乳腺癌仍是女性中最常见的肿瘤

乳腺癌仍是女性中最常见的肿瘤。近年来，其发病率 稳步上升，但死亡率却有所下降，这归因于乳腺癌早 期诊断以及手术技术和放化疗水平的提高。 此外，新的靶向药物治疗也显著的提高了乳腺癌 患者的生存期。尽管诊疗技术有了很大进步，乳腺癌 仍是女性肿瘤死亡的第二大原因。本文综述了乳腺癌 的最新治疗进展，主要讨论在乳腺癌靶向治疗时代， 如何根据患者的肿瘤生物学特性和分子亚型进行个体 化治疗。 过去 30 年英国乳腺癌发病率和死亡率 早期乳腺癌 诊断 早期乳腺癌的诊断指南到目前为止没有太大变化。 英国 NHS Breast Screening Programme 推荐：年龄在 47 岁到 73 岁之间的人群应常规进行乳腺 x 线摄影筛 查。无论男性或女性，一旦乳腺有异常的情况，应尽 快（通常是两个星期）去当地的乳腺专科就诊，以免 延误治疗，根据需要，一般须完善乳腺 x 线，乳腺 B 超和活检等检查。 局部治疗 手术治疗一定要切的彻底。放疗后再进行保乳手 术与全乳切除术，患者的生存期基本一样。对于乳腺 癌的手术治疗，手术时切除范围至少距肿块边缘 1mm 且应有良好的美容效果。如果有以下几种情况 推荐行乳腺癌切除术：肿块的大小不宜行保乳手术、 乳腺多灶性病变、肿块体积较大，即使行保乳手术也 不能达到很好的美容效果、患者的要求。术前进行辅 助治疗减小肿块体积越来越被推荐，这种方法可增加 保乳手术的几率。 腋窝淋巴结清扫 在诊断乳腺癌的同时，应对同侧腋窝淋巴结进行 超声检查或可疑淋巴结活检确定乳腺癌的分期。如果 腋窝淋巴结阴性，可行前哨淋巴结活检术（SLNB）， 该手术通常与乳腺手术同时进行。以往对于前哨淋巴 结阳性患者，还应进行全腋窝淋巴结清扫术 （ALND ）。进行 ALND 的主要目的是减少腋窝复发。 事实上，50%前哨淋巴结阳性患者，进行 ALND 后 并未发现有其他腋窝淋巴结的侵犯。前哨淋巴结阳性 患者是否应进一步行 ALND？Z0011 临床研究回答了 这个问题。 该研究是一项 3 期随机对照研究，共纳入超过 800 例乳腺癌患者。891 例患者随机分为仅接受 SLNB 组（446 例）或进一步 ALND 组（445 例）。 所有患者接受乳腺区段切除和乳腺放疗，按病情行全 身辅助治疗。研究中位随访 6.3 年，ALND 组和 SLNB 组患者的 5 年乳腺复发率分别为 3.7%和 2.1%， 5 年淋巴结复发率分别为 0.6%和 1.3%。 由 Z0011 试验结果可以看出，对于前哨淋巴结 转移阳性的乳腺癌患者，作与不作腋窝淋巴结清扫， 其总生存、无病生存和局部复发率无显著差异，即在 这些方面，前哨淋巴结阳性的乳腺癌患者并不能从进 一步的腋窝淋巴结清扫术中获益。 目前为止，国际上对于乳腺癌前哨淋巴结阳性患 者是否应进一步行 ALND 还没有统一结论。最近的 指南建议，对于放疗后行保乳手术的患者，如果有 1 个或 2 个前哨淋巴结阳性，可能不需要进一步行 ALND。 依据乳腺癌的病理和分子亚型进行辅助治疗 在传统分期较差的雌激素受体阳性患者中，其分 子分型存在异质性，对化疗的敏感性和对内分泌治疗 的反应性也并不相同。高 T 分期和阳性淋巴结造成 的较差分期，其预后可能会被一些好的分子生物学特 征所影响，诸如激素受体阳性、低 Ki-67 表达、21 基因低风险等。 当出现分期和分型的不一致时，单基因和多基因 谱检测可能给我们带来更多的信息，但目前多基因检 测的优势主要体现在对预后的预测上，对于治疗效果 的预测尚有待进一步证实。 对于病理学分期差的患者，如果具有较好的激素 反应性、Her2 阴性、低增殖（21 基因或 70 基因表达 为低风险），应该避免标准化疗。最重要的是区分哪 些患者是雌激素受体阳性，哪些是阴性，因为这两类 患者的治疗和预后截然不同。 乳腺癌三种主要分子亚型 早期乳腺癌的辅助化疗 第一个 5 年的激素治疗辅助治疗的目的是通过消 除微转移病灶提高治愈机会。