医学遗传学+病生病例分析

第十一章 医学遗传学概述 第一节 医学遗传学研究的对象医学 医学遗传学 人类遗传学 人类遗传学与医学遗传学是整体与部分的关系。 临床遗传学：侧重研究各种遗传病的临床诊断、产前诊断、治疗与预防遗传咨询。 医学遗传在其发展过程中，已建立了许多分支学科，其中主要有细胞遗传学、生 化遗传学、分子遗传学、群体遗传学、免疫遗传学、药物遗传学、遗传毒理学、肿瘤遗传 学。 第二节 医学遗传学在现代医学中的地位 医学遗传学在医学中的地位越来越重要。 第三节 医学遗传研究的技术与方法 一 系谱分析法 二 群体筛选法 三 家系调查法 四 双生子法 五 种族差异比较法 六 伴随性状研究方法 七 动物模型 八 分子生物学方法 第四节 遗传性疾病概述 一 遗传病的概念 1遗传病 遗传病是指生殖细胞或者受精卵的遗传物质发生改变所引起的疾病，通常具有垂 直传递和终生性的特征。具有以下四个特征： a) 遗传性 b) 遗传病的病因是遗传物质的改变，这是垂直传递的物质基础，也是遗传病不 同与其他疾病的主要依据 c) 只有生殖细胞或受精卵的遗传物质的改变才能够垂直传递给下一代。 d) 遗传病具有终身性，到目前为止尚没有根治方法。 体细胞遗传病是体细胞的遗传物质的改变所致的疾病，也包括在遗传病的范畴之 内。如各种肿瘤、有些先天畸形等。 2 .家族性疾病 家族性疾病是指某一个疾病在一个家族中具有多发性。家族性疾病不一定是遗传 病；遗传病有是也看不到家族的聚集性。如常染色体隐性遗传病、缺碘引起的甲状腺肿。 3 .先天性疾病 先天性疾病是一个个体出生是就表现出的疾病。 先天畸形是指个体一出生就表现出机体或某些器官系统的结构异常。这些疾病或畸形 可以是遗传病，也可能是因为胚胎发育过程中的环境因素引起的。 此外，遗传病不一定出生时就表现出疾病的症状，有时是在出生后漫长的生命过 程中逐步表现出来的，因此不表现出先天性。如甲型血友病 二 疾病发生中的遗传与环境因素 一类是疾病的发生主要是环境因素造成。例如各种烈性传染病。 第二类是遗传因素起主导作用。例如精神分裂症、唇裂等。 第三类是环境因素和遗传因素共同起作用，遗传因素提供了疾病发生的必要以川 背景，环境因素促使疾病表现出相应的症状，例如十二指肠溃疡。 三 遗传病的分类 1.染色体病 染色体病指人类染色体数目异常或结构畸变导致的遗传性疾病.根据染色体异常的 类型又可以分为常染色体异常综合征、性染色体异常综合症。 2.单基因病 单基因病是一对等位基因控制的疾病。根据基因所在的染色体不同以及控制疾病 基因的显性和隐性区别，又可分为常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病、x连锁隐性 遗传病、y连锁遗传病。 3 . 多基因病 多基因病是有多对基因控制并由环境因素影响所导致的疾病，一般具有家族聚集 性。 4. 线粒体遗传病 线粒体遗传病是由于线粒体基因突变而导致的疾病 ，因为受精卵中的线粒体完全 来自卵子，所以，线粒体遗传病属于细胞质一串又称为母系遗传 。 5. 体细胞遗传病 肿瘤起源于体细胞遗传物质的突变，尽管这种突变不会传给后代，但是可以在体 内随着细胞的分裂而不断传给新产生的子代细胞，所以肿瘤被称为体细胞遗传病。 练习题 1.说出遗传病的概念及分类。 第十二章 基因与基因突变 基因是遗传的功能单位，是能够表达和产生基因产物 基因有三个基本特征：自我复制 基因决定性状 基因可以产生突变 基因组：细胞或生物体的全套遗传信息。 人类基因组：核基因组和 线粒体基因组，两者相对独立而又相互联系，没有特殊说明 就指核基因组。 第一节 核基因组的序列组织 一、 单一序列和重复序列 基因组的DNA 分为单一序列、重复序列、 高度重复序列、中度重复序列。 单一序列：一个基因组中只有一个拷贝或很少几个拷贝的DNA 序列，占DNA 序列 的50%60% 。一般由编码序列和间隔序列组成。 高度重复序列：一个基因组中存在大量拷贝的DNA 序列。不编码任何蛋白质，主要 功能为参与维持染色体结构，参与减数分裂时染色体的配对。 中度重复序列散在地分布于基因组中，在结构基因之间，基因簇内，内含子和卫星 DNA 序列中。另外编码功能性DNA 的基因和蛋白质的一些多基因家族都属于中度重复 序列。 二、 多基因家族 多基因家族：一个祖先基因经过重复和变异产生的一组来源相同，结构相似，功能相 关的基因。 多基因家族：根据基因表达产物的不同分为 编码RNA、编码蛋白质 根据基因组中的分布不同：基因簇 基因超家族 基因超家族：一个基因家族中的不同成员成簇的分布在不同的染色体上，他们的序列 有些不同，但是编码一类功能相关的蛋白质 假基因：多基因家族中，不产生有功能基因产物的成员。 第二节 真核基因结构基因的结构 结构基因：编码蛋白质的基因 真核生物与原核生物结构基因的区别： 真核生物 原核生物 数量和大小 多 、 大 少 、 小 结构 断裂基因 连续基因 有少数的重叠基因 重叠基因多 真核生物的结构基因由外显子、内含子、组成的编码序列和其两侧的侧翼序列组成。 一、 外显子和内含子 外显子：编码区内被表达为多肽链的 DNA 内含子：编码序列内不被表达的DNA 序列。也就是相邻的外显子被内含子隔开而存 在。 二、 侧翼序列 侧翼序列：每个结构基因在第一个和最后一个外显子的外侧，都有一段不编码区，它 包括启动子、增强子、终止子。作用：对基因表达其调控作用。 