甲状腺激素及抗甲状腺药

第三十六章 甲状腺激素及抗甲状腺药 Thyroid Hormone and antithyroid Drugs 辽宁医学院药理教研室 刘晓健 讲师 基本要求 1.掌握硫脲类抗甲状腺药的作用、作用机 制、临床用途，不良反应。 2.掌握大剂量碘抗甲状腺作用和应用。 3.了解放射性碘、 受体阻断药对甲状腺 机能亢进的治疗作用、应用注意。 4.了解甲状腺素制剂的临床应用。 36.1 甲状腺激素 甲状腺素（ T4） 三碘甲状腺原氨酸（ T3） 分泌过少呆小病 (cretinism) 粘液性水肿 （ myxedema) 单纯性甲状腺肿 分泌过多甲状腺功能亢进症 (hyperthyroidism),简称甲亢 【 甲状腺激素合成、分泌 、 调节和 】 1.维持正常生长发育 促进蛋白质合成及骨骼和 CNS 的生长发育。 T3,T4分泌 不足 ： 婴幼儿 -呆小病 （克汀病）， 成 人 -粘液性水肿 。 2.促进代谢和产热 促进物质氧化，使耗氧量 ， 基础代谢率升高、产热量增多。 3.提高机体交感 -肾上腺系统的感受性 提高机体对 儿茶酚胺的敏感性。 T3 T4分泌 过多 甲亢 【 生理及药理作用 】 甲状腺激素受体 T3受体 v 分布：细胞膜、线粒体和核内 v T3+R T3R+CBP 基因 （胞浆） （胞核） 【 作用机制 】 调控转录 与核受体结合后启动基因转录，促进 mRNA 形成，加速新蛋白质和各种酶的生成； 影响转录后的过程、能量代谢和膜的转运 功能，增加细胞摄入，加强多种酶和细胞 活性。 【 临床应用 】 1. 甲状腺功能低下的补充替代疗法 1）呆小病 2）粘液性水肿 3）单纯性甲状腺肿 2 T3抑制试验 36.2 抗甲状腺药抗甲状腺药 antithyroid drugs 甲状腺功能亢进症 (hyperthyroidism),简称 甲亢 ，是 多种病因引起的甲状腺激素分泌过多导致的一种代 谢紊乱综合症 治疗 ： 手术治疗 药物治疗 硫脲类 Tniocarbamides 碘和碘化物 放射性碘 受体阻断药 分类 1.硫氧嘧啶类 thiouracils MTU 甲硫氧嘧啶 PTU 丙硫氧嘧啶 2.咪唑类 imidazoles 甲巯咪唑（他巴唑） 卡比马唑（甲亢平 ） （甲巯咪唑的衍化物） 【 硫脲类 】 1.抑制甲状腺激素的合成 抑制甲状腺 过氧化物酶 抑制酪氨酸的碘化及耦 联，（药物本身被氧化） 甲状腺激素生物合成 对已合成的甲状腺激素无效，显效 慢 。 反馈性增加 TSH分泌而引起腺体代偿性增生、腺体 增大充血，严重者可出现压迫症状。 【 硫脲类药理作用及机制 】 【 硫脲类 】 【 硫脲类药理作用及机制 】 2.抑制外周组织的 T4 转化为 T3 重症甲亢、甲亢危象的首选药 (PTU)。 3.免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循 环中甲状腺刺激性免疫球蛋白 ，有一定的 对因治疗作用。 【 硫脲类 】 特点 ：起效慢；疗程长 ； 40 70不再复发 【 硫脲类临床应用 】 1.甲亢的内科治疗 ： 轻型、不适宜手术或术后复发不适于 131I治疗者。 2.术前准备 ： 旨在减少麻醉和术后并发症及甲状腺危象。 术前二周加服碘剂，利于手术。 3.甲状腺危象的治疗 ： 大剂量碘剂 +大剂量的硫脲类 药物 +其他综合措施 【 硫脲类 】 1.过敏反应：最常见 2.消化道反应 3.粒细胞缺乏症 ： 最严重 ，老年易发生，应定期检查血 象。 4.甲状腺肿及甲状腺功能减退： 禁忌症 ：哺乳期；结节性甲状腺肿；甲状腺癌者； 妊娠慎用或不用 【 不良反应及注意事项 】 【 硫脲类 】 1.小剂量碘 剂是甲状腺激素合成的 原料 用于： 防治单纯性甲状腺肿 2.大剂量碘 剂产生 抗甲状腺 作用： 机制： 抑制甲状腺 球蛋白水解酶 T3和 T4游离释放 可能通过抑制 过氧化酶 ，影响酪氨酸碘化和碘化酪氨 酸缩合 T3和 T4合成 大剂量碘可 抑制 垂体分泌 TSH， 使甲状腺缩小。 【 碘和碘化物的药理作用及应用 】 【 碘和碘化物的药理作用及应用 】 特点 ： 12天起效快而强， 1015天达最大效应 大剂量碘用于 ： 甲亢 术前准备 ，术前 2周加服碘剂； 甲亢 危象 的治疗。 【 不良反应 】 1.一般反应（慢性碘中毒）口腔及咽喉烧灼感 2.