cxcr4和vegf-c在乳腺癌组织中的表达及与淋巴结转移之间的关系

CXCR4 和 VEGF-C 在乳腺癌组织中的表达 及与淋巴结转移之间的关系 黄天从 许建华 叶凯 (福建医科大学附属第二医院外科,福建 362000) 【摘要】 目的 探讨趋化因子受体(CXCR4)和血管内皮生长因子 C(VEGF-C)在 人乳腺癌组织中的表达及与淋巴结转移之间的关系。方法 选择 65 例乳腺癌标本,应用 免疫组织化学染色方法,检测 CXCR4 和 VEGF-C 在人乳腺癌组织中的表达,同时对其与 临床病理参数的关系进行统计学分析。结果 CXCR4 在乳腺癌组织中的阳性表达率为 43. 1%,其中淋巴结转移组表达率为 57. 9%,无淋巴结转移组表达率为 22. 2%,差异有非常 显著的统计学意义(P0.05)。结论 CXCR4 和 VEGF-C 的表达可作为评估乳腺癌病 人淋巴道转移的一个观测指标。 【关键词】趋化因子受体; 血管内皮生长因子 C; 乳腺肿瘤; 淋巴道转移 【中图分类号】R 737. 9 【 文献标识码】A 【文章编号】 Correlation of CXCR4 and VEGF-C expressionswith lymph nodemetastasis in breast carcinoma Huang Tian Cong, Xu Jian Hua, Ye Kai (Department of Surgery, Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fujian362000,China) 【Abstract】 Objective To investigate the relationship of the expressionsofchemokine receptorCXCR4 andvascular endothelial growth factor C(VEGF-C)with lymph node metastasis in breast carcinoma.Methods Immuohistochemistry was used to detect the expressions ofCXCR4 and VEGF-C in 65 samples ofbreast carcinoma. The relationship between CXCR4 and VEGF-C expressions and the clinicpathological di-ammeters was statistically analyzed. Results The positive rate ofCXCR4 expression with lymph nodemetastasiswas higher than that without lymph node metastasis(57. 9%vs22. 2%,P005) 。而淋巴结转移有相关性。 表 1 乳腺癌 CXCR4 和 VEGF-C 表达与临床病理参数的关系 参数 病例 阳性表达(% ) P VEGF-C 阳性表达(% ) P 月经状态 绝经前 41 20(48. 8) 0. 059 25(61. 0) 0. 067 绝经后 24 6(25. 0) 9(37. 5) 临床分期 18 4(22. 2) 0. 542 7(38. 9) 0. 596 39 14(35. 9) 20(51. 3) 8 2(25. 0) 3(37. 5) 组织类型 浸润性癌 20 4(20. 0) 0. 309 6(30. 0) 0. 383 非浸润性癌 45 14(31.1) 18(40.0) 淋巴结转移 + 38 22(57. 9) 0. 004 26(68. 4) 0. 001 - 27 6(22. 2) 7(25. 9) 2. 4 CXCR4 表达和 VEGF-C 表达之间的相关性 通过列连表相关分析显示,CXCR4 阳性表达与 VEGF-C 阳性表达呈显 著正相关(P0.05)。 3 讨论 CXCR4(CXC chemokine receptor 4)是一类与 G 蛋白耦联、具 7 个疏水 跨膜结构的受体,其主要表达的细胞为嗜中性粒细胞、单核- 巨嗜细胞和树 突状细胞。CXCR4 与其惟一配体 SDF-1 的相互作用对于胚胎、血管和心 脏形成、移植后造血干细胞归巢及介导炎症细胞跨膜迁移、共刺激 T 淋巴 细胞增殖、炎症反应的参与等有重要作用2。 近年研究发现,某些肿瘤细胞可以局限性地表达一些趋化因子和趋化因 子受体。Muller 等3 研究表明,乳腺肿瘤细胞较正常乳腺细胞 CXCR4 表 达明显增高,其特异性配体 SDF-1 与乳腺肿瘤细胞 CXCR4 结合后,可转导 调节肌动蛋白聚合和伪足形成的信号,导致肿瘤细胞趋化和侵袭,而功能性阻 断这一受体可以抑制肿瘤的转移,表明趋化因子信号途径在乳腺癌转移中发 挥了重要的作用。VEGF-C 是目前为止发现的最具特异性的淋巴管内皮生 长刺激因子,其受体分别为 VEGFR-2 和 VEGFR-3。在成人 ,VEGFR-3 主要 表达于淋巴管内皮细胞,是淋巴管生成的特异性调节因子,VEGF-C 与 VEGFR-3 结合后,通过 MEK /ERK 和 PI3 /AKT 途径引起淋巴管内皮细胞增 生4, 5。.许多实体瘤均能合成 VEGF-C,不同类型的肿瘤表达 VEGF-C 的 能力不同,且其表达强度与肿瘤发生淋巴转移的程度有关。目前,对 VEGF-C 可增加肿瘤淋巴结转移机制的普遍认识是,VEGF-C 通过激活淋巴管内皮,刺 激淋巴管增生或扩张,这些新生或扩张的淋巴管,为肿瘤细胞的淋巴转移增加 了机会。同时,激活的淋巴管内皮细胞可能分泌某些细胞因子,对肿瘤细胞的 定向迁移产生趋化作用6-9。 