1 启动子 启动子是位于结构基因5上游的一段特异的DNA 序列，通常位于基因转录起始点 100bp 范围内，能启动并促进转录过程。 2 增强子 增强子是位于启动子上游或下游的一段DNA 序列当它被基因活化蛋白识别并结合 后，提高基因转录活性。其作用无明显的方向性。 3 终止子 终止子位于3段非编码区下游由AATAAA 和一段反向重复序列组成，两者构成转录 终止信号。终止子的终止作用不是DNA 序列本身，而是发生在转录生成的RNA上。 第三节 基因的表达与调控 一、 基因的表达 基因的表达是指DNA 分子中所蕴藏的遗传信息，通过转录和翻译蛋白质分子的过程。 在原核生物中，转录和翻译过程是同步进行的。在真核生物中，转录是在细胞核中进 行，而翻译是在细胞质中进行的。 二、转录 转录：以 DNA 分子双链中的一条链为模板合成 的过程。 模板链=有意义链 = WATSON 链：作为模板的 DNA 链 编码链=反意义链 = CRICK 链：相对的另一条链 三、翻译 翻译是指 没RNA将转录的遗传信息解读成为氨基酸排列循序的过程。 第四节 基因突变 一 基因突变的概念 基因突变：DNA 分子碱基对组成或排列顺序的改变。 诱变剂：能诱导基因突变的各种因素，如电离辐射、紫外线、化学试剂、病毒等。 突变有自发和诱发突变。突变可以发生在体细胞也可以发生在生殖细胞。 二 基因突变的特性 特性： 1 多向性 2可逆性 3 有害性 4 稀有性 三 基因突变的分子机制 1 碱基替换突变 碱基替换突变（点突变）：一种碱基对被另一种碱基对取代所引起的突变。可由碱基 类似物的掺入，碱基修饰剂如亚硝胺、烷化剂等引起。 碱基替换可以引起下列效应： （1）同义突变:是指碱基替换使某一密码子发生改变，但所编码的氨基酸并没有发生 改变。 （2）错义突变：是指碱基替换使某一密码子发生改变后编码另一种氨基酸，产生异常 地蛋白质分子。 （3）无义突变：是指碱基替换使原来为某一氨基酸编码的密码子变成终止密码子。 （4）终止密码突变：是指碱基替换使原有一个终止密码变成编码某个氨基酸的密码子， 导致肽链继续延长。 2 移码突变 概念：DNA 分子某一点增加或减少一个或几个碱基对，使DNA 分子在该位点后的序 列发生密码子错位的突变方式。 3 动态突变 概念：人类基因组中的短串连重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸 重复，在下一代传递过程中重复次数发生明显增加，从而导致某些遗传病的发生。 四 基因突变的表型效应 （1）对机体不产生可察觉的效应。如同义突变、有些错义突变等中性突变。 （2）形成正常人体生化组成的遗传学差异，这种差异一般对机体无影响。 （3）少数情况下，基因突变可产生有利于机体生存的积极效应。 （4）引起遗传性疾病，包括分子病和遗传性酶病。 五 DNA 损伤的修复 1 光修复 主要是低等生物的修复方式，在可见光的照射下被激活的光解酶将胸腺嘧啶二聚体切 开成为单体，使 DNA恢复正常 2 切除修复 指在核酸内外切酶作用下把损伤片断切除掉，并在DNA局和美的作用下，通过碱基互补 原则新合成DNA,然后连接好。 3 重组修复 这种结构没有从根本上去除DNA 的损伤结构，而是淡化了它的作用。 练习题 1 说出真核生物结构基因的结构 2 2 什么是基因的表达？ 3 说出基因突变的概念、基因突变的特性、突变类型及效应。 4 说出DNA损伤修复的类型。 第十三章 单基因遗传与单基因遗传病 单基因遗传是指某种性状的遗传受一对等位基因的控制，其遗传方式遵循孟德尔定律。 单基因遗传病：某种疾病的发生受一对等位基因控制。 单基因遗传病分为常染色体显隐性、 X -连锁显隐性、 Y -连锁和线粒体遗传等五类。 系谱：是指从先证者入手，追诉调查其所有家族成员的数目、亲属关系及某些遗传病 的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制成的图解。 先证者：该家族中第一个被确证的患者或具有某种性状的成员。 第一节 遗传的基本规律 一 分离率 性状：生物体一切形态结构及生理、生化等方面的特征。 相对性状：一个性状的相对差异。 表现型：个体可观察到的某一个性状的相对差异。 纯合子：等位基因彼此相通的个体。 杂合子：等位基因彼此相通的个体。 显性性状：杂合子所表现出来的性状。 隐性性状：杂合子未表现的性状。 显性基因：控制显性性状的基因。 隐性基因：控制隐性性状的基因 分离率：在生殖细胞形成过程中，位于同源染色体上的等位基因随之分离，每个生殖 细胞只含有等位基因中的一个，于是某一遗传性状在子代中出现分离。 二 自由组合定律 自由组合定律：当两对或两对以上的等位基因位于非同源染色体上时，在生殖细胞形 成过程中，等位基因彼此分离，非等位基因完全独立，随即组合到一个生殖细胞中。 三 连锁和互换率 连锁群：分布在同一条染色体上的基因彼此间是连锁在一起的，构成了一个连锁群。 连锁和互换律:在减数分裂前期同源染色体联会过程中非姐妹染色体之间往往发生片断 地交换，通过交换形成重组，使基因连锁群 发生重新组合。 同源染色体上的两对等位基因之间的交换取决于：它们之间的距离。 第二节 常染色体显性遗传 一 常染色体显性遗传的概念 AD:是指控制性形状或疾病的显性基因位于常染色体的遗传方式。 患者基因型通常是杂合体，纯合体很少见。 二 常染色体显性遗传病的特点 特点： 1患者的双亲中必有一个为患者，致病基因是由患病亲代传来，如果双亲都未患病，可 能是基因新发生突变所致。 