过敏反应（ 急性反应）发热、皮疹、血管神经性水 肿 3.诱发甲状腺功能紊乱 不能单 独用于 甲亢药 物治疗 放射性碘（ 131I） n 射线 （占 99） 射程短 仅为 2mm， 破坏甲状腺实质 n 射线 （占 1） 射程长 可检测， 甲状腺摄碘功能测定 用于 ： 1.甲状腺功能亢进的治疗 131I适用于甲状腺次全切除后复发，不宜手术以及硫 脲类药物无效或过敏者 。 2.甲状腺功能的检查 特点： 起效慢；应用局限； 剂量不易掌握；多数需第 2 次或 3次治疗，间隔半年 受体阻断药 甲亢及甲状腺危象的有价值的 辅助治疗药 。 可改善甲亢所致的心率加快、心收缩力增加等 交感 神经活性增强的症状 ， 也能适当减少甲状腺激素的 分泌 ，并通过抑制 5-脱 碘酶，减少组织中的 T3生成。 用于 ：控制甲亢症状、帮助病人度过甲亢危 象危险期和用于甲状腺手术前准备。 Questions 简答甲状腺激素的临床适应症有哪些 ? 2.简述丙硫氧嘧啶 (硫脲类 )的药理作用、 机制及应用 . 3.甲亢术前准备和甲状腺危象的治疗用药 ? 第三十七章第三十七章 胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药 Insulin and oral hypoglycaemic drugs 基本要求 1.掌握胰岛素的作用、临床应用和不 良反应。 2.了解胰岛素的作用机制和常用制剂 特点 3.了解胰岛素增敏药、磺酰脲类、双 胍类、 -糖苷酶抑制剂的作用特点 。 糖尿病概述 胰岛素绝对或相对不 足 引起的以高血糖 为特征的 一种代谢 紊乱性疾病。 持续的高血糖会引起 多器官的损害、功 能异常或衰竭。 临床表现 ： 三多一少 急性并发症： 高渗性非酮症糖尿病 昏迷 、 酮症酸中毒 w慢性并发症： 动脉粥样硬化：心 、 脑神经病变 ； 多发性周围神经病变 ； 皮肤 及其它 ： 皮肤溃疡 、 皮肤真菌感 染 、 急性细菌性感染 型糖尿病 - 胰岛素依赖性糖尿病 （幼年型） （ insulin dependent diabetes mellitus， IDDM） 自身免疫机制引起 B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏 型糖尿病 - 非胰岛素依赖型糖尿病 （ non-insulin dependent diabetes mellitus， NIDDM） B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗 糖尿病的分型 治疗 的 药物 胰岛素 口服降糖药 37.1 胰岛素 胰岛素（ insulin） 来源： n 由胰岛 B细胞分泌，由两条多肽链组成的酸性 蛋白质。 n 药用胰岛素多从猪、牛的胰腺提取； DNA重组技术人工合成胰岛素可成 。为抗原引起过敏 反应 优点 ： 减少过敏反应与胰岛素抵抗；局部 注射脂肪萎缩少 体内过程 口服无效，皮下或肌内注射 T1/2 2 9分钟，肝肾灭活，尿排出 加入碱性蛋白质（如精蛋白、珠蛋白），提高 其等电点，降低溶解度，使吸收缓慢，再加 锌使之稳定，延长一次给药的作用时间。有 速效、中效、长效、单组分胰岛素制剂之分 。 胰岛素 吸收延缓，起效时间推迟，作用维持时间延长（均为混悬剂，不可 iv） 药理作用 1.糖代谢 ：利用 生成 (加速葡萄糖的氧化和酵解， 促进糖原的合成和储存；促进葡萄糖转变为脂肪， 抑制糖原分解和异生 ) 血糖 2、脂肪代谢 ： 增加脂肪酸和葡萄糖的转运， 促合成 ，抑分解 游离脂肪酸和酮体 3、蛋白质代谢 ： 增加氨基酸转运， 促合成，抑分解 4、 加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流 5、促进钾离子转运进入细胞，降低血钾 胰岛素 胰岛素制剂的作用机制 临床应用 1.糖尿病 ： n 治疗 I 型糖尿病的最重要药物 n NIDDM经控制饮食和口服药物不能控制血糖水平 n 发生各种急性或严重并发症者 （酮症酸中毒、非酮 症性高渗性昏迷） n 合并重度感染 和各种应激状态（ 消耗性疾病、高热 、妊娠、创伤及手术等） 2.细胞内缺钾者 极化液（ Glu， insulin和 KCl） 胰岛素 不良反应 1.低血糖症 最常见 严重可致休克，甚至死亡 2.