31-1-临床研究者手册(ⅱ期)20090704

临床研究批件：2004L05090 中药、天然药物新药注册第 X 类 资料项目编号：31- 1# 第 四 部 分 临 床 试 验 资 料 临 床 研 究 者 手 册 （ X 期 ） 试验名称：以 安 慰 剂 为 对 照 ， 评 价 X 胶 囊 治 疗 骨 折 (气 滞 血 瘀 证 )有 效 性 和 安 全 性 的 随 机 、 双 盲 、 多 中 心 平 行 对 照 临 床 研 究 受试药物通用名：X 胶囊 临床试验批件号：XXX 试验负责单位：XXX 研究负责人：XXX 主任医师 药品注册申请人 1：XXXX 有限公司（盖章） 地址：XXXX 邮编： XXX 注册申请人联系人：XXX 电话：XXX 药品注册申请人 2：XXX 地址：XXX 邮编：XXX 注册申请人联系人：XXX 电话：XXX 伸筋接骨胶囊期临床试验研究者手册 临床研究批件：2004L05090 第 i 页 目 录 保密声明 1 引言 2 一、临床试验背景概述 2 二、处方 2 三、功能与主治 2 四、处方依据 2 五、方解 3 六、药效学研究 3 七、毒理学研究 4 附件 1：XXX期临床试验工作流程图 .5 伸筋接骨胶囊期临床试验研究者手册 临床研究批件：2004L05090 第 1 页 保密声明 本项研究是由 XXX 有限公司申办，作为每一名临床试验的研究者及参与 者、监查员等相关人员，将对本次试验的所有相关情况对无关人员保密。 伸筋接骨胶囊期临床试验研究者手册 临床研究批件：2004L05090 第 2 页 共 4 页 引言 XXX 是根据多年治疗骨折的经验处方，由 XXX 研制的中药 X 类制剂，主 要由骨碎补、续断、方海、当归等组成，具有益肾壮骨、祛瘀生新、消肿定痛、 伸筋接骨之功用，用于促进骨折复位后的愈合。其药效学研究结果证实，本品 具有加快骨折部位血肿吸收，促进骨细胞生长，加快骨痂形成，使骨折愈合时 间缩短的作用。急慢性毒理试验均未发现明显的毒副作用。为进行该药的临床 试验，特制定本手册。 一、临床试验背景概述 骨折是临床常见多发病，可导致肌体局部肿胀、疼痛、畸形、活动障碍等， 严重影响人们的健康。如何加速骨折愈合一直是医学界共同关注的重大课题之 一，而骨折愈合是机体对创伤修复的复杂过程，影响骨折愈合的因素众多。中 医药促进骨折愈合是中医骨伤科研究的重要内容，根据中医理论体系和现代科 技成果，人们采用各种不同实验手段和方法，不同角度进行了深入研究，并取 得了比较可靠的结论，显示了中医药促进骨折愈合的优势。近年来研究的主要 成果有中药改善骨折部位的血液供应，促进局部血肿的吸收与机化促进骨折部 位骨基质钙盐沉积；提高骨痂的质量及生物力学性能；提高微量元素含量等。 二、处方 骨碎补 Xg 续 断 Xg 方 海 Xg 当 归 Xg 血 竭 Xg 乳 香（制） Xg 没 药（制）Xg 土鳖虫 Xg 儿 茶 Xg 自然铜（煅） Xg 三、功能与主治 功能：益肾壮骨、祛瘀生新、消肿定痛、伸筋接骨，用于促进骨折复位后 的愈合。 四、处方依据 早在周礼天宫记载了“折疡” ，汉马王堆出土的医籍也记载了 伸筋接骨胶囊期临床试验研究者手册 临床研究批件：2004L05090 第 3 页 “折 骨” ，中医在防治骨折方面积累了丰富的临床经验， “内外兼治”作为骨折治疗 的原则之一，一贯是中医临床医疗的宗旨，根据我们的了解，经典古医籍中有 多种与我们处方接近的接骨续筋成方，而我们的处方是其集大成者。 根据现代文献报道，骨折愈合的关键在于骨痂的产生和快速增值，再其增 值过程中，一方面要通过机能性刺激使成骨细胞更趋活跃，另一方面是源源不 断地补充骨质生长所必须的蛋白质及微量元素等。研究表明，骨碎补，续断， 具有强有力的补肾作用，通过补肾达到调节免疫，刺激细胞活性增强的作用。 土鳖虫、方海均为历来接骨续筋的圣药，尤其是我们方中最独特的方海，早在 本草纲目即记载其入药，能坠生胎，下死胎，辟邪魅，专治跌打损伤等。 经科学检测，每 100g 蟹肉中，含蛋白质 14g、脂肪 2.6、碳水化合物 0.7、灰分 2.8g，钙 141mg，磷 191mg，铁 8mg、维生素 A320 国际单位，维生素 B10.01mg、维生素 B20.51mg、烟酸 2.1mg，尚含 10 余种蟹红素、蟹黄素、甲壳 素，而这些成份均为骨痂增值所急需，一经摄入，即可对骨折愈合提速产生很 大影响。 