妊娠期合理用药 ppt课件

妊娠期合理用药 天津医科大学基础医学院 药理教研室 孟林 妊娠期合理用药 n 是研究妊娠期特殊生理状态下药代动力学特点，以 及药物对孕妇、胚胎、胎儿、新生儿的影响，以便 正确选择药物和给药方案，在治疗疾病的同时保证 母婴安全。 n 研究内容： - 妊娠期的药代动力学特点 - 药物在胎盘的转运 - 胎儿的药代动力学特点 - 妊娠早期用药问题 - 妊娠中、晚期用药问题 妊娠期药代动力学 吸收 n 妊娠期胃酸分泌减少 使被胃酸破坏 药物吸收增加 n 胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力 减退，肠蠕动减慢，使口服药物的吸 收延缓 n 妊娠反应时期 呕吐频繁的孕妇影响口服药物的吸收 妊娠期药代动力学 分布 n 孕妇血容量增加，体液总量增加 n 药物与蛋白结合 - 妊娠期白蛋白 ，游离药物易转运至 各房室使 Vd。 - 妊娠期很多蛋白与激素等物质结合， 使药物与蛋白结合 n 药动学参数变化 Vd值明显 ， 血药浓度 妊娠期药代动力学 代 谢 n 肝脏血流量增多 ,增加药物的代谢 n 肝微粒体酶活性受激素影响 - 孕激素水平使酶活性增加，如妊娠期苯 妥英钠等药物 羟化 过程加快 - 胎盘分泌的催乳素增加酶活性 - 雌激素水平 ， 使胆汁在肝脏郁积， 影 响药物代谢 妊娠期药代动力学 排泄 n 药物从肾排出加快 - 孕妇心输出量可增加 30% 50% - 肾血流量增加，肾小球滤过率增加约 50%， - 输尿管在孕激素的作用下明显扩张 n 药物从肾排出减慢 - 妊娠晚期仰卧位时肾血流量减少 - 妊娠高血压症孕妇，因其肾功能受影响，药物 排泄减慢减少， 药物在胎盘的转运 n 胎盘的组织结构和生理 n 胎盘的转运功能 n 胎盘转运药物的方式 n 药物通过胎盘的影响因素 胎盘的组织结构和生理 n 胎盘的生理功能 - 保护胎儿（屏障作用） - 营养作用 - 代谢功能 - 内分泌功能 胎盘转运的方式 n 简单扩散 从高浓度区被动地扩散至低浓度区 - 特点 :不耗能，无饱和 ,无竞争抑制 , - 条件 :脂溶性高，分子量小（ 250)不带电荷 - 转运物质 :O2 、 CO2 、 H2O 、 电解质和 糖等 n 主动转运 从低浓度区逆方向扩散至高浓度区 - 特点 :消耗能量，需要载体 ,有饱和 ,有竞争抑制 - 转运物质 :氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等， n 膜孔或细胞裂隙转运 分子量小于 l00的药物可以通 过。 n 胞饮作用 通过合体细胞吞饮作用进人胎体 - 转运物质 :蛋白质、病毒及抗体等 药物通过胎盘的影响因素 n 药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散 到胎儿血循环 n 药 物分子 量 分子量 250 500的 药 物易通 过 胎 盘 n 药 物的离解程度 离子化程度低 易通过 胎 盘 n 与蛋白的 结 合 与蛋白的 结 合力低 易通过 胎 盘 n 胎 盘 血流量 胎 盘 血流量 对药 物 经 胎 盘 的 转 运有明 显 影响 胎儿的药代动力学特点 药物进入胎儿体内的途径 : n 药物经胎盘进入胎儿体内 途径 :药物经脐静脉直接进入胎儿下腔静脉 而进入体循环 n 药物经羊膜进入胎儿体内 途径 :药物经羊膜进入羊水 胎儿吞食羊水 胃肠道吸收 进入体循环 胎儿药代动力学 -吸收 n 妊娠 12周后，胎儿可吞咽羊水内的药物 ，并吸收进入血循环 . n 羊水肠道循环 药物通过胎盘屏障，并经羊膜进人羊水 中。胎儿吞咽药物进人胃肠道，并被吸 收入胎儿血循环，其代谢物随尿排入羊 水，排出的部分代谢物，又可被胎儿重 吸收入血循环，形成羊水肠道循环。 胎儿药代动力学 -分布 n 组织血流量对药物分布起决定作用 由于胎儿的肝、脑等器官在身体的比例相对较 大，血流最多，药物主要分布在这些部位。 n 胎儿的组织解剖特点决定分布 - 脐静脉经门脉与下腔静脉进人右心 - 部分静脉血由静脉导管直接进入下腔静脉达右 心房 使药物到达心脏和中枢神经系统的浓度 n 胎儿的血浆蛋白含量较低，游离型药物较多， 分布 胎儿药代动力学 -代谢 胎儿体内的 药 物代 谢 途径 n 药物的肝脏代谢 - 代谢反应方式：氧化、还原和水解， 无结合反应 - 胎儿肝药酶种类少，仅对几种药物有代谢能力 - 胎儿肝药酶活性低，对药物的代谢能力弱 n 药物的胎盘代谢 仅限于几类酶所作用的物质，如甾体类、多环碳氢化 合物。 