转移性肾癌治疗现状与进展

转移性肾癌治疗现状与进展 郭 军 肾癌与黑色素瘤科 北京肿瘤医院 北京大学临床肿瘤学院 2008年 7月 25日 郑州，中国 肾细胞癌 : 流行病学 肾细胞癌（ Renal cell carcinoma， RCC）是肾脏最常 见的肿瘤 在全球 RCC占所有肿瘤的 2% 3% 1 全球每年 RCC 的发生率 : 208,0002,3 25% 30% 的患者在得到确诊时肿瘤已转移 4 约 30% 的患者在局部肿瘤切除后复发 5 肿瘤转移的患者 5年存活率 50% vs 其它 (反应率 : 25 vs 0%)3 CA IX 表达 85 vs 85% (反应率 : 27 vs 14%)4 免疫学特征 高中性粒细胞 , 瘤体内浸润的高中性粒和低 CD57+ NK细胞 1. Atkins M, et al. Clin Cancer Res 2005;11:3714; 2. Zea AM, et al. Cancer Res 2005;65:30448 3. Upton M, et al. J Immunother 2005;28:4495; 4. Bui MH, et al. Clin Cancer Res 2003;9:80211 5. Donskov F, von der Maase H. J Clin Oncol 2006;24:19972005 晚期肾癌缺乏有效治疗，有必要探索新方法 认识 RCC发病分子基础，探索分子靶向治疗 VHL基因突变与肿瘤血管生成 内皮 细胞的稳态 自分泌性的 生长刺激血管发生 器官 特异性转移 VHL 复合物断 裂 复合蛋白 混合物 Bernards R. Nature 2003;425:2478 Lineham WM, et al. J Urol 2003;170:216372 VHL 基因的变异的结果 VEGF TGF PDGFCXCR4 缺氧诱导因子 1 缺 氧诱导因子 2 聚集HIF HIF HIF VHL 突变 区域 b区域 肾癌 (RCC):治疗靶点 Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:67382 VHL HIF= VEGFR EGFRPDGFR Raf mTOR 厄罗替尼索拉芬尼 舒尼替尼 AG013736 索拉芬尼索拉芬尼 替西罗莫司 贝伐单抗 mTOR = 雷帕霉素靶蛋白 EGFR = 表皮生长因子受体 VEGFR = VEGF受体 ; PDGFR = PDGF受体 Raf PDGFVEGF TGF 肾癌治疗的靶向药物 (已批准 ) 药物名称 作用靶点 索拉芬尼 （ sorafenib） Raf, VEGFR-2,3, PDGFR- , FLT-3, c-KIT, 舒尼替尼 （ sunitinib） VEGFR-1-3, PDGFR-a, , FLT-3, c-KIT, RET, CSF1R 替西罗莫司（ Temsirolimus） mTOR 贝伐单抗（ Bevacizumab ） VEGF VEGFR ： 血管内皮生长因子受体 PDGFR ： 血小板衍生生长因子受体 FLT-3： FMS样酪氨酸激酶 KIT ： 干细胞因子受体 CSF1R ： 克隆刺激因子 1受体 mTOR：雷帕霉素靶蛋白 Thomas E. Hutson. DO, PharmD. Bayl Univ Med Cent. 2007;20(3):244-248. 肾癌治疗的靶向药物 (研究中 ) 药物名称 作用机制 研究阶段 （ Everolimus） mTOR 期（ 2008ASCO） Lenalidomide Imid angiogenesis 期 Pazopanib VEGFR、 PDGFR、 c-Kit 期 Lapatinib EGFR、 erb-2 期 Vatalanib VEGFR、 PDGFR、 c-Kit 期 VEGF Trap VEGF 期 Axitinib VEGFR、 PDGFR 期 VEGFR ： 血管内皮生长因子受体 PDGFR ： 血小板衍生生长因子受体 Erb-2 ： 表皮生长因子受体 -2 mTOR：雷帕霉素靶蛋白 Thomas E. Hutson. DO, PharmD. Bayl Univ Med Cent. 2007;20(3):244-248. 