孕产妇合并支气管哮喘的药物治疗

孕产妇合并支气管哮喘的药物治疗 1、引言 支气管哮喘是妊娠期妇女较常见的合并症。据报道妊娠期哮喘的 发生率约为 1，出现哮喘持续状态约占 0。2。原有哮喘的妇女，妊 娠期约 1/3 病情恶化，1/3 病情减轻，1/3 病情无变化。在病情加重的 孕妇中，以妊娠 29-36 周最严重，孕期最后 4 周减轻，分娩时哮喘发 作并不多见。妊娠期哮喘的治疗同一般哮喘，但孕妇是一个特殊的个 体，治疗时应 兼顾母儿的安全。以往临床医师过分强调妊娠期用药对 胎儿的危害，而忽视了哮喘对孕妇和胎儿的不利影响。实际上妊娠期 应用药物控制哮喘是十分必要的，这一点应引起临床医师的高度重视。 本讲简要地介绍妊娠合并支气管哮喘的药物治疗。 2、 抗哮喘药在孕期的应用 2.1 肾上腺糖皮质激素 肾上腺糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的药物，对严重哮喘的 病人宜及早应用激素。据报道，口服或吸入激素治疗孕妇哮喘均可产 生良好的治疗效果。 2.1.1 泼尼松又称强的松，FDA 划分为 C 类，是目前临床上应用 最广泛的激素制剂。据国外的监测资料，236 例孕妇在早孕期应用泼 尼松，结果 显示对胎儿无明显致畸影响。由于胎盘内存在 11-B 脱氢 酶，大部分 泼尼松在胎盘内被灭活，对胎儿少有影响。孕期每日服用 泼尼松等于或小于 10mg，是一个较为通用的安全 剂量。 2.1.2 地塞米松又称氟美松，FDA 划分为 C 类。目前尚无关于应 用地塞米松致胎儿畸形的报道。因为 11-B 脱氢酶对地塞米松的灭活 作用很弱，故地塞米松被广泛应用于孕周不足 34 周的早产儿，有明 显的促胎肺成熟的作用。孕妇应用地塞米松可抑制雌三醇和皮质醇的 生成，这些变化对胎儿有何影响尚缺乏研究。 2.1.3 倍氯米松 FDA 划分为 C 类。本品为卤化皮质激素，经雾 化吸入或鼻腔内喷雾用于治疗慢性支气管哮喘和各类鼻炎。动物实验 发现本品有致畸作用。但在人类，并未观察到对胎儿有致畸作用。据 国外的监测资料，回顾性分析在妊娠头 3 个月使用倍氯米松的孕妇 395 例，追踪新生儿的情况，未见明显的致畸作用。 2.1.4 曲安奈德又称丙酮缩去炎舒松、去炎舒松、梅曲安缩松。 FDA 划分为 C 类。曲安奈德是人工合成的皮质类固醇，具有强力的 抗炎作用。动物实验证实，小鼠和大鼠应用曲安奈德可引起胎仔腭裂， 而对灵长类动物则可发现胎仔中枢神经系统的畸形和宫内发育迟缓。 妊娠期妇女应用曲安奈德对胎儿安全性的资料很不充分。个案报道可 致胎儿严重对称性宫内发育迟缓，长期应用曲安奈德的不良反应较多， 故宜慎用。 总之，目前尚无确切证据表明孕早期使用激素对胎儿有致畸作用。 但孕妇不宜长期、大剂量应用激素，否则可导致过期妊娠、宫内发育 迟缓，甚至 宫内死胎，还可增加母婴感染的机会。 2.2 B 肾上腺素受体激动剂 选择性作用于 B2 受体，具有直接扩张支气管平滑肌，增加纤毛 运动，降低血管通透性，抑制肥大细胞及嗜碱性细胞释放过敏性介质 的作用，为治疗支气管哮喘急性发作的一线药物。给药途径包括吸入、 口服。常用药物为沙丁胺醇、特布他林、奥西那林等。 2.2.1 沙丁胺醇又称舒喘灵、羟甲叔丁肾上腺素、嗽必妥，FDA 划分为 C 类 。主要用于治疗支气管哮喘，在 产科临床更多用于治疗早 产。沙丁胺醇能通过胎盘，动物实验表明：小鼠应用本品，胎仔腭裂的 发生率增高，与剂量成正相关。据国外监测资料，孕早期 3 个月内应 用本品 1090 例，其新生儿多指(趾)畸形的发生率似有升高，但不排除 与母亲所患疾病相关。孕妇应用本品可引起母婴发生心动过速，以及 出现一过性高血糖。由于沙丁胺醇可抑制子宫收缩，诱发产后出血， 故分娩时应避免使用。 