血脂基础与临床热点问题

血脂基础与临床热点问题 首都医科大学附属北京 同仁医院心脏中心 史旭波 动脉粥样硬化全球死亡的首因 血浆（清）中的脂质 (脂肪 +类脂） =血脂 主要是指 胆固醇 和 甘油三酯 必须与蛋白质（载脂蛋白）和磷脂一起组织脂蛋白，才溶于血，被运送到各组织 血脂代谢 =血浆脂蛋白代谢 高脂血症 =高脂蛋白血症（血脂异常） 什么叫血脂？ 脂蛋白的结构 血浆脂蛋白分类（超速离心法）血浆脂蛋白分类（超速离心法） 0.95 1.006 1.02 1.10 1.10 1.20 20 40 60 80 1000 密度 ( g/ml) 直径 (nm) VLDL 5 10 VLDL残粒 IDL 乳糜 残粒 HDL3 HDL2 乳糜 微粒 LDL Lp(a) sLDL 脂蛋白类型脂蛋白类型 Liver VLDL CE CE CE 周围组织细胞周围组织细胞 LDL TG TG 游离脂肪酸游离脂肪酸 LPL TG 血脂代谢 TG CE IDL LPL 游离脂肪酸游离脂肪酸 TG CE HDL胆汁酸 动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂 ? 为什么他汀药物降低 LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？ 动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂 ? 为什么他汀药物降低 LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？ 正常动脉内膜结构 中型肌弹力动脉 动脉粥样硬化的慢性炎症进程 - LDL沉积于动脉内膜下 (1) LDL沉积于动脉内膜下 动 动脉粥样硬化的慢性炎症进程 -沉积于动脉内膜下 LDL氧化修饰 (2) LDL的修饰 LDL氧化 n巨噬细胞 n内皮细胞 n 平滑肌细胞 n髓过氧化酶 n脂氧化酶 n还原型辅酶 II氧化酶 （ NADPH ） 可被巨噬细胞可被巨噬细胞 SR-AI 受体识别并清除受体识别并清除 动 动脉粥样硬化的慢性炎症进程 -单核细胞粘附与趋化 (3 4) 单核细胞粘附至血管内膜单核细胞粘附至血管内膜 单核细胞迁移至血管内膜下单核细胞迁移至血管内膜下 动 动脉粥样硬化的慢性炎症进程 -巨噬细胞吞噬 OX-LDL及泡沫细胞 形成 (5-6) SR-A and CD36 are the principal receptors responsible for foam-cell formation Macrophage cell takes up lipid by SR-A Native LDL ox-LDL结合慢结合慢 结合快结合快LDL-R SR-A 表达减少表达减少 功能下调功能下调 表达增加表达增加 功能上调功能上调 巨噬细胞 Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7 巨噬细胞的保护性吞噬作用 泡沫细胞 （ Foam Cell ） 动脉粥样硬化脂纹期 内皮下聚集的大量泡沫细胞 动 动脉粥样硬化的慢性炎症进程 -粥样斑块形成 (7 8) 纤维帽基质的合成 + + + + + + 合成 降解 脂核 TNF- MCP-1 M-CSF 纤维帽IFN- CD-40L 基质降解酶 胶原酶 金属蛋白酶 弹性蛋白酶 巨噬细胞 氨基酸 T-淋巴细胞 氨基酸 胶原 弹力纤维 动脉粥样硬化的慢性炎症进程 动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂 ? 为什么他汀药物降低 LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？ 内皮功能失调 从第一阶段 从第三阶段 从第四阶段 主要为脂质沉积 平滑肌细胞和胶 原 血栓形成 泡沫细 胞 脂纹 中间病变 粥样硬化 纤维 斑块 复杂病变 /破裂 卒中 TIA 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病 Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S 动脉粥样硬化真正的危害是斑块的不定时破裂 动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂 ? 为什么他汀药物降低 LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？ 斑块内新生血管易破裂易渗漏 动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂 ? 为什么他汀药物降低 LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？ 斑块内出血是斑块扩大变不稳定的主因 纤维帽基质的降解 + + + + + + 合成 降解 脂核 TNF- MCP-1 M-CSF 纤维帽IFN- CD-40L 基质降解酶 胶原酶 金属蛋白酶 弹性蛋白酶 巨噬细胞 氨基酸 T-淋巴细胞 氨基酸 胶原 弹力纤维 动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂 ? 为什么他汀药物降低 LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？ 动脉粥样硬化的慢性炎症进程 - LDL沉积于动脉内膜下是启动环节 动脉粥样硬化斑块是怎么发生的？ 动脉粥样硬化斑块的真正危害是什么？ 动脉粥样硬化斑块为什么会扩大？ 动脉粥样硬化斑块为什么会破裂 ? 为什么他汀药物降低 LDL-C是冠心病治疗最核心措施？ LDL-C应该降多低？ LDL-C应该降多久？ LDL-C应该降多早？ LDLC 越低越好 颗粒浓度 LDL 50- 80mg/dL 颗粒直径 75 nm ldl 20-30 内皮细胞通透性 内皮下基质的特性 50 70 90 110 130 150 170 190 4S LIPID CARE HPS研究开始和结束时的 LDL-C 水平 (mg/ dL ) 辛伐 20-40 mg 普伐 40 mg 普伐 40 mg 辛伐 40 mg 8.7%10.2%12.3%19.0%他汀组事件发生率 * 27% 24% 24% 34%相对风险降低 * *引用的终点（非主要终点） : 4S and TNT=冠心病死亡、非致命性心梗、心脏复苏 ; LIPID, CARE, and HPS=冠心病死亡和非致命性心梗 . Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335: 1001-1009; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22. 他汀 vs. 安慰剂 早期安慰剂对照研究均显示： 他汀对稳定性冠心病患者获益确切 4S-P CARE-P LIPID-P4S-S LIPID-S CARE-S HPS-S HPS-P 25 20 15 10 5 0 S = 他汀治疗 P = 安慰剂治疗 发生 CHD 事件的患者比例 TNT： 阿托伐他汀 80 mg TNT： 阿托伐他汀 10 mg 辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 筛查 TNT LDL-C, mg/dL (mmol/L) 90 (2.3) 110 (2.8) 130 (3.4) 150 (3.9) 170 (4.4) 190 (4.9) 210 (5.4) 70 (1.8) 将 LDL-C降至远低于 100mg/dL(2.6mmol/L)， 仍可显著获益 纵观 NCEP ATP演变： CHD患者的 LDL-C达标值 lower and lower NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023 NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239 ATP II ATP III更新ATP I ATP III 1993 20011988 2004 着眼于 LDL-C水平， 未区分 CHD患者 CHD患者， LDL-C100mg/dL CHD患者，如基线 LDL-C100mg/dL, 可选择使 LDL-C70mg/dL JACC 2008;51(15):1512-1524 ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大 危险程度 目标值 LDL-C Non-HDL-C (mg/dL) ApoB (mg/dL) 极高危患者 包括： 1)已知 CVD； 2)糖尿病，合并至少一个 其它主要 CVD危险因素 70mg/dL (1.8mmol/L) 100 80 高危患者 包括： 1)无糖尿病或已知的临床 CVD，但至少 有两个其它主要 CVD危险因素； 2)糖尿病，但 无其它主要 CVD危险因素 100mg/dL (2.6mmol/L) 130 90 对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值 ： 其它主要 CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、 CAD早发的家族史 2008年 ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化， CVD患者应控制 LDL-C在 50mg/dL 动物和人体的饮食和药物干预试验显示， LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和 逆转有关，这进一步支持了 LDL-C“ 低一点，好 一些 ” 的观点，特别是在已经明确 CVD的患者中 。 理论上，所有人都应该将 LDL-C维持在 50mg/dL的 “ 新生儿 ” 水平，以预防动脉粥样硬 化， CVD患者也应该控制在类似低的水平 。 JACC 2008;51(15):1512-1524 2009 ATP 值得期待 NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023 NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239 ATP II ATP III更新ATP I ATP III 1993 20011988 2004 2009 ATP 着眼于 LDL-C水平， 未区分 CHD患者 CHD患者， LDL-C100mg/dL CHD患者，如基线 LDL-C100mg/dL, 可选择使 LDL-C70mg/dL ？ 0.04816*135 (3.5) placebo72 (1.9)ACSMIRACL 2 prevention 1 prevention 0.048 0.001 0.07 36 22 11 119 (3.1) angioplasty 101(2.6) Atova. 10mg 99.8(2.57) prava.20mg 77 (2.0) 77(2.0) 80(2.06) CHD CHD CHD AVERT TNT IDEAL Diabetes Hypertension CHD ACS Patient population 37 36 17 16* 1 end point reduction (%) 0.001 0.0005 0.02 0.005 P-value ComparatorAtorvastatin 80mg 119 (3.1) placebo68 (1.8)CARDS 133 (3.5) placebo87 (2.3)ASCOT 110 (2.8) usual care95 (2.5)ALLIANCE 95 (2.5) pravastatin62 (1.6)PROVE-IT Follow-up LDL-C, mg/dL (mmol/L)Study 临床试验表明降至 70mg/dl难度甚大 他汀类每次剂量翻倍，疗效仅增加 “6%” 10 20 40 80 LDL 的下降 (%) mg 他汀 -10 -20 -30 +10 mg - 6% +20 mg - 6% +40 mg - 6% -40 -50 0 他汀类的 “6”定律 降 LDL-C新药 依折麦布 鲨烯合酶抑制剂 抑制 apoB-100的合成的反义核苷类 溶酶体甘油三酯转运蛋白 (MTP)抑制剂 LDL受体水解酶 (PCSK9)抑制剂 apoB转录和含 apoB脂蛋白分泌抑制剂 依折麦布联合 辛伐他汀 ： 降低 LDL-C疗效优于他汀剂量加倍 平均 变化 % 10 mg 依折麦布 10 mg + 辛伐他汀 10 mg 80 mg40 mg20 m