贝 伐 单 抗 （ Bevacizumab） 商品名： Avastin 重组的人源化单克隆抗体 临床应用： 1）转移性 NSCLC一线推荐方案（ NCCN） 2）转移性结直肠癌的一线治疗（联合 5Fu） 3） IV期肾癌的一线推荐方案（ NCCN 2B类证据） 贝伐单抗的作用机制 Roche BO17705 贝伐单抗联合 IFN-2a与 IFN-2a比较治疗 mRCC的随机双盲对照多中心 期研究 ( AVOREN研究：一线治疗转移性肾细胞癌 ) AVOREN 研究： III期 试验设计 1 终点 : 疗效及安全性 2 终点 : PFS, OS Adapted from B. Escudier et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. Arm A Avastin + IFN2 9 MU tiw*1y Arm B Placebo + IFN2 9 MU fiw*1y 入组条件 透明细胞癌 术后初治患者 有可测量病灶 KPS 70 无脑转移 无严重内科合并症 N =649 101 center 18 countries Avastin 10mg/kg q2w iv AVOREN 疗效 入组时间： 2004.62006.10 OS 两组无差别，但 Avastin联合 IFN组延长生存趋势（ P=0.067） Arm A Arm B P value 无 进 展生存 (PFS) 10.2m 5.4m 65 岁的患者 伴有脑转移的患者接受索拉非尼治疗过程中没有出现脑出血的报道 Adapted from Knox J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. Sunitinib 商品名 ： sutent （ pfizer） 多靶点络氨酸激酶抑制剂 （ RTKs） Target： 1） VEGFR1： FLT1 2） VEGFR 2： FLK1/KDR 3） PDGFR ,PDGFR 4） cKIT， FLT3 and RET kinases 临床主要应用： 1）转移性肾癌一线治疗 2）格列卫耐药的 GIST 舒尼替尼双重抗肿瘤作用：舒尼替尼双重抗肿瘤作用： 抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成 Sunitinib 用药方案 I/II 期 试验 在治疗 GIST的 I/II期 临床试验中应用的方案 Sunitinib malate 用 药 2 周 / 停 药 2周 Sunitinib malate 用 药 4周 / 停 药 2周 Sunitinib malate 用 药 2周 / 停 药 1周 研究结果发现 Sunitinib malate 用 药 4周 / 停 药 2周方案 疗效最佳 舒尼替尼 期临床试验结果 肿瘤 PR SD RCC 4 0 GIST 4 0 神经内分泌肿瘤 2 0 非小细胞肺癌 1 1 肉瘤（非 GIST） 2 0 甲状腺癌 3 0 恶性黑色素瘤 1 0 结肠癌 0 5 前列腺癌 0 2 总计 117例可评价的恶性实体肿瘤患 者 15 59 mg/m2 (50150 mg /d) MTD 75mg /d 舒尼替尼二线治疗 mRCC的 II期临床研究 : 研究设计 疾病 进展 转移性肾细胞 癌 细胞因子治疗 失败 ECOG 0 或 1 研究 014 任何组织学类型 的肾细胞癌 N=63 Motzer et al. ASCO, 2004. # 4500; Motzer et al. ASCO, 2005. # 4508. w 2 个独立的，单组临床研究 w 研究终点 : ORR, TTP, OS, 安全性 研究 1006 组织学类型：透 明细胞癌 N=106 舒尼替尼 * 50 mg/天 x4 周 , 每 6周 (治疗 4周，停药 2周 ) *剂量减少方法 （从 50 mg/d减至 37.5 mg/d， 然后再减至 25 mg/d） ORR = 客观缓解率 ; OS = 总生存期 PFS = 无进展生存 TTP = 至疾病进展时间 舒尼替尼单药治疗 mRCC 患者可获得高缓解率 44105研究 10062 40*63研究 0141 缓解率 (%) 舒尼替尼二线治疗 患者数 1Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2006;24:1624 2Motzer RJ, et al. JAMA 2006;295:25162524 *至缓解时间 : 2.3 个月 （研究者评价） 舒尼替尼研究 014和 1006荟萃分析结果： 获得客观缓解率 (CR/PR)的患者， PFS更长 PFS: 无进展生存期 Motzer R et al. JAMA 2006;295:25162524. 14.8 月 (64.1 周 ) (95% CI: 10.0, 24.2) 7.9 月 (34.2 周 ) (95% CI: 5.5, 8.2) 8.4 月 (35.5 周 ) (95% CI: 7.8, 10.4) 中位 PFS: 获得 CR or PR的患者 n=71 中位 PFS: SD 3月 的患者 n=40 中位 PFS: 所有患者 , 荟萃分析 N=168 Time (months) Adapted from Motzer R et al. 