中药注射剂不良反应的原因及预防对策

中药注射剂不良反应的原因及预防对策 首席医学网 2005 年 10 月 09 日 13:27:37 Sunday 1146 中华临床医师杂志征稿 全国中医排毒疗法会议 全国运动疗法学术会议 五次全国中青年学术会 全国中医难治病学术会 手术中病理诊断培训班 神经肌肉病诊治学习班 全国乳腺癌规范治疗班 医疗事故防范与纠纷班 IOF 亚洲骨质疏松班 神经眼科高级学习班 全国机械通气技术培训 2009 国际临床骨测量班 医院管理高级学习班 七届中国心脑医学论坛 作者：杜国安 付志荣 陈世明 陈雯 加入收藏夹 中国民族民间医 药是中国核心期 刊（扩刊版）来 源期刊 中华现代临床护理学杂志征稿 医院现金流量表的编制产后抑郁症分析 开塞露用于肛肠疾病术前肠道准备的效果 中小型餐饮行业餐具消毒检测的管理建议 护理记录单中相关法律问题的分析及对策 我国医疗费用上升主要原因 便秘病人护理 护理杂志：诚信征稿、发表快 两种中期妊娠引产方法观察护理风险管理 写作技巧 | 临床心理学研究计划写作要点 会议 | 第三届妇产医学新进展热点会议 【关键词】 中药注射剂 摘要：目的：了解中药注射剂在临床应用中发生药物不良反应的主要原因。方法：通过 查阅近几年来有关中药注射剂不良反应文献资料，结合临床工作实践，总结归纳中药注射 剂不良反应的影响因素，进行分析，并制定预防对策。结果：引起中药注射剂不良反应的 原因是多方面、复杂的。主要表现为：药物本身因素、制剂生产及质量控制、临床使用、 个体差异等方面。结论：中药注射剂不良反应发生率高，危害大，应引起高度重视。必须 加强对中药不良反应的监测和预防工作，提高药物使用安全性及患者用药依从性和治疗效 果。 关键词：中药注射剂；不良反应；影响因素；预防对策 随着中药新剂型研究的发展，中药注射剂 （traditional,Chinese,medicne,injection,TCMI）的品种增多，为临床治疗各种疾病提供了 更多的选择。随其临床应用的日益广泛，有关 TCMI 不良反应（ADR）及致死亡病例报道 日益增多。TCMI 引发 ADR 的原因是多方面而复杂的。笔者根据文献报道及工作实践对临 床应用 TCMI 可能发生的 ADR 原因进行分析归纳。 1ADR 的定义 根据世界卫生组织（WTO）定义，ADR 是指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能 过程中，给予正常剂量的药物时出现的任何有害的，与作用目的无关的反应。这通常也包 括药物在合理应用的情况。 2 中药注射剂 ADR 的成因 TCMI 由于成分复杂，目前还不能做到提取有效成分的单体来配制。未除尽的动植物蛋 白，鞣质等杂质极易引起过敏反应，药物本身在生产或贮存中又可能产生新的杂质，临床 不合理配伍，配制操作过程中污染等因素都可诱发 TCMI 的 ADR。因此，引起 TCMI，ADR 的原因是多方面的。分析如下。 2.1 药物方面 2.1.1 中药材的产地和采摘时间中药材的质量受产地、采收季节影响很大。因产地不同， 生产环境不同，采摘时间不同，存放时间长短等，其药物有效成分含量和毒性也不同，直 接影响到注射剂的质量。如膜荚、黄芪以内蒙产地的质优，而黑龙江移栽的则植株高大， 质量低劣1。同一药物在同一产地也因采摘时间不同其药性和毒性也不同，一般认为， 花类宜在花初放时采集，果实类宜在秋季成熟时采集2。因此，不同的产地，不同采 收季节和炮制加工是否按规范操作，将直接影响中药材的质量，进而使得引起 ADR 的物 质很难控制。由于中药材是 TCMI 的原料，其质量优劣直接影响到 TCMI 的质量，是导致 TCMI，ADR 发生的因素之一。因此，注射剂 ADR 发生与中药材的质量存在一定的相关性。 2.1.2 中药材的加工炮制及质量控制我国到目前为止，还没有一套完整、统一的炮制方 法和质量监控标准，各地区标准仍存在着差异，加上中药材因成分复杂性，很难制订出客 观、完善的质量标准，因此，操作人员的技术水平，经验判断等直接影响到药材的质量。 各个生产厂家加工出来的中药质量也就不同，由于中药材质量控制缺乏保证，也是导致 ADR 发生的影响因素。 2.1.3 药物稳定性 TCMI 大多由复方组成，有效成分尚不清楚。制备中混杂的微量不纯成 分，存放过程发生质量变化，导致不溶性微粒增加等而引发 ADR3。