et al. J Clin Oncol 2006; 24:31213127. ECOG 4494: Effect of rituximab maintenance on FFS according to induction regimen Time (years) R-CHOP inductionCHOP induction 543210 p = 0.81 Rituximab maintenance Observation 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0p = 0.0004 Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Rituximab maintenance Observation 543210 Time (years) Habermann T, et al. J Clin Oncol 2006; 24:31213127. ECOG 4494: DLBCL维持治疗结果 HR=0.63 p=0.009 Maintenance Observation HR=0.96 p=0.85 Probability Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 Years from induction randomisation 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 Years from induction randomisation OS FFS Maintenance Observation Habermann T, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 127) ECOG 4494: R-CHOP vs CHOP followed by maintenance vs observation l 主要目的 : 利妥昔单抗对诱导和维持均有 FFS改善 l 诱导单纯化疗后利妥昔单抗维持治疗的益处 l 而经 R+化疗后再加利妥昔单抗维持治疗的结果则 不能评价 本研究还不能对该亚组进行分析 ! 利妥昔单抗不同的应用间隔时间 CR/PR 患者均进入利妥昔单抗维持治疗 ECOG 4494: R-CHOP vs CHOP followed by maintenance vs observation l 主要目的 : 利妥昔单抗对诱导和维持均有 FFS改善 l 诱导单纯化疗后利妥昔单抗维持治疗的益处 Rationale for NHL-13! ECOG4494存在的问题 l均为 60岁以上病例 l评价时未行 IPI分层分析 l维持治疗每半年进行一 次 (3m VS 6m ?) DLBCL维持治疗 :我们的尝试 l 入组标准 : CD20+ DLBCL, FL III级 初治 病例 18岁 6-8 R-CHOP- 14 或 R-CHOP- 21或 R-EPOCH (侵犯野放射治 疗 )取得 CR/CRu可继续行利妥昔 单抗维持治疗 IPI或 =3 IPI 18 岁 l I-IV期 , 按预后因素分组 , 初治病例 l 48 x R-CHOP-like 方案治疗后取得 CR/CRu 适 合利妥昔单抗维持治疗 l 研究终点 基本 : EFS 次要 : PFS, OS, ORR 和安全性 l 亚组分析 : 淋巴瘤亚组 , IPI 和诱导方案 * Anthracycline-containing regimen Current trial NHL-13: 现状 l 开始于 2006,8m l 预期 440入组 (每组 220 例 ) l 5大洲超过 20个国家 /ct/show/ NCT00400478?order=; EUDRACT: 2005-0055187-90 8 x R plus 48 x chemo PR SD PD Not eligible CR CRu R E G I S T R A T I O N Stratification 12 x R (every 2 mo for 2 years) Observation 2 years Induction Response evaluation R A N D O M I S A T I O N 2-year follow up Maintenance NHL-13 study NHL-13 trial in DLBCL or follicular NHL grade 3b Week 4 12 Observation Rituximab CHOP-like Chemo R 1 x R every 2 months for 2 years NHL-13: Schedule of rituximab administration Inclusion Study NHL-13: Recruitment 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Jul Aug Sep Oct Nov Dec Jan Feb Mar Apr Randomised patients 20072006 New patients Roll over patients CORAL study: R-ICE versus R-DHAP followed by ASCT maintenance R1