2.2.2 特布他林又称间羟舒喘宁，FDA 划分 为 B 类。本品最早用 于治疗哮喘， 现亦用治疗早产。特布他林能迅速通过胎盘，脐血中的 药物浓度平均为母血中的 36%。动物实验未 发现本品有致畸作用。据 国外的监测资料，149 例孕妇在孕早期应用本品，未发现明显的致畸 影响。口服特布他林，对孕妇葡萄糖耐量的影响较明显，但雾化吸入 可减少不良反应。 2.2.3 奥西那林 FDA 划分为 C 类。本品有口服和吸入两种制剂， 雾化吸入应用更为广泛，主要治疗支气管哮喘。目前尚无应用本品导 致胎儿畸形的报道，据国外监测资料，361 例孕妇在孕早期使用本品， 显示其新生儿多指( 趾)畸形的发生率稍高，不排除与孕妇所患疾病 相关。孕妇应 用本品，可发现一过性心动过速、低血压、高血糖。 总之，B 肾 上腺素受体激 动剂适用于妊娠期各种程度的哮喘患者， 效果比较明显。口服制剂剂量较大，可能引起孕妇心动过速、产后出 血等。但以吸入方式治疗用药剂量少，直接作用于呼吸道，全身的不 良反应较少。 2.3 茶碱类药物 具有适度舒张支气管的作用，并能改善膈肌功能，预防呼吸肌疲 劳，以及改善支气管纤毛运动。临床常用的药物有茶碱、氨茶碱和二 羟丙茶碱。但疗效不如! 肾上腺能激动剂及激素吸入的效果理想。可 睡前给药，有助于减少夜间哮喘的发作。 2.3.1 茶碱茶碱属黄嘌呤类药物，FDA 划分 为 C 类。本品除能扩 张支气管外，对心肌尚有正性肌力作用，能扩张血管和利尿，产科临 床主要用于妊娠合并支气管哮喘及阻塞性肺疾病。目前尚无明显致胎 儿畸形的报道。据国外监测资料，1240 例孕妇在孕早期使用本品，显 示新生儿心血管畸形、唇腭裂和脊柱裂的发生率稍多，但不排除与母 亲所患疾病相关。 2.3.2 氨茶碱氨茶碱是茶碱和乙二胺的缩合物，FDA 划分为 C 类。 动物实验证明，孕鼠大剂量静脉注射本品可引起胎仔爪趾畸形，但在 人类妊娠中尚未发现胎儿指趾畸形。一般认为在治疗剂量范围内不会 导致胎儿发生严重不良反应。但剂量过大，在分娩前 6 小时内应用本 品可引起新生儿烦躁不安和心动过速，严重者可发生呕吐及角弓反张。 分娩期静脉注射本品可引起子宫收缩乏力，应予注意。 2.3.3 二羟丙茶碱又称喘定，属黄嘌呤类药物，FDA 划分为 C 类。 其作用和用途与氨茶碱相似，可供口服、肌内注射和静脉注射。据国 外监测资料，97 例孕妇孕早期应用本品，结果显示其新生儿心血管畸 形的发生率稍高，不排除与母亲所患疾病相关。 2.4 色苷酸钠 是一种非皮质激素类抗炎制剂，FDA 划分为 B 类。它不能直接 舒张支气管平滑肌，但对接触各种变应原引起的即发和迟发性哮喘反 应，皆有抑制作用。其主要机制可能是抑制肥大细胞释放介质，一般 用于慢性哮喘患者。本品口服吸收甚微，一般采用喷雾吸入。在分娩 前或接触过敏原前作为预防哮喘发作效果较好。动物实验未发现本品 有致畸作用，孕妇应用本品对胎儿亦安全。有报道，296 例孕妇在妊 娠期应用本品，未见明显致畸作用。 2.5 M 胆碱受体拮抗剂 M 胆碱受体拮抗剂可抑制因理化因子激惹气道胆碱能神经末梢 而引起的哮喘发作，也适用于因精神紧张、分娩劳累激惹迷走神经而 引起的哮喘发作。常用制剂为阿托品或异丙托溴铵的气雾剂。 2.5.1 阿托品 FDA 划分为 C 类，临床用途甚广。产科临床主要 用于手术的麻醉前给药和对胎儿进行应激试验。雾化吸入可通过抑制 胎儿的迷走神经，在 2-15 分钟内使胎心率增加 10-35 次/ 分。在人 类， 未发现本品有致畸作用，据国外监测资料，381 例孕妇在孕早期使用 本品，未见 明显的致畸影响。 2.5.2 异丙托溴铵 FDA 划分为 B 类，对支气管平滑肌有较高的 选择性舒张作用，不良反应比阿托品少，故更安全、有效。