2与性别无关，男女患病机率一样。 3患者同胞中有一半的可能性为患者 4连续几代都有患者。 三 常染色体显性遗传的亚型 1 完全显性 指 在AD 中杂合子和纯合子的表型完全一样。 2 不完全显性 杂合子的表型介于显性纯合体和隐性纯合体之间。 3 共显性 指一对等位基因的作用同时得到表现，如人的ABO 血型 4 不规则显性 指某些杂合子中的显性基因，由于某些原因不表现出相应的症状，这样在系谱中可出 现隔代遗传的现象，如多指症 5 延迟显性 指在杂合子个体的生命早期，致病基因不表达，只有达到一定的年龄后才表达出疾病。 6 从性遗传 指位于常染色体上的基因表达受性别的影响，在某一个性别表达出相应的性状，而在 另一个性别则表达不出，如秃顶。 第三节 常染色体隐性遗传 一 常染色体隐性遗传的概念 AR是指控制某性状或疾病的隐型基因位于常染色体的遗传方式 携带者：携带有一个隐性致病基因、表型正常的个体。 患者基因型为隐性纯合体。 二 常染色体隐性遗传病的特征 特征为 1患者双亲表型正常，但都是携带者。 2与性别无关 3患者同胞中有1/4将会患病 4不连续遗传 5近亲婚配时，子女中发病风险会大大增加。 近亲：5代之内有共同祖先的个体 第四节 性连锁遗传 性连锁遗传：决定性状或疾病的基因位于显染色体上，它们的传递与性别有关。分为 X 连锁遗传和Y连锁遗传。 一 X 连锁遗传 交叉遗传：指决定形状或疾病的基因位于性染色体上，这些性状或疾病的传递与性别 有关。 1 X-连锁显性遗传 是指有关基因位于 x 染色体上，且此基因的性质是显性的。 特点： 1）患者双亲中有一方必为患者 2）系谱中女性患者多于男性患者 3）男性患者的女儿都是患者，儿子全部正常。女性患者的子女中各有1/2的可能为患 者 4）连续遗传 2 X-连锁隐性遗传 概念：决定性状或疾病的基因位于X 染色体上，且性质是隐性的。 特征： 1）系谱中男性患者远多于女性患者 2）双亲无病时，儿子可能有1/2的发病风险，女儿则不会发病 3）交叉遗传 4）如果女性使患者，其父亲一定是患者，母亲是携带者。 二. Y -连锁遗传 是指决定性状或疾病的基因位于Y 染色体上的遗传方式。如外耳道多毛症。男性到男 性的遗传。女性不会出现相应的遗传性状和疾病，也不会传递有关的基因，因此又成为全 男性遗传。 第五节 影响单基因遗传病发病的因素 一、表现度 表现度是指基因在个体中的表达程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体 的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表达的程度可有显著的差异。如多指症。 二、外显率 外显率是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例，一般用百分率 来表示。外显率与表现度的根本区别为外显率阐明了基因表达与否，表现度是指在表达的 前提下的表现程度如何。 三、 表型模拟 由于环境因素的作用使个体的表型恰好于某一特定基因所产生的表型相同或相似。如 先天性聋呀，可为常染色体隐性遗传，也可以使用药物引起。 四、 基因的多效性 基因的多效性是指一个基因可以决定或影响多个性状。一个基因的改变直接影响其它 生化过程的正常进行，从而引起其他性状的相应改变。如半乳糖血症，患者有智力发育不 全等神经系统异常，还具有黄疸、腹水、肝硬化等消化系统症状，甚至还可出现白内障。 五、 遗传异质性 遗传异质性是指表型相同而基因型不同的现象。也可以说是一种形状可以由多个不同 的基因控制。如先天新聋哑的遗传方式有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁隐 性遗传. 六、 遗传早现 一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重 程度增加的现象。 七、 限性遗传 限性遗传是指常染色体上的基因由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在 另一种性别则完全不能表现。如女性的子宫阴道积水症、男性的前列腺癌等。 八、 遗传印记 越来越多的研究显示来自父母双方的同源染色体或等位基因，表现出功能上的差异， 因此所形成的表型也不同，这种现象成为遗传印记。 练习题 1 比较单基因遗传和多基因遗传。 2 说出遗传三大定律的内容及使用的条件 3 说出常染色体遗传、性连锁遗传的分类及其特征 第十三章 多基因遗传与多基因遗传病 多基因遗传：人类的许多性状不是由一对等位基因控制的，而是受若干对基因所调控， 环境因素对性状的作用也很明显，这种形状机手多对基因的调控，也受环境影响的遗传方 式称为多基因遗传。 多基因遗传病：受多基因控制的疾病成为多基因遗传病。 第一节 多基因遗传： 一 、质量性状与数量性状 3 质量性状：性状的变异不连续 数量性状：性状的变异连续，如身高。 二 、多基因假说 主要论点： 1多个基因 2 共显性关系 3 微小基因及累加效应 4 环境因素的作用 三、 多基因遗传的特点 1、两个纯合的极端类型杂交，子一代都是中间类型，但是个体间也存在一定的变异， 这是环境因素影响的结果。 2、两个中间类型的子一代杂交，子二代大部分仍为中间类型，但是变异的范围比子一 代更为广泛。 3、在一个随机交配的群体中，变异范围更为广泛，但是大多数接近中间类型，极端变 异个体很少。 