约 80%的乳腺癌患者 雌激素受体阳性，对于这类患者，辅助他莫昔芬治疗 五年，复发率可下降 41%，死亡率下降 31%。对于 绝经前的乳腺癌患者，他莫昔芬仍是标准治疗方案。 对于绝经后的乳腺癌患者，研究证明芳香酶抑制 剂优于他莫昔芬。来自 ATAC 和 BIG1-98 两个大型 研究数据显示，阿那曲唑和来曲唑的疗效优于他莫昔 芬。 用芳香酶抑制剂治疗的患者，监测骨密度很重要； 如果出现了骨质疏松症，应补充钙剂和维生素 D，必 要时可加用双磷酸盐和 Prolia（denosumab）。对于 绝经前诊断的乳腺癌患者，绝经后（生理或化疗作用） 使用芳香酶抑制剂仍然获益。 5 年后的激素辅助治疗 雌激素受体阳性乳腺癌患者多在 5 年后复发。对 于已经用他莫昔芬治疗 5 年的绝经患者，再用非芳香 酶抑制剂来曲唑治疗，相对风险可下降 42%。对于 用他莫昔芬治疗 5 年且未绝经，或不能耐受芳香酶抑 制剂的患者，继续使用他莫昔芬可使患者受益。 国际 ATLAS（比较长期与短期辅助性他莫昔芬 治疗）研究结果显示，他莫昔芬 10 年服药同 5 年他 莫昔芬标准治疗相比，可降低 ER+乳腺癌患者的晚 期复发率和死亡率，效果更好。继续服用他莫昔芬的 最主要的额外益处是降低乳腺癌确诊后第二个十年的 死亡率。 研究得出了同样的结果。综合 ATLAS 研究和 ATTom 研究的结果，对于雌激素受体阳性的乳腺癌， 延长他莫昔芬辅助治疗至 10 年而非 5 年，可进一步 降低复发风险。与不使用他莫昔芬相比，使用其辅助 治疗 10 年，至少降低三分之一的死亡风险。 化疗 化疗可使乳腺癌死亡相对危险度下降三分之一， 但化疗不能提高患者的生存期，因为仅通过手术和激 素治疗就可以达到治愈的患者很多。哪一类患者需要 化疗还需要进一步研究。我们知道，通过分子检测， 如 Oncotype DX，可以预测患者的预后。其实，通 过这种检测技术同样也可以鉴定哪类患者通过手术和 激素治疗就可以治愈。 研究评估了在常规临床病理检测的基础上加入基 因表达谱指导乳腺癌患者辅助治疗选择的临床价值。 其设计是为了让更多患者免于辅助化疗，获得更好的 生活质量。 该研究首次尝试使用基因指导下的患者分类来减 少肿瘤治疗的成本，不仅体现了要给合适的患者合适 治疗的理念，更重要的是强调了不应给不合适的患者 不必要治疗。 当然，今后我们还需识别高风险患者，使其获得 更好和更充分的治疗，并进一步探索如何将更好的肿 瘤亚组分类以及预测疗效的生物学标志物融入到乳腺 癌的辅助治疗中。即使乳腺癌患者需要进行化疗，化 疗计划的制定也很有学问。如何制定化疗计划，减少 患者死亡率和化疗引起的副作用这是目前需要考虑的 问题。 靶向治疗 靶向治疗乳腺癌的治疗已进入分子分型时代，人 表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌在所有乳 腺癌患者中约占 20%-30%。HER2 是乳腺癌明确的预 后指标。 作为第一个靶向 HER2 的人源化单克隆抗体，曲 妥珠单抗的问世改变了 HER2 阳性乳腺癌患者的预后， 所有关于乳腺癌术后辅助治疗的临床研究都提示，与 单纯手术相比，手术加抗 HER2 治疗药物曲妥珠单抗 能提高患者 DFS 率，大部分临床试验也显示 OS 率 有所提高。 对于肿块较大不宜行保乳手术治疗的患者，术前 可辅助化疗、HER2 靶向治疗或激素治疗减轻肿瘤负 荷，为保乳手术创造条件。对于那些病理学完全缓解、 尤其是雌激素受体阴性的乳腺癌患者，预后更好。 局部晚期乳腺癌患者，在接受根治性乳房切除术 前最好辅助化疗。对于有红斑和水肿症状的炎性乳腺 癌患者，最佳的治疗就是术前辅助化疗，然后根据情 况选择手术或放疗。因为这类患者激素受体不大可能 是阳性，更有可能的是 HER2 基因阳性。 晚期乳腺癌的治疗 晚期乳腺癌选择化疗的主要目的是减轻患者症状、 控制疾病进展、提高生存期。在化疗方案的选择上， 还应注意化疗所引起的毒副作用，最大限度地降低治 疗的毒性。