有人对中药静脉 注射液 61 种的不溶性微粒检测，竟有 26 种微粒超标，超标率占 42.6%。尤其值得注意的 是中药注射液的 ADR 与某些西药制剂一样，往往和某一批号有关，提示制剂的生产工艺 不稳定。质量控制不严及药物稳定性差，是导致产生 ADR 的一个重要因素。 2.2TCMI 生产及质量控制由于 TCMI 的特殊性，成分复杂，又缺乏统一的质量控制标准。 生产厂家在生产过程中为了提高有效成分的溶解度，稳定性等而加入一些稳定剂、助溶剂 等。在提取制备工艺中，一些异性蛋白的沉淀及其他杂质是否完全除去，同时，TCMI 一 般都有颜色，影响了澄明度的检查，这些都可引发 ADR。例如：TCMI 中普遍含有绿原酸 成分。而绿原酸是一种广泛分布于植物界的次代谢产物，有抗菌和抗病毒等活性。尤其在 金银花、忍冬藤、茵陈、鱼腥草、栀子等清热解毒类中药中含量较高，通常将其作为有效 成分的定性或定量指标。已有研究证明，绿原酸具有较强的致敏性4。双黄连、茵栀 等主要成分有绿原酸，清开灵同时含绿原酸和动物蛋白4。上述药物有较高的致死报 道率，除使用性因素外，也可能与其绿原酸的含量有关。在非清热解毒类注射剂中，虽然 绿原酸可能不是活性成分，但在制备工艺中有可能未将其除去如：脉络宁、刺五加中含有 少量的绿原酸，使其成为过敏的原因之一4。目前，国内应用 TCMI，属国家标准的有 80 余种，但多数生产工艺不尽合理，质量问题也较多。据报道，北京市从 19952000 年 对 250 批次中药注射液检查结果，不合格率为 16%5。因此，TCMI 的质量问题是导 致 ADR 的重要因素。 2.3 临床应用方面 2.3.1 微粒叠加在使用 TCMI 过程中因多种原因而出现微粒叠加现象。导致微粒增加因素 有：注射剂本身微粒较多或药物未完全溶解及液体配制后放置时间过长；配制后由于溶剂， PH 值等影响，使某些药物的成分析出；药物间发生物理或化学变化生成了沉淀；配药或 输液过程中的污染等6。此外，由于 TCMI 的成分复杂，目前药物配伍禁忌表中尚未列 入 TCMI 的配伍禁忌而发生化学变化。如护士在配制液体时，常用加过其他药物的注射器 抽取中药注射液，同时在静滴过程中换上另一种药物时，由于滴管内还存在其他药物而发 生配伍变化，不溶性微粒增加，也是导致引起 ADR 的主要原因之一7。 2.3.2 溶媒、 pH 值及药物配伍的影响据报道：有人对 10 种中药注射液加入到常用输液 中、后进行微粒检查，结果表明，不溶性微粒显著增加，超过药典规定的限度。其原因可 能与 pH 变化影响，溶媒改变使有效成分或杂质析出有关。中药注射液与输液或其他中西 药注射液混合后发生配伍禁忌常呈现浑浊，沉淀变色或产生气泡等现象。主要原因为混合 后 pH 值发生改变。由于过度稀释影响助溶剂或稳定剂而改变药物的溶解度，导致药物分 解或沉淀；阳离子活性药物与阴离子活性药物配伍，药物有效成分被氧化或还原；药物的 溶解状态或溶胶状态被破坏等。一般来说药物配伍品种越多，配伍禁忌发生机率越高，输 液中微粒数量越多，增加 ADR 的发生机率也就越高8。此外，TCMI 输液过程中污染 及热原的量累加也是导致引起 ADR 发生的原因。 2.4 个体差异中药 ADR 基本上无性别差别,但中药 ADR 发生率都与患者年龄有关。有统 计表明9，60 岁以下者 ADR 发生率为 6.3%，60 岁以上为 15.4%，80 岁以上为 25%。时颖华分析认为，中老年患者是 ADR 的多发人群 10。由于不同的个体在性别、 年龄、生理 病理状态，尤其在和遗传、新陈代谢、酶系统以及个人习惯等方面都存在着差 异，对药物不良反应的敏感性是不同的11。因此，同一剂量，同一药物，绝大多数病 例能耐受，但有的病例会出现 ADR。据报道，用静脉滴川芎嗪注射液治疗脑梗死 10 例， 其中 4 例出现脑疝。这就是在脑梗死的情况下，患者可能存在脑水肿的病理条件下而发生 的12。据文献报道，凡是具有过敏性休克体质的患者出现过敏反应，通常与药品剂量 无关，他们在正常剂量或小于正常剂量的情况下即可发生严重的过敏反应。章兰云13 报道一例患者肌注柴胡注射液 23 min 后发生过敏性休克。经查该患者既往有青霉素过敏 史。由于中药含有蛋白质，绿原酸等成分，具有产生过敏反应的基础，少数过敏体质患者 用药后会发生严重的 ADR。