第二节 多基因遗传病 多基因遗传病常见的有高血压、糖尿病、冠心病、精神分裂症、哮喘、癫痫等以及一 些常见的先天畸形如唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿、先天性幽门狭窄等。 发病情况大约是1%-10% 一、 遗患性和阈值 1、遗患性 遗患性：一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下患某种多基因遗传病的风险成为 遗患性。 易感性：仅有遗传基础决定的一个个体患某种多基因遗传病的风险称易感性。 个体的易患性高，患病的可能性就大，易患性低，患病的可能性就小。 2、阈值 阈值：遗患性限度。遗患性在阈值以上的是患者，以下是正常人。 怎样估计一个群体的遗患性？ 可以根据该群体的发病率予与估计。一个群体易患性平均值的高低，可以用遗患性平 均值与阈值间的距离来衡量。 二、 遗传率 遗传率（遗传度）：遗传基础所起作用的大小。一般用百分率来表示。一些多基因遗 传病的遗传率高达70%-80%，表明遗传因素起重要作用，而环境因素的作用较小；另外一些 多基因遗传病的遗传率仅为30%-40% ，表明这些疾病种环境因素起决定性作用。 遗传率可以从患者亲属的发病率与一般群体的发病率或对照组亲属发病率的差异中计 算出来。 三、 多基因遗传病的特点 1、患者一级亲属的发病率高于群体发病率 2、近亲婚配时，子女的患病风险也提高，但不如AR明显 3、发病率有种族和民族差异 4、随着亲属级别的降低，发病风险也迅速降低， 5、群体发病率一般高于1%0 四、 多基因病再发风险的估计 1、 群体发病率和遗传率与再发风险 在相当多的情况下，可以应用edward公式来估计发病风险，该公式的内容是：当群体 发病率为0.1%-1%，遗传率为 70%80%时以及亲属的发病率为群体发病率的平方根。 当遗传率低于70%时，患者一级亲属的发病率低于群体发病率的开放值。当遗传率高于 80%时，患者一级亲属发病率高于群体发病率的开放值。 2、家庭中的患病人数与再发风险 一个家庭中的患病人数越多，则发病风险越大。例如，一对夫妇表现型正常，省第一 个子女患唇腭裂的纪律于群体相同，是0.17%；如果他们一生了一个唇腭裂的患儿，则第二 个子女患唇腭裂的风险将为4% 。 3、患者病情的严重程度与再发风险 病情严重的患者，表明其带有较多的易感性基因，其父母也带有更多的易感性基因， 在生育子女的患病风险也相应的增高。 4、患病率存在性别差异时与再发风险 当一种多基因病的群体患病率存在有性别差异时，表明不同性别的发病阈值不同发病 绿低的性别必然写有较多的易感性基因，他们的同胞或子女复发风险也高，尤其是与患者 性别相反者，风险将明显的增高。 5、亲属级别的关系与再发风险 随着亲属级别的降低，复发风险也迅速降低。 练习题 1 什么是多基因假说？ 2 说出多基因遗传病的特点。 3 估计多基因遗传病再发风险时应考虑哪些问题？ 第十五章 人类染色体与染色体病 第一节 人类染色体 一 、非显带染色体 1、人类正常染色体 姐妹染色单体：每个中期染色体均由两条染色单体构成，互称姐妹染色单体。 主溢痕：两条染色单体通过一个着丝粒相连，此处称主缢痕。 端粒：长臂短臂末端各有一特化部位，称端粒。 随体：一些近端着丝粒染色体短臂的远端有一个细丝样结构与短臂相连的球体物，称 随体。随体与短臂之间的细丝样结构成随体柄。 核仁组织区：随体柄是核糖体RNA基因存在的部位，与rRNA合成及形成核仁有关，称核 仁组织区。 人类染色体可分为近端着丝粒染色体、近中着丝粒染色体、亚中着丝粒染色体。 常染色体：1-22对染色体男女都共有的染色体。 性染色体：另一对男女不同，女性位XX,男性为XY. 核型及其书写形式：正常男性为（46，XY);正常女性（46,XX). 二、X 染色体与Y 染色体 1 X染色体与莱昂假说 染色质（巴氏小体）：在几乎所有的雌性哺乳动物（包括人类）的间期核都有一种 浓染的小体，但雄性中却没有，被称为x染色质，也称巴氏小体。 莱昂假说： a.女性体细胞内仅有一条x染色体是有活性的，另一条x染色体在遗传上是失活的， 在间期细胞核中高度螺旋化成异固缩状态，即巴氏小体。 b .失活发生在胚胎发育早期。 c.失活是随机的，可以来自父亲也可以来自母亲。但是，一旦细胞内的一个x染 色体失活，那么由此细胞增值产生的所有子代细胞也总是这一条x染色知失活。 染色体的剂量补偿：正常女性的一条x染色体失火，无转录活性，就使得x染色体连锁 的基因产物的量或酶的火星灾男性和女性细胞或机体中保持相同水平，这种效应称为x染色 质的剂量补偿效应。 d. x 染色体的失活不是完全失活。 2. Y染色质 Y染色质：正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在细胞核内可见一个圆形或椭圆形 的强荧光小体，称Y染色质，为男性间期细胞特有的结构。细胞中Y 染色质的数目与Y 染 色体的数目相同。 第二节 染色体畸变 染色体畸变是指染色体发生数目和结构上的改变，包括数目异常和结构畸变两大类。 畸变的原因：多方面的，通常可由电离辐射、诱变剂、病毒等理化和生物因素诱发产 生。 一、 染色体数目异常 1、 整倍体 整倍体指染色体数目在二倍体的基础上整组的增加。 多倍体：含有3个获3个以上的染色体组的细胞或个体成多倍体。 在人类全身性三倍体是致死的，在流产儿中较常见，是流产的原因之一。 