本实验通过人乳腺癌组织研究发现 VEGF-C 的表达与 CXCR4 的表达 呈正相关,同时,两者的表达情况也与乳腺癌腋淋巴结转移呈正相关。抗 CXCR4 单克隆抗体将乳腺癌细胞中的 CXCR4 封闭后趋化因子 SDF-1 对癌 细胞的趋化作用明显受到抑制,说明乳腺癌细胞的迁移与其自身的 CXCR4 有密切关系。我们认为,在人类乳腺癌中 VEGF-C 可能通过某种机制调节 CXCR4 的产生或表达,形成 VEGF-C-CXCR4 信息通路,促进肿瘤细胞向特 定器官转移。从本研究的结果中可以看出趋化因子 SDF-1 与其受体 CXCR4 结合,是促使乳腺癌细胞向靶器官趋化和侵袭的前提。VEGF-C-CX- CR4-SDF-1 生物调节网络为我们今后研究阻断乳腺癌淋巴转移的新方法提 供了理论导向1012 。 本实验统计分析显示,CXCR4 阳性表达与 VEGF-C 阳性表达呈显著正相 关(P005), 说明乳腺癌细胞分泌的 CXCR4 可能与 VEGF-C 在促进乳腺癌 的淋巴结转移方面存在相互作用,但其具体的分子机制还不清楚,有待于进一 步实验研究。我们的研究提示,CXCR4 和 VEGF-C 的表达可作为评估乳腺 癌病人淋巴道转移的一个观测指标还待进一步验证,这正是我们下一步的工 作目标。当前的研究已高度关注到淋巴管生成在肿瘤转移中的重要性,将成 为肿瘤转移研究的焦点。有报道采用反义技术或 RNA 干扰技术可以阻断 VEGF-C 或 CXCR4 的表达,抑制肿瘤的生物学恶性表型1314,为基因治疗 应用于临床奠定了基础。可见,抑制淋巴管生成和肿瘤淋巴道转移将成为继 抗肿瘤新生血管治疗之后的又一肿瘤生物治疗模式,具有美好的应用前景。 【参考文献】 1 Bachelder RE, et al. Cancer Res2002, 62(24): 7203-7206. 2 Baggiolini M.Chemokines and leukocyte trafficJ.Na-ture,1998,92(6676):565-568. 3 MullerA, Homey B, SotoH,etal. Involvementof chemokine re-ceptors in breast cancermetastasisJ. Nature, 2001, 410: 5056. 4 TAMMELA T, PETROVA TV, ALITALO K. Molecular lymphangiogene-sis: new playersJ. TrendsCellBio,l 2005, 15 (8): 434-441. 5 ONOGAWA S, KITADAIY, AMIOKA T,etal. Expression ofvascu-lar endothelial growth factor (VEGF)-C and VEGF-D in early gastriccarcinoma: correlationwith clinicopathologicalparametersJ. Cancer Lett, 2005, 226 (1): 85-90 6 ACHENM G, MCCOLL BK, STACKER SA. Focus on lymphangiogene-sis in tumormetastasis J. CancerCel,l 2005, 7 (2): 121-127. 7 MCCARTERM D, CLARKE JH, HARKENAH. Lymphangiogene-sis is pivotal to the trials of a successful cancer metastasis J.Surgery, 2004, 135 (2): 121-124. 8 ONOGAWA S, KITADAIY, TANAKA S,etal. Regulation ofvascu-lar endothelial growth factor (VEGF)-C and VEGF-D expression by the organ microenvironment in human colon carcinoma J. Eur J Cancer, 2004, 40 (10): 1604-1609. 9 SAHARINEN P, TAMMELA T, KARKKAINEN M J,et al. Lym-phatic vasculature: development, molecular regulation and role intumormetastasis and inflammation J. Trends Immuno,l 2004, 25(7): 387-395. 10 Benovic JL, Marchese A. A new key in breast cancermetastasisJ. CancerCel,l 2004, 6(5): 429430. 11 SmithMC, LukerKE, Garbow JR,etal. CXCR4 regulates growthof both primary and metastatic breast cancer J. Cancer Res,2004, 64(23): 86048612. 12 Prasad A, FernandisAZ, RaoY,etal. Slitprotein-mediated in-hibition ofCXCR4-induced chemotactic and chemoinvasive signa-ling pathways in breast cancer cellsJ. J BiolChem, 2004, 279(10): 91159124. 13 Liang Z, Yoon Y, Votaw J,et al. Silencing of CXCR