n 药物的肾上腺代谢 肾上腺内代谢的药物与肝相同，但作用更弱。 胎儿药代动力学 -排泄 n 胎盘排泄 - 药物主要回母体进行排泄 - 极性和水溶性大的物质，较难通过胎盘屏障 扩散回母体，而在胎儿体内存积造成损害。 如沙粒度胺 (反应停 )致畸事件 n 胎儿肾脏排泄 （ ll l4周胎儿肾始有排泄功 能） - 肾小球滤过率低，药物及降解物排泄延缓 n 胎粪 - 直至出生后排出 药物的致畸作用 n 致畸原 - 它是指母亲妊娠期间因接触能引起胚胎或发育个体结 构或功能畸形的物质。 - 致畸原可以是物理性、生物性和药物 n 畸胎发生的影响因素 - 遗传因素 - 致畸原存在 - 胚胎接触致畸原的数量和 时间 - 胚胎发育阶段（胎龄） 药物对胎儿危害的分类标准 妊娠早期用药的致畸问题 n 致畸相 对 不敏感期 (指胚胎 发 育最初 2周 )易 发 生 胚胎的死亡，而 较 少出 现 胚胎 结 构的畸形 n 致畸 最 敏感期 (指妊娠 3一 12周 ) 此期 为 器官形成 期 ， 胚胎 对药 物等大多数致畸原都很敏感，主要表 现为结 构畸形并伴随胚胎死亡和自 发 性流 产 n 有致畸作用的药物 以下药物已列为早孕期禁忌用药 乙醇 、 抗肿瘤药物、抗生素 （ 青霉胺、四环素、氯 霉素等）、性甾体激素（如己烯雌酚、氯米芬等） 其他（如 CO、 锂制剂、汞制剂、丙戊酸钠、苯妥英 钠、沙利度胺 (反应停 )及香豆素类 (如华法林 )。 妊娠中、晚期用药问题 n 致畸 危险期 (指妊娠 13周一 分娩 ) 对 致畸原的敏感性下降，但 仍可 表 现为 生 长迟缓 、某 些特异性生理功能缺陷等。 n 易受影响的组织器官 - 生殖系统 尚未分化完全 - 神经系统 在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物 的影响一直存在。 n 致畸 表现特点 - 出现在新生儿期 - 出现在若干年后 如孕妇服用己烯雌酚致后代生殖道畸形或阴道腺癌， 至青春期才明显表现出来。 妊娠期用药原则 n 单药有效的避免联合用药 n 有老药避免用新药 n 小剂量有效的避免用大剂量 n 早孕期间避免使用 c类、 D类药物 n 若病情必需应用对胎儿有危害的药物， 则应先终止妊娠，再用药。 妊娠期常用药物 抗生素 对胎儿有不良影响 n 链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害 n 氯霉素可导致 “ 灰婴综合征 ” n 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓 n 呋喃妥因可能导致溶血 n 磺胺类药物在胎儿体内与胆红素竞争蛋白，可 能导致核黄疸。 妊娠期常用药物 抗高血压药 n 卡托普利有致畸和致胎儿生长迟缓作用，应不用 ;新 型的不含琉基的 ACEI类药如螺普利孕期可慎用 ; n 噻嗪类利尿药一方面是早孕期用药有致畸可能（为 D 类药）；另一方面用药后可引起水、电解质平衡失调 n 中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为 C类药 n 钙桔抗药如硝苯地平及血管舒张剂如肼屈嗪属 C类药 物， n 受体阻断药如哌唑嗪等虽为治疗轻、中、重度高血 压及肾性高血压的首选药物之一，但因其对孕妇与胎 儿的安全性缺乏证明，故孕期不宜选用 ; 妊娠期常用药物 抗惊厥、抗癫痫药 n 苯妥英钠与苯巴比妥类 是 临 床常用的抗惊 撅和抗 癫痫药 ，而 癫痫 又是育 龄妇 女的常 见 病 （ 1/200）。 巴比妥 类 抗 癫痫药 也具有 类 似的致畸作用，与苯妥英 钠类 合用可能加 重致畸作用 n 适量 应 用硫酸 镁 末 见对 胎儿有不良的影响， 但必 须严 格掌握 剂 量，目前 临 床 资 料表明， 日 总 量在 Z0 25mg， 对 母 婴 是安全的。 