2 非整倍体 非整倍体是指一个体细胞内染色体数目比二倍体增加或减少一条或数条，而不是成倍 的增减。 亚二倍体：染色体数目少于46条的细胞或个体。 超二倍体：多于46条。 三体：在超二倍体中，多出一条染色体的称某号染色体的三体。 原因：染色体的不分离和染色体的丢失。 二、 染色体的结构畸变 原因：染色体在电离辐射、化学物质等多种因素作用下，发生断裂后变位重接、丢失 等导致染色体结构畸变。 种类：缺失、倒位、相互易位、罗伯逊易位、插入、等臂染色体、环状染色体、重复。 第三节 染色体病 染色体病：是指人类染色体数目异常或结构畸变导致的遗传性疾病。 特征： 1、先天多发畸形，智力低下和性发育落后，特殊皮肤纹理； 2、大多数染色体疾病患者呈散发，即亲代染色体核表型均正常，即性染色体是由于 亲代生殖细胞或受精卵早期卵裂过程中新发生的染色体畸变，之类并往往无家族史； 3、带有畸变染色体且表型正常的亲代可将畸变染色体遗传给子代，因妻子带一串不 平衡而治病。 4、导致流产和不育。所以，染色体病也常被称为染色体综合症。 一、 染色体数目异常导致的疾病 1、常染色体数目异常综合症 常染色体病是指人类的第1-22号结构畸变或数目异常引起的疾病。这类疾病共有的临 床特征有生长缓慢，智力低下，并伴有多发畸形等。 （1）21三体综合征 （2）13三体综合征 （3）18三体综合征 2、性染色体数目异常所致的疾病 这类疾病共同的临床特征为性发育不全、两性畸形、生育力下降或智力低下等。 （1）先天性卵巢发育不全综合征：在新生女婴中发病率约1/5000-1/3500，在自发流 产中发生率可达7.5%。患者核型为 45，X,还有各种嵌合体型46，XX/45,X和结构异常的核型。 （2）先天性睾丸发育不全症：核型为47，XXY,又称XXY综合症。本病发病率在男性新 生儿中达1.2%0，患者在儿童期无任何症状，青春期开始出现病症。 （3）47，XXX 综合征:又称为超雌。发病率约1/1250。多属于正常女性无差异，性 功能与生育能力都正常，少数患者有月经减少、闭经或过早绝经等现象，并有患精神病的 倾向。 （4）47，XYY 综合征 男婴中发病率为1/900，男性表型多数正常，可以生育。患者升高一般超过180CM。 二 、染色体结构畸变导致的疾病 1猫叫综合征 根据患儿特殊的猫叫杨哭声而命名，证实5号染色体短臂部分缺失所至，又称5p综合 症。大部分患儿可生存至儿童期，少数可至成年，常有语言障碍。核型为46，xx(xy) 2脆性x 综合征 主要表现为智力低下的染色体病，患者还伴有大头、方额、长脸、大耳、单耳轮、 下颚大并前突性成熟后睾丸比正常男人打一倍以上语言障碍、性情孤僻、多数患者青春期 前有多动症，随着年龄长大而逐渐减轻。 3携带者的问题 严重影响后代的健康问题，应引起高度的重视。 三、 两性问题 指患者的性腺、外生殖器和副性征具有不同程度的两性特征，根据患者体内是否有两 性性腺，分为真两性畸形和假两性畸形。 1 真两性畸形 患者体内同时兼有两种性腺，在不同患者体内性腺有较大差异。患者升值管道、内外 生殖器、副性征都介于两性之间。 2假两性畸形 患者的性腺只有一种，但外生殖器和副性特征有两性特征。根据患者体内性腺类型， 分为男性假两性畸形和女性两性畸形。 4 练习题 1怎样通过X、Y染色体的检查来鉴定性别？ 2什么是染色体畸变？分为哪几类？ 第十六章 线粒体遗传病 第一节 线粒体基因组 一 、线粒体基因组的组织结构 线粒体基因组：mtDNA构成线粒体基因组。人的mtDNA是由两条链组成的闭合环状分子 特点：缺少组蛋白保护，而且线粒体中无DNA修复系统，这就使DNA已发生突变。突变 率相当高。 二 线粒体基因组的遗传特点 1、自主性 mtDNA能够独立自主地复制、转录、和翻译，但维持线粒体结构和功能的主要大分子符 合物是由核DNA编码的，故其功能又受和基因的影响。 2 、遗传密码与通用密码不同：线粒体遗传密码中，有4个密码子与核基因的通用密码 不同。 3、母系遗传：母亲将她的mtDNA传给他所有子女，她的女儿又将其mtDNA传给下一代， 这种遗传方式称为母系遗传。 4、同质与异质性 同质性：所有的mtDNA分子都是一致的，成为同质性。 异质性：如果发生突变，可能造成同一细胞或同一组织中有两种或两种以上mtDNA共存. 5、阈值效应:突变的数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，成为 阈值效应。越是对能量的需求大组织，对能量的短缺越敏感。 6、突变率高：突变率比核DNA高10-20倍,但有害的突变会通过选择而消除，故线粒体 遗传病并不常见，突变基因性且常见。 第二节 线粒体基因突变与疾病 一 线粒体基因突变的类型 1、错义突变： 又称氨基酸替换突变，这些突变主要于脑、脊髓及神经性疾病有关，如神经肌病。 2、蛋白质生物合成基因突变 所有线粒体蛋白质生物合成基因突变都为tRNA基因突变，主要疾病类型有癫痫伴碎红 纤维病、母系遗传的心肌病等。 3、缺失、插入突变 这类突变存在与许多神经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肾病和肝病中，甚至衰老也 与之有关。 4拷贝数目突变 时值拷贝数大大低于正常，这种突变较少，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍，乳酸中 毒、肝、肾衰竭的病人。 