时间 （月） 0 5 10 15 20 25 30 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Motzer RJ, et al. JAMA 2006;295:25162524PFS = 无进展生存期 PFS 率 中位 PFS: 8.4个月 舒尼替尼研究 014和 1006荟萃分析结果： 中位无进展生存期： 8.4个月 细胞因子治疗失败的 mRCC患者用舒尼替尼治疗后 中位 总生存期的 KaplanMeier 曲线 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 OS 率 时间 （月） 中位 OS: 23.9 个月 (95% CI: 14.1 30.7) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Motzer RJ, et al. J Urol 2007;178:18831887 舒尼替尼 III期临床试验设计 自 2004年 8月至 2005年 10月招募患者 澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲和美国的 101个研究中心 主要终点 : PFS 次要终点 : ORR, OS, 患者报告的结果 , 安全性 (N=750) (n=375) (n=375) 舒尼替尼 50 mg /d， 口服 4/2方案 IFN 第一周 3 MU sc tiw, 第二周 6 MU sc tiw, 自第三周起 9 MU sc tiw 纳入标准 mRCC 组织学分型为透明细胞癌 以前未接受过全身治疗 RECIST标准评价疗效 ECOG PS 为 0 或 1 器官功能尚可 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115124 MU = 百万单位 ; sc =皮下注射 , tiw = 每周 3 次 随机化分组 患者百分比（ %） 145未评价 /失访 IFN (n=346) 独立中心分析 2916PD 4840SD 631部分缓解率 00完全缓解率 6 (612) 缓解率 (RECIST) 客观缓解率 *(95% CI) 31 (3444) 舒尼替尼 (n=365) 舒尼替尼组客观缓解率显著优于 IFN组 *舒尼替尼与 IFN相比 : P6个月 (incl. PD / ) n = 3,997 n = 3,658 Gore ME, et al. ECCO 2007 舒尼替尼扩大使用研究 : 研究人群 2006年 10月 1日以前， 3,647例患者接受第一剂舒尼替尼治疗 PFS 率 未曾接受细胞因子治疗： 920 例患者 接受过细胞因子治疗： 2,727 例患者 时间 (月 ) 中位 PFS = 8.6 个月 (95% CI: 8.09.9) 中位 PFS = 9.6 个月 (95% CI: 9.110.5) P=0.0515 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 Gore ME, et al. ECCO 2007 舒尼替尼扩大使用研究 : 曾接受和未曾接受细胞因 子治疗患者的 PFS 9.6 8.5 2,727 所有患者 10.75.17.35.6PFS (月 ) 4.4 522 PS 2 7.66.26.0中位 FU (月 ) 1,299542298n 65岁 非透明 细胞癌脑转移 PS = 全身状态 Gore ME, et al. ECCO 2007 舒尼替尼扩大使用研究 : 曾接受细胞因子治疗亚组患者的疗效 舒尼替尼扩大使用研究 PFS 和耐受性与以前的研究一致 舒尼替尼在亚组患者中仍有活性，以前未进行过类似研究 （非透明细胞癌 , 脑转移 , ECOG PS 2, 老年患者） Gore ME, et al. ECCO 2007 Temsirolimus (CCI779) mTOR 抑制剂 少量的遗传突变导致 mTOR变异激活以及肾肿瘤形成 除了 VHL， mTOR也可以调节缺氧诱导因子 HIF的表达与 功能 VEGFR也可能通过 AKTmTOR进行信号传导 CCI779多中心 期研究 l 626 例具有预后不良因素的进展性转移性肾癌 l 209 研究中心 (26 国家 ) 分层因素 : 地理区域分布 : WEU + AU + CA (22%) US (30%) EEU + Other (48%) 肾切除术 : 有 (67%) 无 (33%) R A N D O M I Z E IFN: 剂量递增至 18 MU SC TIW TEMSR: 25 mg IV QW TEMSR: 15 mg IV QW + IFN: 6 MU TIW n = 207 n = 209 n = 210 治疗组总生存 Arm 3: IFN + Temsirolimus Arm 2: Temsirolimus Arm 1: IFN Time from Randomization, Months Probability of Survival 治疗组的无进展生存（ PFS） Arm 3: IFN + Temsirolimus Probability of ProgressionFree Survival Arm 2: Temsirolimus Arm 1: IFN Temsirolimus 小结 1. Temsirolimus 25 mg IV 每周明显提高了 OS 和 PFS 与 IFN相比 : 中位 OS 提高 3.6 个月 (49%) 中位 PFS 提高 1.8 个月 (95%) 2. 