根据不同的亚型，乳腺癌远处转移后中位 生存期不同，一般在半年到 2.2 年之间。过去的 30 年，乳腺癌患者的总生存期有了明显提高，特别是 HER2 基因阳性的乳腺癌。转移性乳腺癌仍然无法治 愈，但可通过治疗提高患者生存期和生活质量。 激素治疗 对于雌激素受体阳性的转移性乳腺癌，激素治疗 仍是首选。激素治疗方案的选择应根据患者以前对治 疗的反应及是否绝经。耐药在激素治疗转移性乳腺癌 中很常见，不可避免。如何避免耐药问题是目前研究 的热点。mTOR 介导的信号通路以高频率在乳腺癌中 高度激活，导致激素治疗耐药，成为乳腺癌治疗的重 要靶标。 一项研究结果表明，mTOR 抑制剂依维莫司与依 西美坦联合用于晚期乳腺癌患者较单用依西美坦相比， 可延长患者的无疾病进展期，并显著降低癌症恶化的 风险达 57%。 依维莫司可产生严重的副作用，包括：口腔炎、 皮疹、腹泻和乏力，肺炎也很常见。在治疗的过程中 应注意这些副反应的发生，一旦出现应早期治疗。依 维莫司已在北美和欧洲被批准用于激素受体阳性、 HER2 阳性乳腺癌患者的治疗。 化疗 化疗常用于以下几种乳腺癌：激素治疗产生耐药 的乳腺癌、激素受体阴性乳腺癌、迅速进展型乳腺癌 以及大部分 HER2 阳性乳腺癌。化疗方案的选择应根 据患者的身体状况和肿瘤的性质（例如，三阴乳腺癌、 HER2 阳性）以及既往对化疗的反应进行具体制定。 化疗一般为短疗程，为几个周期完成。至于具体需要 进行多少个疗程化疗，目前还没有统一的结论。 HER2 靶向治疗 靶向药物出来之前，HER2 阳性乳腺癌患者被认 为是预后较差的一类。随着靶向 HER2 的人源化单克 隆抗体出现，这类患者的预后有了显著改善。曲妥珠 单抗联合紫杉类在 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗中 显著提高患者的生存期。曲妥珠单抗治疗失败的 HER2 阳性乳腺癌患者可选择小分子激酶抑制剂-拉 帕替尼。目前，拉帕替尼已经被批准与卡培他滨联合 二线用于治疗 HER2 阳性的乳腺癌。 曲妥珠单抗 emtansine（T-DM1）是一种抗体- 药 物藕联药物，可用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。 EMILIA 研究显示，与卡培他滨/拉帕替尼（XL）联 合治疗相比，试验性新药 T-DM1 在 978 例 HER2 阳 性转移性乳腺癌患者中的耐受性较好，并可显著延长 无进展生存及总生存。由于这些新药的出现，过去 3 年，HER2 阳性转移性乳腺癌患者中位生存期显著提 高。 乳腺癌骨转移的处理 的晚期乳腺癌会出现骨转移。骨骼的相关事件包 括：骨痛、骨折、脊髓压迫。既往的研究中证实唑来 膦酸能降低乳腺癌骨转移并发症发生的风险，其原理 是唑来膦酸可抑制破骨细胞介导的骨吸收。 （XGEVA）是一种皮下注射的单克隆抗体， XGEVA 可与 RANKL 结合，RANKL 是一种对破骨 细胞形成、功能与存活极为重要的穿膜蛋白或可溶性 蛋白。在发生骨转移的实体肿瘤中，破骨细胞的活性 因 RANKL 而刺激而升高，XGEVA 可阻止 RANKL 的活化，通过这一原理预防骨髓相关事件的发生。 最近的一项随机对照研究显示，与唑来膦酸相比， XGEVA 能更有效地减少骨髓相关事件的发生。 XGEVA 和唑来膦酸都可以导致低钙血症，应注意补 充钙和维生素 D。用 XGEVA 和唑来膦酸治疗的患者， 颚骨坏死的发生率为 0.5%-1%。因此在服用此类药物 时，应注意保持口腔卫生和尽量避免进行牙科相关的 手术。 晚期乳腺癌脑转移的处理 随着乳腺癌患者的生存期明显延长，出现脑转移 的概率也在增加。HER-2 阳性乳腺癌脑转移的发生 率高于 HER-2 阴性乳腺癌脑转移的发生率，因为大 部分化疗药物，如曲妥珠单抗，都不能穿过血脑屏障。 乳腺癌患者出现脑转移多提示预后不良。对于多 发性脑转移瘤患者，全脑