练习题 1 说出线粒体基因的遗传特点 2 说出线粒体基因突变的类型 第十七章 药物反应的遗传基础 个体对药物的特应性：同样剂量的同种药物对不同患者往往具有不同的疗效，所产生 的不良反应也有明显的差异。 药物遗传学：是药理学和遗传学相结合发展起来的一门边缘学科，主要从单个基因的 角度研究遗传因素对药物代谢和药物反映的控制机制，以及发生异常药物反应的分子基础。 药物基因组学：药物基因组学以药物安全性为目标，研究各种基因突变与疗效及安全 性之间的关系，利用基因组学的知识，根据不同人群及不同个体的遗传特征来设计药物， 最终达到个体化治疗的目标。 第一节 药物代谢的遗传控制 遗传因素对药物代谢的控制主要包括以下几个方面： 一、 药物的吸收和分布 在机体内，大多数药物需要借助于细胞膜蛋白的转运才能被吸收到血液里，并且还要 借助血浆蛋白的运输来完成其在机体内的分布。如果相应基因发生突变，使膜转运蛋白或 血浆蛋白出现结构、机能的异常甚至缺失，便会影响药物的吸收和运输。 二、 药物对靶细胞的作用 药物是通过与靶细胞受体结合而产生效应的，受体异常或缺如都会使药物不能发挥正 常的作用。 三、 药物的降解与转化 药物的降解与转化需要经过多步骤酶促反应，酶的异常会影响到药物的生物转化。酶 活性降低，药物或中间产物贮积会损害正常的生物功能；酶活性升高，药物降解速度过快， 达不到药物的疗效。 四、 药物的排泄 遗传基础不同的人，其药物排出的速度也可能不同，故对相同剂量的药物就会有不同 的反应和疗效。 第二节 异常药物反应的遗传基础 一、 过氧化氢酶缺乏症 过氧化氢酶缺乏症：患者在用消毒伤口时，创面变成棕黑色，切无泡沫形成，这是由 于患者的红细胞中缺乏过氧化氢酶不能分解，致使伤口渗血中血红蛋白被氧化成棕黑色的 高铁血红蛋白所致，故将此并成为过氧化氢酶缺乏症。 症状：不接触过氧化氢时无明显症状，但是50%的患者易患牙龈溃疡、齿龈萎缩、牙齿 松动等。 发病率：常染色体隐性遗传，在黄种人中发病率较高，约为0.65%。 二、 琥珀酰胆碱敏感性 琥珀酰胆碱的作用是一种肌肉松弛剂可使骨骼肌松弛，呼吸机暂时麻痹，早期作为外 科麻醉剂使用。 结果：但少数个体接受常规计量后，呼吸停止一个小时以上，严重者可引起死亡。这 种个体称为琥玻酰胆碱敏感性。 琥珀酰胆碱的敏感性为常染色体隐性遗传病。 三、异烟肼慢失活 异烟肼是临床上常用的抗结核药物。人群中大多数个体对异烟肼的失活速度基本相同， 而少数人存在明显差异并包括两种类型：一类为快失活者，另一类为慢失活者。现已知， 慢失活者是由于乙酰化酶的遗传性缺乏所致。 异烟肼失活速度的个体差异在临床上的意义：长期服用异烟肼时，慢失活型易发生多 发性神经炎（80%） ，而快失活型则较少发生。 （20%） 四、 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 蚕豆病：G6PD缺乏症一般平时无症状，但在进食蚕豆或服用伯氨喹类药物后出现血红 蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血性反应，因此该病又称蚕豆病。 此病属于x-连锁不完全显性遗传 第三节 毒物反应的遗传基础 生态遗传学：是一门遗传学分支学科，主要研究群体中不同基因型对各种环境因子的 特殊反应方式和适应特点，环境因子除了包括各种诱变剂、致畸剂、致癌剂外，也包括各 种营养、气候、纬度等。 一、 酒精中毒 白种人比黄种人对酒精耐受力强是由遗传因素决定的。白种人仅15%为酒精敏感者，黄 种人中则高达80%。大多数白种人在饮酒后产生乙醛速度慢，而氧化为乙酸的速度快，所以 不易产生乙醛蓄积中毒。 二、 吸烟与慢性阻塞性肺疾患 慢性阻塞性肺疾患是由于慢性支气管炎或肺气肿引起的呼吸道气流阻塞并导致肺部损 害的一种疾病。此病的发生于吸烟有密切关系，但并不所有吸烟的个体都发生此病，只有 那些具有特定遗传基础的吸烟者才会表现出肺部疾患。研究表明，具有ZZ型a1-AT的人吸烟 易患慢性阻塞性肺疾病。这是因为当吸烟或者由于其他原因刺激肺部巨噬细胞和中性粒细 胞时，这些细胞释放大量的弹性蛋白酶，而ZZ型a1-AT酶活性很低，不能有效的抑制弹性蛋 白酶的活性，导致肺泡弹性蛋白分解，使肺泡破坏、融合、呼吸面积减少并造成缺氧。 三、 吸烟与肺癌 吸烟者易患肺癌，但并不是所有吸烟者均患肺癌。吸烟者是否患肺病与个体的遗传基 础可能有关。近年来国内外许多研究都揭示了AHH有道理的高低与肺癌有密切关系，AHH诱 导活性高的人吸烟是跟易患肺癌。 四、 成年人低乳糖酶症 成年低乳糖酶症：有些成年人在进食牛乳或乳制品后，会出现肠内积气、肠鸣、腹胀、 稀便和腹泻等症状，称成年低乳糖症。是由于体内的小肠乳糖酶活性降低所致。 分布情况：亚洲人群中发生率几乎达100%。但在多数中欧和北欧人群以及亚洲以牧业 为主的人群中，此症状的发生率却很低。 练习题 1 怎样理解吸烟与肺癌之间的关系 2 什么是成年人低乳糖酶症？ 3 异烟肼失活速度的个体差异在临床上的意义是什么？ 第十八章 肿瘤遗传 肿瘤：有一群生长失去正常调控的细胞所形成的新生物成为肿瘤。 所有恶性肿瘤都是基因突变的结果。 肿瘤发生存在个体易感性差异，而易感性在很大程度上是遗传因素决定的，肿瘤的发 生是遗传因素和环境共同作用的结果。 第一节 肿瘤发生的家庭聚集性 一 、癌家族 癌家族：是指在一个家系中，恶性肿瘤的发病率高，并且发病年龄较低，按常染色体 显性方式遗传，其中各种腺癌的发病率最高。 二、 家族性癌 家族性癌：指一个家族中有多个成员患同一类型的肿瘤。