与单用 IFN相比 ,联合用药并没有提高 OS 3 . Temsirolimus 比 IFN更容易耐受 ,与 IFN比降低了 16% 的 3 级的毒副作用 靶向药物如何使 MRCC患者进一步获益？ 提高剂量？ 联合治疗？ 续贯治疗？ 辅助治疗？ 索拉非尼治疗晚期肾癌剂量 递增 II 期临床试验 索拉非尼治疗 mRCC剂量递增 试验 1 终点 : 安全性及毒性 2 终点 : 总体应答率 (RECIST), TTP, 及 OS Target accrual: 44 patients. Response assessed by RECIST every 8 weeks. 索拉非尼 400 mg po bid Days 128 入组条件 转移性 RCC，透 明细胞癌 1 系统治疗史 适当的体力状态评 分 适当的器官功能 索拉非尼 600 mg po bid Days 2956 索拉非尼 800 mg po bid Days 57+ 持续治疗直 到出现 PD或 不能耐受 4周后，若未出现 DLT (3/4 级 )， 即增加剂量 4周后，若未出现 DLT (3/4 级 )，即 增加剂量 Adapted from Amato R et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 最佳应答 患者数量 (%) CR 7 16 PR 17 39 SD 6 months 9 20 PD 4 months 11 25 Adapted from Amato R et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 按按 RESIST标准评价疗效标准评价疗效 索拉非尼治疗 mRCC剂量递增试验 Adapted from Amato R et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 0 5 10 15 20 Percent Response 0 25 50 75 100 Time (months) CR及及 PR患者的患者的 PFS 索拉非尼治疗 mRCC剂量递增试验 索拉非尼剂量递增（每日两次口服）耐受良好 93% 的患者可承受剂量增加至每日 1200 或 1600 mg 增加索拉非尼用药剂量可以提高治疗 mRCC的有效率 CR及 PR率高达 55 延长中位 PFS至 8.4+ 月 Adapted from Amato R et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 索拉非尼治疗 mRCC剂量递增试验 结 论 靶向药物如何使 MRCC患者进一步获益？ 提高剂量？ 联合治疗？ 续贯治疗？ 辅助治疗？ 靶向药物的联合治疗？ 与免疫治疗联合？ 与化疗联合？ 与靶向治疗联合？ 索拉非尼联合不同剂量干扰素治疗 mRCC -前瞻性随机 II 期临床试验 (Randomized prospective phase II trial of two schedules of sorafenib daily and interferon2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma, RAPSODY) RAPSODY II期： Sorafenib + IFN 试验设计 1 终点 : PFS 2 终点 : 总体应答 (RECIST), TTP, 安全性 , OS Adapted from Bracarda S et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. Arm A Sorafenib + IFN 9 MU tiw Arm B Sorafenib + IFN 3 MU fiw 入组条件 透明细胞癌 未接受过系统治疗 有可测量病灶 ECOG PS 0-2 无脑转移 N = 100 1:1 Sorafenib 400 mg bid RAPSODY Phase II Sorafenib + IFN: 应答率 Respons e Arm A n=47 (%) Arm B n=48 (%) 合 (%) 95% CI CR 2 4 3 0-6.7 PR 26 35 31 21.2- 39.7 SD 34 35 35 PD 38 25 32 Adapted from Bracarda S et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. RAPSODY Phase II Sorafenib + IFN: 结论 索拉非尼联合干扰素可有效治疗 mRCC, 总体应答率可达 33.7%,肿瘤控制率达 68.4%. 