crrt时如何选择抗感染药物剂量

CRRT 时如何选择抗感染药物剂量 连续性肾脏替代治疗（CRRT) 是抢救危重患者的重要措施之一。在重症急性肾功能衰竭、全身炎症反应 综合征、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征和急性坏死性胰腺炎等危重病的救治中，CRRT 有 着独特的优势。 然而，接受 CRRT 治疗的患者对药物的清除率变异极大。这些患者接受抗感染药物治疗时，有些药 物不能达到有效的血药浓度或维持有效时间，不仅不能产生疗效，反而容易诱导耐药菌株的产生，造成药 物使用不当。 在临床实践中笔者发现，CRRT 时是否需要调整抗感染药物及其剂量、怎样调整是一个亟需明确的问 题，但这方面的资料还不是很多。为此，笔者查阅了国内外大量文献，并结合病例分析，希望能给临床医 务人员带来一些启示。 病例简介 患者，女，74 岁，主因间断胸闷、心悸 8 余年，加重伴发热 1 天入院，后转入重症监护病房 （ICU）。患者痰培养及药敏结果示：感染阴沟肠杆菌，只对美罗培南敏感。 入院诊断 肺炎、多脏器功能障碍综合征、高渗性昏迷、急性脑梗死、冠心病、电解质紊乱、胆囊结 石、高血压 3 级、脑萎缩。 治疗方案 鉴于患者高龄，合并有多种基础疾病，并发多脏器功能不全，病情危重，随时可能出现呼 吸循环衰竭而危及生命，医师建议行床旁血液净化治疗。根据药敏试验结果，在进行床旁血液净化治疗时 应选择美罗培南抗感染。通常情况下，对院内获得性肺炎患者推荐美罗培南的剂量为每 8 小时 1 g，但血 液透析可能影响美罗培南的清除，按常规剂量已明显不恰当。临床药师在查阅了大量文献后，结合患者病 情，建议美罗培南剂量为每 12 小时 1 g，医师接受了此建议。 主要转归 经过 7 天治疗，患者感染症状明显好转，肝肾功能未见明显变化，痰培养未再找到致病菌， 提示抗感染治疗安全有效。 临床面临的主要问题 许多伴有急性肾衰的重症感染患者，往往需要 1 种以上的抗感染药物治疗。抗感染药物治疗中最主要 的问题不仅有因药物过量导致的毒性反应，还包括对病原体治疗无效和出现耐药。研究表明，不仅严重感 染、急性肾功能衰竭会明显影响抗感染药物的药代动力学和药效学，不同模式的 CRRT、滤器膜等因素也 可能对药物的药代动力学和药效学产生影响。 因此，临床医师必须了解 CRRT 时各种药物的药代动力学和药效学参数（表 1），必要时应监测药物 的血药浓度，甚至组织浓度，调整药物的剂量及给药间隔，以达到满意的治疗效果。 影响抗感染药物疗效的因素 疾病状态、药物特性及 CRRT 模式等因素均可影响抗感染药物的疗效。 1.CRRT 机械因素 滤器膜的通透性、孔径大小、表面积、吸附力与抗感染药物清除率呈正相关。与高通量膜相比，纤维 素膜和铜玢膜通透性较低。微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖苷类抗生素等药物易被吸附。聚丙烯腈膜吸 附力较强，尤其对氨基糖苷类和左氧氟沙星有很强的吸附能力。 2.药物的代谢途径 抗感染药物代谢途径是影响药物清除（通常为肾脏清除、肾外器官清除和体外清除的总和）的关键。 急性肾衰竭（ARF）患者中，CRRT 主要影响通过肾小球滤过清除的药物。肾功能正常并接受 CRRT 的 患者可能需增加药量以达到理想的血药浓度。若药物的体外清除率占总清除率的 2530 以上时，说 明体外清除对药物的清除影响较大，CRRT 时必须调整药物剂量。 3.蛋白结合率 药物的蛋白结合率越高，越不易被 CRRT 清除。但其与患者自身状况相关，也易受血 pH 值、高胆红 素血症、游离脂肪酸浓度、药物与蛋白之间竞争性结合等因素的影响。 4.分子量 常用的抗感染药物中，分子量越小的药物清除率越高。分子量大小对药物清除的影响还与滤过膜孔径 的大小相关。 5.表观分布容积 表观分布容积(Vd)与 CRRT 清除成反比。Vd（L/kg）=药物剂量(mg/kg)/药物血浆浓度(mg/L)。疾病 状态会影响药物的 Vd，如严重创伤的患者，头孢他啶、氨基糖苷类药物的 Vd 均明显增加。 6.抗感染药物所带电荷 带负电荷的药物容易被清除，而带正电荷的药物则较难清除。如庆大霉素，蛋白结合率低、Vd 小、 分子质量小，CRRT 时似乎容易被清除，但结果恰恰相反。其主要原因可能与庆大霉素带正电荷有关。 如何调整抗感染药物的使用剂量 血药浓度、尤其是药物组织浓度的监测是调节药物剂量的金标准。 