高血压药物联合治疗理念与证据

高血压药物联合治疗 理念与证据 首都医科大学附属北京安贞医院 刘晓惠 2000全球死亡 : Impact of Hypertension and Other Health Risk Factors Attributable mortality in millions (total: 55,861,000) 发 展中国家 Developing region 发 达国家 Developed region 0 87654321 高血 压 吸烟 高胆固醇 l Unsafe sex High BMI Physical inactivity Alcohol Underweight Ezzati et al. Lancet 2002;360:134760 我国城市居民主要疾病死亡率变化 1/10万人 患病率高 (18.8%) 死亡率高： 致残率高： 三 高 国人对高血压病的 认知状况 知晓率低 (35.6%) 治疗率低 (17.1%) 控制率低 (4.1%) 三 低 心脑血管病占我国城市人口死亡因素 41%，北京达 51%。 目前我国有脑卒中患者 600万，其中 75%不同程度丧失劳 动力， 40%重度致残；每年有 150万人新发脑卒中。 治疗率低的原因？ 患者：知晓率低、不认识危害及治疗误区 医生： 不同层次水平一 认识不足 不遵循治疗原则一 不规范 不个体化用药一 随意性 频繁换药一 顺从性低 高血压治疗原则 长期服药 规律服药 大多数患者需联合用药 个体化用药 选用长效药物、服用方便 Average no. of antihypertensive medications 1 2 3 4 为血压达标 ,需要多种降压药联合治疗 Trial (SBP achieved) Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:806 ASCOT-BPLA (136.9 mmHg) ALLHAT (138 mmHg) IDNT (138 mmHg) RENAAL (141 mmHg) UKPDS (144 mmHg) ABCD (132 mmHg) MDRD (132 mmHg) HOT (138 mmHg) AASK (128 mmHg) ACCOMPLISH* (132 mmHg) Initial 2-drug combination therapy *Interim 6-month data 2010年中国高血压指南 常用降压药的种类 钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 血管紧张素 II受体拮抗剂 (ARB) 利尿药 受体阻滞剂 低剂量复方制剂 以上 5类降压药及固定低剂量复方制剂均可作为高血 压初始或维持治疗的选择药物。 抗高血压药物的作用部位和机制 紧张紧张 脑脑 神经节神经节 肾脏肾脏心输出量增加心输出量增加 血流量增加血流量增加 血管收缩血管收缩 肾素肾素 血管紧张素血管紧张素 I 血管紧张素血管紧张素 II 醛固酮醛固酮 增大血容量增大血容量 高血压高血压 外周阻力增加外周阻力增加 利尿剂利尿剂 阻滞剂 CCB ACEI ARB 阻滞剂 禁忌症 类别 适应症 强制症 可能 利尿剂（噻嗪类） 充血性心力衰竭，老年高血压 ，单纯收缩期高血压 痛风 妊娠 利尿剂（袢利尿剂） 肾功能不全，充血性心衰 利尿剂（抗醛固酮药 ） 充血性心衰，心肌梗死后 肾功能衰竭，高 血钾 阻滞剂 心绞痛，心肌梗死后，快速心 律失常 充血性心力衰竭，妊娠 - 度房室阻滞 ，哮喘，慢性阻 塞性肺病 周围血管病 糖耐量减低 经常运动者 CCB（二氢吡啶类） 老年性高血压，单纯收缩期高 血压，周围血管病，动脉硬化 ，心绞痛，妊娠 快速心律失常 钙拮抗剂（维拉帕米 ，地尔硫卓） 心绞痛，颈动脉粥样硬化 室上性心动过速 - 度房室阻滞 ，充血性心衰 充血性心衰 ACEI 充血性心衰，心肌梗死后左室 功能不全，非糖尿病肾病， 型糖尿病肾病，蛋白尿 妊娠，高血钾 双侧肾动脉狭窄 ARB 型糖尿病肾病，蛋白尿糖尿 病微量白蛋白尿，左室肥厚 ACEI所致咳嗽 妊娠，高血钾 双侧肾动脉狭窄 阻滞剂 前列腺增生，高血脂 体位性低血压 充血性心衰 主要降压药物的适应症 利尿剂 机制： 减少细胞外容量，降低外周血管阻力 适用于： 老年人收缩期高血压 伴有心力衰竭的高血压 不良反应： 痛风、血糖血脂代谢紊乱 双氢克尿噻、螺内酯、武都力、寿比山等 阻滞剂 机制： 降低交感神经活性 适用于： 心率快的（中青年）、伴有冠心病的高 血压、高血压伴心衰 不良反应： 停药反跳 影响糖脂代谢 倍他乐克、康欣、博苏等 钙拮抗剂 机制： 阻滞钙进入细胞内，抑制血管平滑肌收 缩，血管舒张，心肌收缩力下降 适用于： 老年人收缩期高血压，伴有肾功能不全 的高血压 不良反应： 水肿 络活喜、拜新同、波依定、欣然等 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 机制： 使血管紧张素生成减少，血管扩张 适用于： 伴有靶器官损害的高血压和糖尿病高血压 不良反应： 禁用于妊娠患者 禁用于肾动脉狭窄的患者 10%-20%病人干咳 雅施达、雷米普利、依苏等 血管紧张素 受体阻滞剂 (ARB) 机制： 阻滞血管紧张素 受体 适用于： 伴有靶器官损害的高血压和糖尿病高血 压 不良反应： 禁忌症同上，咳嗽少 科素亚、代文、安博伟等 指南推荐的药物联合 ESC/ESH 2003 GUIDELINE ESC/ESH 2007 GUIDELINE 实线代表普通高血压人群首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。 