另外，老年人和儿童因其生理状态与成人有别，往往 ADR 发 生率较高。特别是老年人一般伴有多系统疾病，抵抗力低下，脏器功能下降，对药物代谢 能力降低。同时老年人的机体耐受力下降，易发生中毒和过敏反应。据吴洪文报道14， 在 76 例 ADR 中，55 岁以上患者有 44 例，占 61.1%。因此，个体差异对药物不良反应影 响较大。尤其是儿童和老年患者在使用 TCMI 时更应注意，谨慎用药。 3 加强对 TCMI ADR 监测管理的重要性 由于 TCMI 的 ADR 发生率和严重程度都高于其他中药剂型。在国内医学期刊报道的 中药不良反应分析个案 937 例中，TCMI 有 189 例，26 例发生过敏性休克，2 例死亡 10。时颖华等报告，在 ADR 所涉及的 40 个中药品种中， 15 个品种为注射剂。由其 引起的 ADR 的例/次数占总例/次数的 72.27%（86/119 ）。由于 TCMI 的 ADR 发生率高， 危害大，严重影响临床用药安全性。因此，应重视对 TCMI ADR 的监测和预防工作，从 而达到降低 ADR 发生率，提高 TCMI 用药的安全性。 4 预防对策 4.1 加快推进中药 GAP 的步伐建立中药材种植的 GAP 基地，从源头上解决中药原料的 质量问题，是减少 TCMI ADR 发生的重要举措。 4.2 加强中药生产过程的质量管理尽快全面实施中药生产企业的 GMP 认证，加强中药注 射液制剂生产过程中的质量管理，根据不同中药成分特点，制订出中药材质量及 TCMI 质 量管理的国家统一标准，保证 TCMI 原料的质量及注射液质量，减少 ADR 发生。 4.3 应改变中药无毒或小毒的偏见无论医生或患者都应高度重视 TCMI 不良反应的严重 性，改变中药“有病治病，无病健身 ”的观念。消除“纯中药制剂无毒副作用”和“ 中药制剂比 西药安全”等错误观点。认识到 TCMI 给药途径，疗效作用，安全性等已不同于传统药剂， 它不再是传统意义上的中药，不能完全用中医药理论指导 TCMI 的使用，应强调其“注射剂” 的概念，即使用上安全性，不可盲目用药，以免发生 ADR。应做到因病施治，合理用药。 4.4 合理应用 TCMI 注意药物间的相互作用和配伍禁忌。临床使用 TCMI，最好不要与其 它药物配伍。剂量大、浓度高、疗程长是应用 TCMI 较常见的不合理现象，是影响用药安 全性的重要因素。 4.5 应用 TCMI 时应注意如下几点 4.5.1 应详细询问患者有无过敏史。对有过敏史及年老体弱、小儿等特殊人群要慎重用 药。应用时要密切观察，一旦发生过敏反应，立即停药，及时处理。 4.5.2 应按照药品说明书中规定选择输液，注意药物的浓度，严格按说明使用剂量，不 要随意加大用量。 4.5.3 护士配药时应认真检查药物的外观质量，仔细阅读药品说明书，了解药物理化性 质、药理作用、注意事项、ADR 提示等。如药液出现浑浊、沉淀、变色、漏气等问题不得 使用。在配液时应注意配制顺序，加药方法，尤其是粉针剂应注意先将药物充分溶解后再 加入输液中，避免造成药物性微粒增加，导致 ADR 发生。 4.5.4 输液过程中要严格按照药品说明书规定控制滴速，尤其是对小儿及老年体弱患者 更应注意。密切观察病人的反应。 4.5.5 加强 TCMI 的质量监控。医院药剂科应规范进货渠道，严格控制药品质量，对 TCMI 进行必要的质量检查和质量跟踪，把好药品质量关，确保患者用药安全，减少 TCMI 不良反应发生。 4.5.6 认真贯彻、执行 ADR 报告制度。加强对中药及 TCMI ADR 的监测工作，及时报告 TCMI 在临床应用中出现的 ADR，减少 ADR 不报及漏报现象，有效形成对发生较多 ADR 药物的预警机制。生产单位除加强对药品质量控制外，还应加强 过敏性实验和配伍的研究， 同时还应加强对上市后药品的再评价工作，提高药品的安全性，减少 ADR 发生，保障广 大患者用药安全，提高患者用药依从性及治疗效果。 参考文献： 1丁水平,杜光,方淑贤. 对中药不良反应的思考J .中国医院药学杂志,2001,21(8): 505505. 2庞俊忠.临床中药学M . 北京:中国医药科技出版社,1989:66. 3王玉荣,刘静,黄祥.100 例中药注射剂不良反应分析J. 药物不良反应杂志， 2004,6(1):5050. 4赖宇红,陈浩桉,高锦明. 绿原酸及其类