lrig1与胶质瘤细胞放疗敏感性的相关性研究进展

LRIG1 与胶质瘤细胞放疗敏感性的相关性研究进展 脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，严重威胁患者生命健康。尽 管运用现代显微外科技术切除肿瘤，术后佐以放疗、化疗、基因治疗、生物治 疗、免疫治疗等辅助治疗，但疗效仍未取得根本性的突破，尤其是对于高级别 的星形细胞瘤和多性形胶质母细胞瘤 1, 2。如何寻找有效的治疗方法、控制脑胶 质瘤的生长和术后复发，仍是临床和基础医学研究的一大难题。 解决胶质瘤治疗的方向在于多学科、多措施的联合治疗。针对胶质瘤的分 子发病机制进行靶向治疗是目前很有希望的抗胶质瘤治疗之一，尤其是针对多 靶点、多信号的靶向治疗和联合应用放疗/化疗的靶向治疗，具有更大的前景 3, 4。 胶质瘤多有酪氨酸激酶受体（RTK）家族，如表皮生长因子受体（EGFR）家族、 血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族、血小板衍生生长因子受体（PDGFR） 家族、肝细胞生长因子受体（c-Met ）家族等的基因扩增和受体过表达 3-7。目 前以 RTK 家族为靶点进行的抗肿瘤治疗研究已在多方面展开，已有多个 RTK 抑制剂和抗体进入 I-期临床试验阶段研究 7, 8，是 21 世纪最有可能获得突破 性进展的抗肿瘤药物研发领域，具有十分广阔的前景。 放疗是胶质瘤治疗中最重要的辅助治疗手段, 放射治疗是通过电离辐射直 接和间接的作用导致 DNA 碱基损伤、单链和(或)双链断裂以及 DNA 链交联， 从而导致细胞死亡或突变。但大多数脑胶质瘤对放射不敏感，总体治疗效果不 佳。其原因是所有的生物细胞都存在 DNA 损伤修复系统，这是细胞维持自身 基因组稳定最重要的防御及保护机制，而对于肿瘤细胞，DNA 损伤与修复则是 其抵抗放疗，或导致其对放疗不敏感的重要机制之一。如何阻止肿瘤细胞的 DNA 修复，从而增加其放疗敏感性，成为放疗进一步应用的关键。 多亮氨酸重复区免疫球蛋白样蛋白 1（Leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains 1, LRIG1）是近年发现的一种多 RTK 抑制剂。它 属人类细胞表面跨膜蛋白，胞外段含潜在信号肽（SP） 、多亮氨酸重复区 （LRR ）和免疫球蛋白（Ig）样区（图 1） ，因与果蝇 Kek1 蛋白结构相似而被 发现，后者是果蝇毛囊细胞 EGFR 激活后的下游基因的产物，反过来又可抑制 EGFR 活性， 从而形成果蝇 EGFR 负反馈调节环路。对人类 LRIG1 的研究刚刚 展开，LRIG1 在人类各种组织均有表达，在脑组织尤其是胶质细胞中表达较高 9, 10。在既往的研究中，我们发现人脑星形细胞瘤 LRIG1 表达下调且下调程度 与肿瘤的级别相关 11、LRIG1 可抑制胶质瘤细胞的生长 12、其机制为抑制 EGFR 信号 13。目前已证实 LRIG1 可促进 EGFR 的降解而负性调节 EGFR 信号， 即 LRIG1 的胞外段可识别并结合 EGFR 胞外段， LRIG1 的胞内段则促使 EGFR 与 E3 泛素连接酶结合而降解 14。除 EGFR，LRIG1 还可下调 EGFR 家族的其 它几个成员 ErbB2、ErbB3、和 ErbB4 受体水平 15。此外，LRIG1 尚可促进 RTK 家族的另一个成员 MET 受体的溶酶体降解而负性调节该受体信号 16。因 而 LRIG1 是一个多功能的生长因子信号抑制因子 17 ，可能是一个新的人类肿 瘤抑癌基因 10, 18。 图 1：LRIG1 结构示意图 SP：潜在信号肽；LRR：多 亮 氨酸重复区；Ig-like：免疫球 蛋白样区；TM：跨膜段； Cyto： 胞内段。数字为氨基酸数。 研究发现，EGFR 通过影响 Rad 磷酸化修饰而使 Rad 失活 19， EGFR 抑制 剂阻断 Rad 的磷酸化，从而增加其放疗敏感性。EGFR 抑制剂使肿瘤细胞内 P27kip1 表达上升， IL-8 表达的下调，而这两个因素均能增加放射治疗的敏感性， 从而引起肿瘤细胞凋亡的增加 20；因此， EGFR21，22 参与了放射诱导的 DNA 修复、促使肿瘤细胞周期再分布、放射性细胞凋亡等。 目前已经证实，LRIG1 可促进 EGFR 的降解而负性调节 EGFR 信号，即 LRIG1 的胞外段可识别并结合 EGFR 胞外段，LRIG1 的胞内段则促使 EGFR 与 E3 泛素链接酶结合而降解 10。而 EGFR 被抑制可以通过调节 P27 和 Rad 的表 达来提高肿瘤的放疗敏感性，因此，LRIG1 可能与胶质瘤的放疗敏感性相关。 综上所述，LRIG1 是否与肿胶质瘤的放疗敏感性相关，拟检测人脑胶质瘤 中 LRIG1 的表达与 EGFR、 P27、Rad 表达的关系，从而来检测其与肿胶质瘤 的放疗敏感性相关性。由于 LRIG1 自身是一种潜在的内源性多 RTK 抑制剂， 由于多靶点的靶向治疗联合放/化疗具有较大的治疗优势和应用前景，若立项证 实 LRIG1 与胶质瘤的放疗敏感性相关，将有望为人脑胶质瘤及其它肿瘤的治疗 开辟新的途径，并为联合应用基因治疗和放疗带来希望。 参考文献 1. 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