所谓家族性癌，不一定是遗 传性的，其遗传方式尚不明了。但与遗传因素有密切关系。 三、 肿瘤发生的种族差异 肿瘤发病率的种族差异主要原因是遗传基础不同，说明肿瘤发病中遗传因素的作用。 第二节 遗传性恶性肿瘤和癌前病变 遗传性恶性肿瘤：一些比较少见的恶性肿瘤是由单个基因的突变引起的，属于遗传性 恶性肿瘤。 遗传性癌前病变不少但基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的患恶性肿瘤倾向， 成为遗传性癌前病，其遗传方式大部分为常染色体显性遗传，一小部分为常染色体隐性或X 连锁遗传. 第三节 肿瘤的遗传易感性 易感基因：在大多数情况下，人类肿瘤不能用单基因遗传方式来解释，复杂的多基因 基础和环境因子共同作用，在决定肿瘤易感性上起重要作用，就是说上一代遗传给下一代 的只是对肿瘤的易感性，即易感基因。 目前，对易感基因及其如何发挥作用了解的很少，但有一些证据表明它们可能通过生 化、免疫、和细胞分裂的机制促进肿瘤发生。如酶活性异常、免疫缺陷染色体病等。 第四节 癌基因与抑癌基因 一 、癌基因 癌基因：能够使细胞癌变的基因统称为癌基因。 病毒癌基因：内转录病毒基因组中引发肿瘤的序列称为病毒癌基因。 原癌基因：人基因组中与病毒癌基因序列具有同源性的基因成为原癌基因。 原癌基因编码的蛋白：生长因子类、核内转录因子类、信号转导蛋白类、蛋白激酶类。 目前认为广义的癌基因应当是：凡是能编码生长因子，生长因子受体、细胞内生长信息传 递分子，以及与生长有关的转炉因子的基因均属于癌基因的范畴。 二、 癌基因激活的机制 5 1、点突变 细胞内的原癌基因在涉县或化学致癌剂作用下，可能发生但个碱基的替换，既点突变， 常生异常产物；也可使基因失去正常调控而过度表达。 2、启动子插入 可以启动下游临近基因的转录，从而使原癌基因表达或过度表达，导致细胞癌变。 3、基因扩增 细胞癌基因通过复制可使其拷贝数大量增加，埃及因编码的蛋白质过度表达，从而激 活并导致细胞恶性转化。 4、染色体断裂与重排 使癌基因在染色体上的位置发生改变，癌基因移植一个强大的启动子或增强子附近， 原癌基因被激活，表达增强。 三、 肿瘤抑制基因 抑癌基因：使一类抑制细胞过渡生长增殖从而遏制肿瘤形成的基因。 第六节 肿瘤发生的遗传学说 一、 肿瘤的单克隆起源假说 一个肿瘤的细胞染色体常有许多共同的异常，这可以用它们都来源于一个共同的突变 细胞。 二 、 二次突变假说 一些细胞的恶性转化需要两次或两次以上的突变。 三 、 肿瘤的多步骤遗传损伤学说 不同肿瘤在发生时其癌基因活化途径并不相同。 练习题 1 什么是癌家族、家族性癌、癌基因、抑癌基因、染色体不稳定综合症？ 第十九章 遗传病的诊断 预防和治疗 第一节 遗传病的诊断 一 临床诊断 1、病史、症状和体征 由于遗传病多有家族聚集现象，所以病史资料采集的准确性尤为重要。除一般病史外， 应着重患者的家族史、结婚史和生育史。 （1）家族史： （2）婚姻史： （3）生育史： 除观察外貌特征外，还应注意身体发育快慢、体重增加速度、智力发育情况、性器 官及第二性征发育状况、肌张力强弱以及啼哭声是否正常等。此外，要看皮肤纹理的特征。 2、系谱分析 3、遗传学检查 (1)染色体检查：核型分析是确诊染色体病的主要方法。 如遇到下列情况之一，应建议作染色体相关检查： 先天畸形，有明显的智力发育不全，生长迟缓的患者； 家族中已有染色体异常或先天畸形的个体； 夫妇之一有染色体异常且准备生育者； 有反复多次早期流产史的妇女及其丈夫； 原发性毕经和女性不育症患者； 无精子症男子和男性不育症患者； 两性内外生殖器官畸形者； 孕前或孕期曾接触致畸物的孕妇； 35岁以上的高龄孕妇 （2)性染色质检查：主要用于疑为性染色体数目异常疾病的诊断，但确认仍需依靠染 色体检查。 4、生化检查 （1）代谢产物检查 （2）酶和蛋白质分析 二 产前诊断 产前诊断：又称宫内诊断，是对及胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸 形做出的诊断。 产前诊断适应症的选择有两条原则： 1该遗传病具有高风险且危害较大 2目前已有对该病进行产前诊断的手段与方法。几种产诊断的方法如下： （1）x线检查 （2）超声波检查：对一些先天性畸形作出产前诊断或排除性诊断。 （3）胎儿镜：很少用 （4）羊膜穿刺术 （5）绒毛吸取：该方法对母体及胎儿均较安全。而且诊断时间较早，有利于选 择是否继续妊娠，因此为产前诊断的首选方法。 （6）脐带穿刺术 （7）植入前诊断： 三 基因诊断 基因诊断是利用DNA分析技术直接从基因水平检测基因缺陷。 其优点：在发病前做出症状前基因诊断；为分析某些延迟显性的常染色体显性遗传病 提供了可能。 第二节 遗传病的治疗与预防 一 遗产病的治疗 1 常规治疗 （1）手术治疗：适用于一些躯体、器官畸形的矫正。 （2）药物及饮食疗法：主要针对分子病与遗传性酶病，治疗原则可以概括为补其所短 缺、禁其所忌和去其所余。 2、 基因治疗 基因治疗是治疗遗传病的理想方法，即用一定的方法是有缺陷的基因恢复正常功能， 以纠正或补偿基因缺陷和异常引起的疾病，从而达到目的。 二 遗传病的预防 遗传病的预防主要从三方面来进行，即遗传筛查、遗产咨询和遗传保健。 1遗传筛查 (1)出生前后的遗传筛查：即产前诊断，对高危妊娠进行筛查，检出一场胚胎，进行选 择性流产。 （2）携带着筛查：一般包括隐性遗传病杂合子、显性遗传病的未显者、迟外显者、染 色体平衡移位个体。 