实线代表推荐的组合 临床试验结果支持的降压药组合 钙拮抗剂和钙拮抗剂和 ACEI或或 ARB 利尿剂和利尿剂和 ACEI或或 ARB 钙拮抗剂钙拮抗剂 (二氢吡啶二氢吡啶 )和和 受体阻滞剂受体阻滞剂 钙拮抗剂和利尿剂钙拮抗剂和利尿剂 利尿剂和利尿剂和 受体阻滞剂（糖脂代谢异常者慎用）受体阻滞剂（糖脂代谢异常者慎用） 受体阻滞剂和受体阻滞剂和 受体阻滞剂（受体阻滞剂（ 受体阻滞剂可能增加心衰）受体阻滞剂可能增加心衰） ； 高血压药物联合治疗的原则 有效的、有效的、 24小时平稳降压小时平稳降压 合理联合、兼顾合并症合理联合、兼顾合并症 最大程度的降低心血管事件最大程度的降低心血管事件 副作用少，服用方便副作用少，服用方便 CCB氨氯地平联合降压治疗 主要临床试验 ASCOT研究背景 高血压是发展中国家中最重要的可预防性过早死亡病因 。 先前采用利尿剂或 - 阻滞剂的临床试验显示，传统降压 治疗可显著减少 CHD事件，但其受益未达到基于前瞻性观 察数据的预期结果。 新型降压药物如 CCB和 ACEI很可能比以利尿剂或 - 阻滞 剂为基础治疗方案更为有效，但是缺少具体联合治疗方 案方面的数据。 ASCOT研究是近年来欧洲最大规模的前瞻性、随机、双盲 、国际多中心临床研究 研究目的及设计 研究目的 评估阿替洛尔 +噻嗪类利尿剂与氨氯地平 +培哚普利联合方案对 非 -致死性心肌梗死和致死性 CHD的影响 研究设计 一项多中心前瞻性随机对照试验 (平均随访时间： 5.5年 ) 研究入选 19,257例伴有至少 3项心血管危险因素 的高血压患者 患者纳入标准：年龄 4079岁，未治疗高血压（收缩压 160 mm Hg 或舒张压 100 mm Hg，或两者兼有）或治疗后高血压（收 缩压 140 mm Hg，舒张压 90 mm Hg，或两者兼有） 患者随机接受氨氯地平 510 mg + 培哚普利 48 mg 治疗 (n=9639)或阿替洛尔 50100 mg + 苄氟噻嗪 1. 252.5 mg 治疗 (n=9618) 研究终点 主要终点 非 -致死性心肌梗死 (包括无症状性心肌梗死 )和致死性 CHD复合 事件 次要终点 非 -致死性心肌梗死（不包括无症状性心肌梗死） 致死性 CHD； 总冠状动脉事件； 总心血管事件； 全因死亡率 (11%) 心血管死亡率 及致死性和非 -致死性脑卒中 阿替洛尔 + 苄氟噻嗪 氨氯地平 + 培哚普利 收缩压 舒张压血压 (mmHg) 时间 (年 ) 与阿替洛尔 + 苄氟噻嗪相比， 培哚普利 +氨氯地平降压更强效 Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906. -1.6mmHg -1.8mmHg 氨氯地平血压控制不佳 加用培哚普利 显著降压达 17.3mmHg 较基线血压下降值 (mmHg) 氨氯地平 5-10mg 氨氯地平 5-10mg+培哚普利 8mg 进一步降低 17.3mmHg Poulter N. 2008 ISH-ESH Congress. 血压差 (mmHg) 培哚普利 联合 氨氯地平 不仅能降低外周动脉压 更显著降低中心动脉压及脉压差 中心动脉收缩压 中心动脉脉压差 氨氯地平 + 培哚普利 Vs.阿替洛尔 + 苄氟噻嗪 氨氯地平 + 培哚普利 Vs.阿替洛尔 + 苄氟噻嗪 P=3个危险因素 1个危险因素 2各危险因素 =3个危险因素 0 10 20 30 40 50 60 70 无其他危险因素 3.5 45.1 34.2 17.3 CMCS data CONSIDER data 1992年 CMCS研究 心血管危险因素协同促进动脉粥样硬化 AJHOctober 2002VOL. 15, NO. 10, PART 2 ET-1 肥胖 氧化应激 血脂异常 组织缺血 /缺氧 高血压 糖尿病 吸烟 NO 组织型 ACE 其他介质 内皮功能障碍 血栓形成 炎症反应 血管收缩 血管重塑 斑块破裂 PAI-1 VCAM-1;ICAM-1 心绞痛 心肌梗死 心衰 血管收缩因子 生长因子 MMPs Pharmacology 13:3S10S 10 年发生心血管事件风险 (%) 0 6 12 18 24 30 36 42 Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58 主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病 主要终点事件累积