索拉非尼与低剂量干扰素联合也可达到良好的疗效及安全 性 (RR=39.6%, 肿瘤控制率 =75.0%), 使这一疗法的抗血管生 成的理论基础得到进一步验证 . 该研究提示索拉非尼联合干扰素在治疗晚期肾癌中的良好 前景 . Adapted from Bracarda S et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 索拉非尼联合 IFN- 一线治疗晚期肾细胞癌患者多 中心、开放性、上市后临床观察 初步疗效数据和安全性分析 数据截止时间： 2008年 05月 31日 医院 例数 中山大学附属肿瘤医院 3 中山大学附属第一医院 2 广州南方医院 1 中山大学附属第三医院 0 中山大学附属第二医院 0 深圳北大医院 0 武汉同济医院 5 复旦大学附属中山医院 3 上海长海医院 2 复旦大学附属华山医院 3 复旦大学附属肿瘤医院 16 上海仁济医院 13 上海市第一医院 1 上海市瑞金医院 8 南京 81医院 0 医科院肿瘤医院 3 北京肿瘤医院 20 北京大学第一临床医学院 2 卫生部协和医院 8 301医院 2 北京友谊医院 1 北京同仁医院 2 合计 95 各医院纳入情况 最佳疗效 疾病稳定占首位 最佳疗效 N (n=43) % CR 0 0.00 PR 15 34.88 SD 24 55.81 PD 2 4.65 缺失 2 4.65 无进展生存（ PFS） *因只有 3例死亡， 2例进展，故无法得到中位 PFS 总体生存（ OS） *因只有 3例死亡，故无法得到中位 OS 索拉非尼相关性不良事件 绝大部分为 12级不良事件 疗效， % 本研究 索拉非尼 + IFN 3 MU fiw (n=43/95) 西南肿瘤协作组 索拉非尼 + IFN 3 MU fiw (n=56/62) RAPSODY试验 索拉非尼 + IFN 3 MU fiw (n=48/49) Target 索拉非尼 (n=451) CR 0.00 1.00 4 1 PR 34.88 29.00 35 10 SD 55.81 39.00 35 74 PD 4.65 21.00 25 12 缺失 4.65# 10.00 1 4 RR 34.88 30.00 39 10 DCR* 90.69 69.00 74 84 与历史数据比较：最佳疗效 #2例患者未及进行疗效评价 1. Bracarda S et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 15, 2007; Chicago, IL. 2. Ryan CW. et al. J Clin Oncol 2007; ; 25(22): 3296 3301 3. Escudier B . et al N Engl J Med. 2007; 356:12534. 小 结 1. 因随访时间不足，尚无法得到索拉非尼联合 IFN治疗晚期肾细胞癌的 PFS和 OS 2. 截至 2008年 05月 31日止，绝大部分份患者处 于疾病稳定或部分缓解状态 3. 大部分用药相关性不良事件为 12级 4. 手足皮肤反应的发生率约为 60%，但绝大部分 为 12级 5. 截至 2008年 05月 31日止， 95例入组患者中， 3例患者死亡， 2例进展 索拉非尼联合 健择， 5 FU治疗 mRCC -前瞻性随机 II 期临床试验 (Randomized prospective phase II trial of GEM and 5FU in metastatic renal cell carcinoma) 廉红云，郭军 等，肿瘤学杂志 2008， 14（ 5）： 358361 北肿 sorafenib健择， 5 FU治疗转移性肾 癌（ 21例） 北肿 21例患者疗效表 最好应答 n 完全应答 (CR) 0 部分应答 (PR) 8 疾病稳定 (SD) 10 疾病进展 (PD) 3 7个月 PFS 15 OS 未到 客观应答率 （ CR+PR） = 8 (38%) 疾病控制率 （ CR+PR+SD） = 18 (85.7%) 7个月的 PFS百分比 = 62 PFS 2008 Abstract No:16011 索拉芬尼联合每周方案吉西他滨治疗转移性 肾细胞癌 期初期试验结果 L. Tomasello, M. R. Sertoli, A. Rubagotti, P. Guglielmini, L. Tacchini, D. 结 果 RECIST标准可评价的患者 13例，临床获益（ PR+SD）率为 53.9%（ 7/13）； 结果表明：联合用药是有效的，而无明显不良反应增加； 因此仍需要进一步评价，目前正开展下步试验。 