1.负荷剂量不需调整 药物的负荷剂量主要取决于药物的 Vd。笔者建议，对重症患者治疗时，有必要增大药物的初始负荷 剂量。因为药物 Vd 易受全身体液量、组织灌注、蛋白结合、脂溶性、 pH 值等因素的影响。 2.维持剂量的调整 根据抗感染药物的药代动力学/药效学（PK/PD）调整药物剂量。 抗感染药物的维持剂量，是由其清除率包括非 CRRT 清除（残余肾功能清除加非肾脏清除）和 CRRT 清除决定的。在肾功能障碍患者中，非肾脏清除可能增加，而 CRRT 时药物剂量调整的最终目的 是达到有效的血液和组织浓度，并尽可能减少药物的毒副作用。 因此，CRRT 时根据抗感染药物的 PK/PD 来调整药物剂量是十分重要的。 近年来，随细菌耐药性增加，药物的最低抑菌浓度（MIC）水平不断提高，所以时间依赖性抗感染药 物应增加给药剂量、缩短给药间隔或延长输注时间来保证每日药物浓度超过最低抑菌浓度时间（TMIC） 高于 4060 （如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、碳氢酶烯类、克林霉素、利奈唑胺、糖肽类） ，而浓度依赖性药物则应增加单次给药剂量，使得药物有较高的峰浓度 （如氨基糖甙类、副喹诺酮类、 两性霉素 B、甲硝唑）。 在肾功能不全的患者中，万古霉素的半衰期显著增加。因为半衰期延长，达到稳态浓度的时间也相应 延长。万古霉素是一种中等分子量的抗生素，连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH），连续性静脉- 静脉血 液透析（CVVHD），连续性静脉- 静脉血液透析滤过（CVVHDF）均能有效清除万古霉素。沃利斯 （Wallis）等研究发现，虽然 CVVHDF 对环丙沙星清除少，影响不大，但若感染细菌的耐药性增加，MIC 升高至 14 ng/L，为确保 24 小时血药浓度曲线下的面积（AUC） /MIC125，推荐 CRRT 时环丙沙星的 剂量应从 400 mg/d，增加至每 600 mg/d。此外，还有研究发现，CVVH 时哌拉西林/他唑巴坦剂量为每 68 小时 4.5g，当 MIC32 mg/L 时，无论患者基础肾功能如何，每日 TMIC 均可达 100；若 MIC 增 加至 64 mg/L，内生肌酐清除率（CCr）MIC 仍可达到 100，但 CCr50 mL/min 时，每日 TMIC 却只有 16.6。所以，MIC 明显增加时 ,哌拉西林/他唑巴坦的剂量也应 增加，以确保每日 TMIC 高于 4060。 对于主要通过肾外器官清除的药物，基础肾功能不影响药物清除，不需调整剂量。如喹诺酮类抗生素。 对于主要通过肾脏代谢的药物，CRRT 时须考虑残存肾功能对药物清除的影响。若患者存在部分肾功 能或未出现肾功能不全时，CRRT 须根据肾功能来调整药物剂量，甚至增加给药剂量。 阿苏亚加（Arzuaga ）等的研究发现，ARF 患者（CCr50 ml/min 时，哌拉西林/他唑巴坦的剂量应增加至每 4 小时 4.5 g 才能保证每日 TMIC。 加里（Gary）等研究发现，超滤率为 3L/min，患者 CCr 为 05 ml/min 时，要维持头孢他啶每日 TMIC 超过 90，给药剂量为每 12 小时 500 mg；而当 CCr 增加至 1020 ml/min 时，头孢他啶的给药 剂量则需增加至每 12 小时 750 mg，方可维持每日 TMIC 高于 4060。 3.给药方案 通过监测血药浓度，最好是组织浓度，指导药物剂量调整，是最合理的给药方案。 德尔多特（DelDot）等研究发现，接受万古霉素治疗的 ARF 患者在 CVVHDF 时，万古霉素 tl2 明 显延长，其剂量为每 12 小时 750 mg 时，CVVHDF 的清除率仅 76，有蓄积。故德尔多特推荐 CVVHDF 时万古霉素的使用剂量为每 12 小时 500 mg。 但笔者在临床工作中发现，患者之间存在明显的个体差异，部分患者每 12 小时用 500 mg 万古霉素 即达到期望的峰、谷血药浓度；而部分患者的给药剂量可能要到每 12 小时 1000 mg，甚至更大剂量才可 能达到期望的峰、谷浓度。另外，临床上通常仅能监测血药浓度，但目前可常规监测药物浓度的药物种类 不多，更鲜有组织浓度的监测。因此，CRRT 时如何合理调整抗感染药物的剂量仍需进一步探讨。在此， 笔者列举了 CRRT 时部分抗感染药物的推荐剂量（见