过敏反应 3.胰岛素抵抗 急性抵抗是由于机体的应激状态所致。出现体内拮抗 胰岛素的物质增多；胰岛素与受体结合减少；血中 游离脂肪酸和酮体的增加防碍葡萄糖的摄取和利用 ，使胰岛素作用锐减。 慢性抵抗（ 200U/日）成因复杂，至少有三 4.脂肪萎缩 女性多于男性 胰岛素 37.2 口服降血糖药 n 胰岛素增敏药 Insulin sensitizer n 磺酰脲类 Sulfonylureas n 双胍类 Biguanides n -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 Acarbose n 促胰岛素分泌药 repaglinide 胰岛素增敏药 -噻唑烷酮类化合物 罗格列酮 rosiglitazone 环格列酮 pioglitazone 吡 格列酮 ciglitazone 恩 格列酮 englitazone 能改善 B细胞功能，显著改 善胰岛素抵抗和相关的代 谢紊乱，对 型糖尿病和 心血管并发症疗效明显 药理作用 增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用 1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖 明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆 胰岛素及游离脂肪酸水平。 2.改善脂肪代谢紊乱 显著降低 型糖尿病者的甘油三酯，增加总 胆固醇和 HDL-C水平。 胰岛素增敏药 药理作用 3.防治 型糖尿病血管并发症 可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生 ，抗 A粥，延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改 变。 4.改善 B细胞功能 可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素的 含量而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡而 阻止胰岛 B细胞衰退；可降低高胰岛素血症和血浆游 离脂肪酸水平来保护 B细胞 胰岛素增敏药 用于治疗胰岛素抵抗和 型糖尿病。 不良反应 嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。 曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性。 临床应用 胰岛素增敏药 磺酰脲类 n 甲苯磺丁脲 (D860, 甲糖宁） n 氯磺丙脲（ chlorpropamide） n 格列本脲（ glibenclamide， 优降 糖） n 格列吡嗪（ gliqridone， 糖适平） n 格列美脲 glimepiride n 格列齐特（ gliclazide， 达美康） 第一代 第二代 第三代 体内过程 口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高。 药理作用及机制 1.降血糖 对正常人和胰岛功能尚存者。 刺激胰岛 B细胞释放胰岛素：与受体结 合 阻滞 ATP敏感 钾通道 膜去极化 钙通道 开放 胞内 Ca2+ 胰岛素释放； 降低血清糖原水平； 增加胰岛素与靶组织的亲和力。 2.抗利尿作用 格列苯脲和氯磺丙脲具有，用于尿崩症 。 3.降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成 抗凝 第三代（格列奇特 ）具有。 应用 1.胰岛功能尚存的 型糖尿病； 2.尿崩症（氯磺丙脲） 不良反应 常见皮肤过敏，胃肠不适，嗜睡，神经痛。肝 损害，白细胞减少等。严重为 持续低血糖 ，老年 、肝肾功能低下者易发生。 双胍类 甲福明 metformin， 苯乙福明 phenformin 明显降低糖尿病患者血糖，降血糖 机制 可能是： 促进组织摄取葡萄糖， 降低葡萄糖在肠道吸 收和糖原异生， 抑制高血糖素释放 等。 应用 :轻症糖尿病，尤其肥胖及单用饮食无效者。 不良反应 :有乳酸性酸血症、酮血症，应严格 控制适应症；尚有胃肠道反应，