2 遗传咨询：就某种遗传病在一个家庭中的发生原因、再发风险和防止问题，进行一 系列商讨。 3 遗传登记与随访：了解咨询效果。 4 遗传保健：主要从提倡优生优育、婚前保健检查、适龄生育、产前诊断、辅助生殖 等措施来加强遗传保健。 第三节 遗传咨询 一、 遗传咨询的类型 遗传咨询有以下几类： 1 婚前咨询 （1）因为男女栓放活一方，或亲属中有遗产病患者；（2）男女双方有一定的亲属关 系；(3)双方中一方患有某种疾病，但不知是否为遗传病； 2 生育咨询 （1)夫妻双方之一或亲属中有某种遗传病患者。（2）咨询者曾生育过智能低下或残疾 儿，或患儿早亡。（3）女方为习惯性流产者（4）结婚多年不孕（5）妇女孕期患过病服过 某些药物、接触过化学毒物或放射线，是否会影响胎儿健康？等等。 3 一般咨询 （1）本人或亲属所患疾病是否为遗传病？能否治疗？（2）性别畸形能否结婚（3）已 知患者有某种遗传病，能否治疗？（4)已知出生过一串病患儿，想要第二胎，再发风险如 何？（5）亲自鉴定，等等。 二 、如何开展遗传咨询 1、认真填写病历 填写详细地按遗传咨询需要而印制的咨询病例，并妥为保存，以备后续咨询备用。 2、对患者作必要的体检 根据患者的症状和体征，建议患者做进一步的辅助性检查及必要的实验室检查，又是 这类检查还需扩展到其一级亲属，特别是父母。 三 、遗传病再发风险 1、单基因病发病风险估算 2、染色体病再发风险的估算 3、多基因病再发风险的估算 四 、遗传咨询举例 例一 谋妇女曾生育过一先天愚型化患儿，现在次妊娠惧怕再生同病患儿前来咨询。 接答：建议患者及其双亲做染色体检查。 如果证实患儿的核型为47，xx(xy),+21,则为双亲之一在配子发生过程中因发生21号染 色体不分离而形成的。其再发风险既为群体的发病率1/800-1/1200。如果此妇女为高龄孕 产妇，则再发风险会增加，建议作产前胎儿染色体分析。 如细胞遗传学检查证实双亲之一为移位型携带者，则在生患儿的风险率大大增加， 可能会有反复流产和死胎，活产儿中有1/3的可能性是患者，此时应嘱该妇女做绒毛、羊水 细胞的产前细胞遗传学诊断。 例二一对新婚夫妇，由于女方的弟弟患有苯丙酮尿症，害怕结婚后生育pku患儿前来 咨询 此例应首先证实女方弟弟是否确未PKU患者，因此丙班尿中苯丙氨酸旁路代谢产物增多 有高度异质性，故先要确诊其为经典的苯丙氨酸羟化酶缺乏的PKU,则其父母应为杂合子， 故生育患儿风险为1/65*2/3*1/4=1/390。 如果一对夫妇已生育过1例PKU患者要求再次妊娠时，出生患儿的风险率则高达 1/4，此时，一方面应向求诊者说明再次生育患儿的危险性；同时也可告知目前我国已能进 行产前诊断，提供执行者选择。 例三女性22岁，由于本人无月经，外生殖器发育异常，前来求诊咨询。 两性畸形分为真两性畸性与假两性畸形，真两性畸形具有两种性别表型，而男性假两 性畸形，即睾丸女性化综合症，核型为46，xy,具有女性特征。 本例核型检查结果为46，xx/46，xy,结合临床表现诊断为真两性畸形。 练习题 1 说出遗传病的常用治疗方法 2 怎样预防遗传病？ 第一章 绪论里的讨论题目 遗传： 生物物种世代间的延续。生物物种世代间的延续。 变异： 生物亲子个体间的差异生物亲子个体间的差异 遗传学： 研究生物的遗传与变异的学科研究生物的遗传与变异的学科 医学遗传学： 是遗传学与医学相结合的一门边缘学是遗传学与医学相结合的一门边缘学 科，研究对象是与人类遗传有关的疾病，即遗传病科，研究对象是与人类遗传有关的疾病，即遗传病 遗传病： 遗传物质改变所导致的疾病。遗传物质改变所导致的疾病。 性状：是由基因与环境共同作用的结果,性状是基因 决定的生物形态，生理，生化特征，临床症状。 遗传病的分类：1、单基因遗传病 2、 多基因病多基因病 3、 染色体病染色体病 4、体细胞遗传病、体细胞遗传病 5、线粒体遗传病、线粒体遗传病 1、单基因遗传病： 如果一种遗传病的发病仅仅涉如果一种遗传病的发病仅仅涉 及一对等位基因，其导致的疾病称为单基因病，这个基因称为主基因。及一对等位基因，其导致的疾病称为单基因病，这个基因称为主基因。 1、常染色体显性、常染色体显性 (AD)遗传遗传 2、常染、常染 色体隐性色体隐性 (AR)遗传遗传 3、 X连锁显性连锁显性 (XD)遗传遗传 4、 X连锁隐性连锁隐性 (XR)遗传遗传 5、 Y连锁遗传连锁遗传 6、线粒体遗传、线粒体遗传 2、 多基因病：一些常见的疾病或畸形，有复杂的多基因病：一些常见的疾病或畸形，有复杂的 病因，既涉及遗传基础，又需要环境因素的作用才发病，称为多基因病，也称为多因子病。多基因病的遗传病因，既涉及遗传基础，又需要环境因素的作用才发病，称为多基因病，也称为多因子病。多基因病的遗传 基础不是一对基因，而是涉及到许多对基因，这些基因称为微效基因。基础不是一对基因，而是涉及到许多对基因，这些基因称为微效基因。 3、 染色体病：由于染色体数目或结构的改变而导染色体病：由于染色体数目或结构的改变而导 致的疾病称为染色体病，染色体数目或结构的改变往往涉及到许多基因，常表现为复杂的综合征。致的疾病称为染色体病，染色体数目或结构的改变往往涉及到许多基因，常表现为复杂的综合征。 四、体细胞遗传病：人的体细胞中遗传物质改变而导致的疾病，称为体细胞遗传病。肿瘤和一些先天畸形。四、体细胞遗传病：人的体细胞中遗传物质改变而导致的疾病，称为体细胞遗传病。肿瘤和一些先天畸形