Abstract No:16023 索拉芬尼联合吉西他滨及卡培他滨治疗进展期 肾细胞癌： I/II 期试验（ NCI6981）的最新 期结果 S. Jeske, S. T. Tagawa, M. I. Milowsky, D. Matulich, S. Kung, M. W. Sung, D. Lehrer, J. Kaplan, D. M. Nanus 结 果 RECIST标准可评价的 14例患者， PR4例， SD8例， PD2例 ； 14例患者中 12例可测病灶得到改善； 中位无进展生存时间（ PFS）为 39.0周 95%CI： 20.257.8 ，中位总生存时间为 97.4周 52.1, 142.8； 结论：索拉芬尼联合吉西他滨及卡培他滨治疗可以耐受，并 观察到令人鼓舞的抗肿瘤疗效。 ASCO 2008 索拉芬尼联合贝伐单抗治疗转移性肾癌 期临床试验最新结果 J.A.Sosman, K.T.Flaherty, M.B.Atkins, et al 索拉芬尼联合贝伐单抗： / 期研究设计 入组标准： 进展期肾细胞癌 所有病理亚型 ECOG评分 0-1 先前抗肿瘤治疗未 接受 VEGF、 VEGFR2 及 MAP激酶抑制剂 不要求肾切除术 无中枢系统转移 无活动性血管病变 （中枢或心脏 6个月内 ） 治疗继续直 至肿瘤进展 有效率（ 52%）： 48例患者中， PR25例， SD18例， PD4例， 41例患者肿瘤缩小 索拉芬尼联合贝伐单抗治疗转移性肾癌 无进展生存（ PFS）曲线 靶向药物如何使 MRCC患者进一步获益？ 提高剂量？ 联合治疗？ 续贯治疗？ 辅助治疗？ 靶向药物的序惯治疗？ 与免疫治疗序惯？ 与靶向治疗序惯？ 与化疗序惯？ 高剂量 IL2治疗 TKI失败的患者 回顾性研究； 两中心连续性 23例患者 BIDMC Vanderbilt大学医学中心 先前接受抗 VEGF治疗失败的患者 23例，假设所有患者均能 耐受 IL2治疗； 先前治疗： 单药贝伐单抗 3例 单药索拉芬尼 3例 单药舒尼替尼 3例 索拉芬尼随后舒尼替尼 2例 贝伐单抗随后舒尼替尼 4例 贝伐单抗随后索拉芬尼 3例 高剂量 IL2用法 60万 U/Kg iv Q8h 共 5天，至多给药 14次； 治疗开始时间为第 1天及第 15天； 每疗程最多给药 28次 治疗 5天， W1 休息 9天 治疗 5天， W2 休息 9天 疗效 无 PR或 CR病例 SD3例，持续时间分别为 1、 8、 9个月 PD19例， 1例治疗期间死亡 总体有效率明显低于 CWG 期试验结果（ P=0.001 ） 结论 小样本的回顾性研究未见预期或严重的不良反应； 研究假设 TKI失败患者均能耐受高剂量 IL2可能不成 立； 需要进一步验证其安全性，以及挑选合适的病例。 索 苏 苏 索 All treated patients, n 68 22 On treatment, n (%) 26 (38) 4 (18) Alive without treatment, n (%) 20 (29) 7 (32) Dead, n (%) 22 (32) 11 (50) Average duration of TKI (wks) 61 49 Toxicity grade III-IV, n (%) 1st-line 2nd-line 26 (38) 21 (31) 8 (36) 6 (27)Adapted from Sablin MP et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 多激酶抑制剂序贯治疗：患者治疗情况 68 例患者首选接受索拉非尼治疗， 22例患者首选接受苏尼 替尼治疗 两组患者的 ECOG状态评分及 MSKCC分级具有可比性。 仍在继续治疗的患者在索拉非尼 苏尼替尼组中为 38%， 而苏尼替尼 索拉非尼组中为 18%。 患者死亡率在索拉非尼 苏尼替尼组中为 32%，而苏尼替 尼 索拉非尼组中为 50%。 Adapted from Sablin MP et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 多激酶抑制剂序贯治疗：结果 尽管索拉非尼与苏尼替尼有共同的靶点，两药序 贯用药仍有进一步临床获益。 首先使用索拉非尼似乎更为合理： 两组均有更好的 PFS 索拉非尼进展后的患者再使用苏尼替尼可获得 15的 PR 更长的治疗时间 (61 vs 49 weeks) 患者死亡率在索拉非尼 苏尼替尼组中为 32%，而苏尼替尼 索拉非尼组中为 50%。 Adapted from Sablin MP et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 多激酶抑制剂序贯治疗： 结论 ASCO2008 RAD001(依维莫司 )联合最佳支持 治疗与安慰剂联合最佳支持治疗比较，治疗 VEGFRTKI失败的转移性肾癌 R.Motzer et al. RECORD1研究组 研究设计 n=410 分层因素 1.先前 VEGFR-TKI 治疗情况： 1或 2种 2.MSKCC危险分 层： 较好 终点 较差 先前治疗 中心放射学检查的无进展生存曲线 肿瘤靶病灶的