n 水合 氯醛 ，末 发现 不良作用 妊娠期常用药物 降血糖药 n 磺酰脲类降糖药 如甲苯磺丁脲有致畸报 道，属 D类药，孕妇禁用 n 双胍类降糖药 如苯乙双胍可加重新生儿 黄疸属 D类药 n 胰岛素为 B类药，安全性大，不能通过胎 盘，动物试验无致崎作用，是目前最常 用的降血糖药。 妊娠期常用药物 性激素类 n 己烯雌酚 常用于治疗阴道炎 - 1971首先报道，孕妇使用后新生儿发生罕见 的阴道腺癌。 - 可造成新生儿生殖器畸形 v 女性新生儿表现为生殖道结构畸形、宫颈外翻、子 宫颈嵌顿 v 男性新生儿表现为附睾或睾丸网囊肿、睾丸发育不 全、隐睾、尿道下裂、假两性畸形等。 大部分畸形在青春期开始显现， 90%以上在 15一 28 岁有明确诊断，平均生存年龄为 19岁。 n 雄性激素和女性激素 分娩期常用药物 镇痛药、麻醉药 n 鸦片及吗啡类镇痛药因其对呼吸的抑制 作用不宜应用 n 哌替啶是分娩镇痛常用的药物，呼吸抑 制作用较轻，高峰在用药后 2 3h， 计算 好产程和给药时机可避免不良反应发生 。 n 全麻药同样具有呼吸抑制作用，剖腹产 时应使用局部麻醉或硬膜外阻滞麻醉 分娩期常用药物 子宫兴奋药和抑制药 n 麦角制剂可致强直性子宫收缩，故胎儿娩出前不宜使 用。 产后止血，因其有升高血压的作用对高血压孕妇 要慎用，。 n 缩宫素常用于引产和促进分娩，加强监护调整药物用 量和滴速，可保持子宫的节律性收缩。 n 硫酸镁抑制子宫平滑肌，可 治疗早产， 应用时要严格 控制药量。 n 受体激动药（如沙丁胺醇）有抑制宫缩，改善胎盘 血循环，延缓早产作用。对妊娠合并心脏病，甲亢及 糖尿病者忌用。 n 钙桔抗药（如硝苯地平）通过抑制钙离子内流抑制宫 缩，用药期间应监测血压和心率。 哺乳期用药 n 药物经母乳进人新生儿体内的量 - 乳腺的血流量 - 乳汁中脂肪含量 - 药物特性 如分子量小于 200，离解度高，脂溶性高 且呈弱碱性者，乳汁中含量高。 n 药物在新生儿的体内过程及特点 - 新生儿血浆白蛋白含量少，与药物结合能力差，导致 游离型药物增多，药理活性增加 - 新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶活性低， 影响了新生儿对多种药物的代谢。 - 新生儿肾小球滤过率低，消除药物的能力低下，易导 致药物在新生儿体内积蓄中毒。 n 哺乳期禁用和慎用药物 （一）名词解释 羊水肠道循环 致畸原 （二）填空 1. 就药物分布而言，孕妇的血药浓度 非妊娠妇女。 2. 从与蛋白结合关系来看，孕妇用药效力 。 3. 胎盘转运药物的方式有 、 、 、 、 。 4. 分娩时可选用的镇痛药是 。 5. 影响药物通过胎盘的因素有 、 、 、 、 。 6. 药物致畸最敏感的时期是 。 7. 妊娠 4个月以后，药物主要影响胎儿的 、 、 。 8. 胎儿体内药物代谢途径分为 、 、 。 9. 按照药物对人体的危害的分类标准青霉素应为 类药 。 A型选择题 1关于妊娠期药代动力学特点，哪项是错误的（ ） A口服药物吸收延缓，吸收峰后推且峰值偏低 B. 药物分布容积变化不大 C. 药物与白蛋白结合减少 D. 心输出量增加使药物从肾脏清除速度加快 E. 妊娠晚期仰卧位时药物由肾排出延缓 2孕妇的主要病理生理变化除外（ ） A. 肝微粒体酶活性变化不大 B. 血容量增加且以血浆增多为主 C. 白蛋白减少 D. 胃酸分泌减少 E. 妊娠早、中期肾小球滤过率增加 3. 关于妊娠期合理用药的说法哪一项是错误的（ ） A. 妊娠 12周内是药物致畸最敏感的时期 B. 着床前期使用有损胚胎的药物可发生后遗症 C. 妊娠 4个月后药物对胎儿的不良反应主要表现在神经系统、生殖 系统、牙 D. 致畸与药物及孕妇暴露于该药时间长短、剂量大小、胎龄等有关 E. 根据动物实验、临床经验与对胎儿的不良影响将药物分为 A、 B、 C、 D、 X五类。 4. 妊娠期用药下列哪一项说法是不正确的 ( ) A. 链霉素、庆大霉素、卡那霉素损害听神经 B. 氯霉素可致灰婴综合征 C. 四环素可致乳牙色素沉着 D. 磺胺类药物可引起核黄疸 E. 呋喃妥因导致婴儿出血 5. 妊娠期用药下列哪一项说法是正确的 ( ) A. 孕妇合并糖尿病宜用胰岛素 B. 妊娠感染可用庆大霉素 C. 妊娠高血压可用卡托普利 D. 妊娠高血压如用利尿剂可选氢氯噻嗪 E. 分娩期止痛可用吗啡