动物实验未 发现本品有致畸作用。在人类，未见本品明显致畸的报道。 2.6 硫酸镁 FDA 划分为 A 类， 对 B2 肾上腺受体激动剂治疗无效的中度和 重度哮喘发作可予静脉滴注硫酸镁。孕期使用硫酸镁已有六、七十年 的历史，大量 临床实践证明硫酸镁治疗子癆是安全、有效的，仍为目 前防治子癆的首选药。孕妇静脉注射硫酸镁，脐血中镁离子的浓度与 母血中相仿。胎儿高镁血症可使胎儿心率减慢、生物物理评分异常。 新生儿若存在高镁血症，可出现呼吸抑制、肌张力减弱。孕妇长期应 用本品可使胎儿发生低血钙症，严重者可致先天性佝偻病。 3、 抗哮喘药物在哺乳期的应用 哮喘患者在哺乳期应用一般治疗剂量的抗哮喘药物，母乳中的药 物含量很少超过母体用药剂量的 1 ，而且其中仅部分被乳儿吸收， 故通常不致于对乳儿造成明显危险。泼尼松仅微量入乳，哺乳期用药 可哺乳。地塞米松、倍氯米松、曲安奈德是否入乳不详，建议哺乳期妇 女慎用。沙丁胺醇、特布他林、奥西那林哺乳期用药可继续哺乳。茶碱、 氨茶碱、二羟丙茶碱哺乳期应用亦可继续哺乳。色甘酸钠是否入乳不 详，但经乳儿 肠道吸收甚微，故产后用药可继续哺乳。阿托品、异丙托 溴铵是否入乳不详，但美国儿科学会认为乳母应用本品可继续哺乳。 静脉注射硫酸镁乳汁中镁离子含量可增高，但对乳儿无碍，可哺乳。 哮喘女性分娩期注意事项 进入分娩期心情应放松，切忌过度紧张和焦虑，因为不良的心境是诱发哮喘的原因之一。 即便是在分娩时哮喘发作了，也应保持镇静，积极配合医生治疗，因为绝大多数哮喘发作 是可以用药物控制的。 分娩期哮喘处理原则与孕期基本相同，医学教育网搜集整理可在产时及产后 23 天预防性应用糖皮质激素，并注意下列环节：停用 2 受体兴奋剂（如哮乐宁、喘康速等） ，以免抑制宫缩或引起产后出血。催产素能增强宫缩，缩短产程，且对支气管平滑肌无 作用，因而可以使用。慎用麻醉剂、镇静剂和止痛剂，以防抑制呼吸及咳嗽反射，加重 支气管痉挛。禁用前列腺素，因该类制剂可引起支气管痉挛，促使哮喘发作。原则上 应选择自然分娩，分娩时医生可能会采用胎头吸引器或产钳等方式助产，以减少产妇体力 消耗，避免肺部并发症。如有其他合并症或哮喘严重反复发作时，应行剖宫产。 妊娠期哮喘也可用糖皮质激素 妊娠期哮喘的治疗与一般哮喘治疗有所不同，要根据孕妇哮喘发作时的轻重程度选择适当 的药物。 妊娠期如果哮喘发作每周少于两次，夜间哮喘发作每月少于两次，可选用 2-受体激 动剂，每次两揿，每 4 小时一次。上述情况使用 2-受体激动剂，经过吸入、口服等途径 用药，在常规剂量下对胎儿没有损害作用。如果用药后孕妇气喘消失，最大呼气流速恢复 正常，则吸入 2-受体激动剂暂停，改为气喘出现时再用。如果症状控制不理想，可加用 口服茶碱类药物，一般用长效氨茶碱，每晚服 1 片，以便控制夜间哮喘。有条件的话，在 使用茶碱类药物时孕妇应该测定血清茶碱浓度。 当孕妇吸入 2-受体激动剂需要量增加或每日需要常规应用才能控制哮喘发作时，这 提示哮喘病情已由轻度转为中度，需要应用吸入糖皮质激素。经长期观察，每日丙酸倍氯 米松 200800 微克的剂量，一般认为对胎儿无副作用，可以作为吸入糖皮质激素的首选药 物。如果病情未能控制，可加用口服强的松，一般采用每日或隔日顿服。 当孕妇哮喘严重发作时，需静脉滴注氢化可的松 12 天，气喘好转后立即改用口服强 的松和辅用吸入丙酸倍氯米松，并逐渐减少直至停用口服强的松，单用吸入丙酸倍氯米松 维持，亦可合用其他平喘药物。 特别需要指出的是，以前对哮喘孕妇应用糖皮质激素有较多顾虑，担心其对孕妇，尤 其对胎儿有不利的影响。近年来国外学者经长期动物实验和临床观察，特别是通过药物动 力学研究证实，氢化可的松、强的松和强的松龙对胎儿没有多大作用，而地塞米松进入胎 盘的浓度较