五、方解 处方用骨碎补、方海、土鳖虫、续断为君，骨碎补、续断性味苦温，入肝 肾经，且强壮筋骨，同从肾水以培骨；方海、土鳖虫性味咸寒，同从破瘀通络 以接骨，四味一体，功能攻补兼施，强肾接骨。功用乳香、没药、血竭为臣， 乳香、没药皆为辛、苦、温之品，行气活血，舒筋止痛，消肿生肌；血竭性味 甘、咸、平，亦具行瘀止血止痛之功，共同助君加强活血消肿止痛，极有利于 伸筋接骨。再以当归、自然铜为佐药，当归性甘、辛、温，补血活血；自然铜 性味辛平，散瘀止止痛，接骨续筋，二者为佐，共辅君臣。更遣儿茶为使药， 因儿茶性味苦、涩、凉，尤擅理伤敛损，引导诸药直达病所。全方具有益肾壮 骨，祛瘀生新、消肿定痛、伸筋接骨之功效，用于促进骨折复位后的愈合。 六、药效学研究 主要药效学试验表明：XX 胶囊可以加快骨折动物骨矿沉积速率、提高骨 密度，促进骨生长，加快骨折损伤处迅速修复，加快骨折愈合。组织形态学结 果显示，给药组对骨损伤的修复与模型组比较，骨骼愈合速度快，修复情况好， 伸筋接骨胶囊期临床试验研究者手册 临床研究批件：2004L05090 第 4 页 共 4 页 但对骨折模型血清碱性磷酸酶、磷及钙无影响，XX 胶囊对骨折过程中炎性渗 出及纤维组织增生无抑制作用，但可缓解由于炎症因子所致的疼痛反应。且能 提高骨折处的骨密度，促进骨骼愈合，抑制血小板聚集，降低血粘度，改善局 部血液供应。 七、毒理学研究 急性毒性试验表明：XX 胶囊按照最高浓度 0.46g 内容物/mi（1.2144g 生药 /ml）及小鼠最大灌胃容量 0.35ml/10g，一次给予小鼠后，7 天内小鼠无一死亡， 未出现中毒症状，无法测出 LD50，故对 XX 胶囊进行最大耐受量测定，按最高 浓度 0.46 g 内容物/mi（ 1.2144g 生药/ml ）及小鼠最大灌胃容量 0.35ml/10g，一 日两次给药，测得小鼠最大耐受量为 85g 生药/kg，按 70kg 临床人用药量计算， 相当于人用量的 561.4 倍。 长期毒性试验表明：以 XX 胶囊低（1.15g/kg,相当于 3.04g 生药/kg） 、中 (2.29 g/kg，相当于 6.058 生药/kg） 、高(4.58 g/kg，相当于 12.1g 生药/kg ）三个 剂量组，其中低、中、高剂量组分别为临床用药剂量的 20、40 及 80 倍，正常 对照给予等容量的蒸馏水，试验周期为三个月，给药途径为灌胃。结果在给药 三个月及停药两周后，各组大鼠行为活动、毛发均正常，各组大鼠体重也均稳 定增长，进食量也无明显差异。给药三个月后，血液学检查了红细胞计数，血 红蛋白，白细胞（淋巴细胞、单核细胞）计数百分比、血小板计数，结果仅见 大剂量组中剂量组 WBC、LY 和 Mon 降低，小剂量组 Mon 降低，其他指标无 异常；生化监查了丙氨酸氨基转移酶，天门冬氨酸氨基转移酶，碱性磷酸酶， 总胆红素，总蛋白，白蛋白，总胆固醇、尿素氮、肌酐、血糖、球蛋白、白球 比等多项指标，结果仅见给药组 TC 增高，停药两周后，仅见大、中剂量组 RBC 降低，其它各项血常规指标和正常组比较没有异常变化；生化指标仅见大 剂量组 Glu 降低，其它生化指标均恢复正常。病理学检查了心、肝、脾、肺、 肾、脑、甲状腺、胸腺、肾上腺、胃、附睾、十二指肠、子宫及卵巢、膀胱、 胸骨、股骨等 17 种主要脏器和腺体，结果未显示 XX 胶囊所致的各种实质细胞 变性坏死，间质血管扩张、充血，炎细胞浸润等病理变化，所检脏器的组织病 理学改变与正常组之间无差别。 伸筋接骨胶囊期临床试验研究者手册 临床研究批件：2004L05090 第 5 页 附件 1：XX 胶囊期临床试验工作流程图 阶段 筛选入组期 治疗期 试验期间工作 访视 第 1 次就诊 第 2 次就诊 第 3 次就诊 第 4 次就诊 第 5 次就诊 时间 用药前 1 周末 2 周末 3 周末 4 周末+3 天 签署知情同意书 采集基本病史 填写一般资料 骨折愈合情况检查 中医证候评分 血、尿、大便常规、 肝功能(ALT) 肾功能（BUN Cr）