卒中的中西医研究进展

卒中的中西医研究进展 傅昕 1 ，指导李祎群 2 （1上海中医药大学 针灸推拿学院，上海 200；2上海交通大学附属仁济医院，上海 200） 卒中是除心血管疾病（CVD）外全球第二大致死疾病，并在成年人致残因素中排名首位 1。 美国每 18 例死亡中，有 1 例由卒中造成，平均每 40 秒有 1 例卒中发作 2。全球范围内，三分 之一的卒中致死发生在发展中国家 3。2005 年我国卫生部官方数据显示，卒中是中国第二常 见的致死疾病，每年城镇地区每 100 000 人中 116.63 人死于卒中，乡村地区 111.74 人 4。若 无有效措施，未来 20 年内，卒中致死可能由每年 1500 000 到 2000 000 万增加到 4000 0005。 美国心脏协会（AHA）公布的 2009 年数据更新 2显示，每年约 795 000 人新发或再发卒中，其 中约 610 000 例为新发作病例，约 185 000 例为再发卒中。 在所有脑卒中患者中缺血性脑卒中占 75-85%6。发达国家中 67.3-80.5%卒中为缺血性卒 中，6.5-19.6%为原发脑内出血型，约 0.8-7.0%为蛛网膜下腔出血型，2.0-14.5%无明确分类 7。 近期研究中显示，75.8-98.0%采用 CT 扫描患者，其中 43.7-78.9%脑梗死型，18.8-47.6%脑出 血型 8。 卒中的发病机制非常复杂，全球各国针对其进行的相关研究近年来收获颇丰，本文将相关 中西医文献做一综述。 1 卒中发病机制 1.1 血管、血液风险因素 血管风险因素作为引发卒中的根本性生理病理风险因素，也是其他因素实现诱发的基础， 对卒中发病机理的研究主要集中于此。 将近半数缺血性卒中由大血管闭塞（LVD）造成，Wade S Smith 等 9在研究中发现，大血 管闭塞的出现可预示死亡率增长 3 倍，而无血管闭塞的病例则表现出 6 个月预后良好 1.7 倍的 增长率。已有研究证实，脑内血管病变发病部位为卒中诱发的显著相关因素。Bolanle M. Famakin 等 10研究显示，大多数由颅内动脉狭窄引发的卒中病灶位于相同区域，属非腔隙性， 近半数病灶区内诱发卒中致残，病灶区外卒中主要由先前无症状颅内闭塞引起，此外，穿透性 动脉疾病为导致小部分卒中的原因。 血管壁形成生长及维持紊乱被认为是导致卒中的原因之一。Zhang W 等 11 认为，血管内 膜生长因子受体-2 基因变体可能成为新兴的卒中初发及复发遗传标志物。研究者发现，血管 内皮生长因子受体-2 基因 rs2305948 (Val297Ile)与脑内出血易感性增高有关，基因启动区变 量 rs2071559 (-604TC)与降低动脉血栓致卒中易感性有关。在对初发卒中病例平均 4.5 年的 随访中，记录 355 例卒中复发，与野生型携带者相比，被试中 297Ile 携带者复发率更高，- 604C 携带者复发率更低。 以往认为主动脉近端斑块是形成血栓、引发卒中的危险因素，但 Cesare Russo12等的研 究显示，检测出主动脉弓与主动脉降支近端斑块与未来血管事件并无关联。研究中，209 名年 龄 67.08.6 岁的被试通过经食道超声心动图观测主动脉弓及主动脉降支近端斑块，并详细记 录被试心肌梗塞、缺血性卒中、血管坏死等血管事件的发生情况，结果显示，经校正危险因素， 主动脉弓斑块与缺血性卒中无关（HR 0.59, 95% ，CI 0.10 to 3.39） ，大动脉降支斑块与缺 血性卒中亦无独立关联(HR 1.43, 95% CI 0.27 to 7.48)。 Turaj W13-15等认为血液成份改变是卒中发病的病理特征之一，并强调了卒中研究应根据 其危险因素、病理机制等分类进行。研究者根据 TOAST 卒中分型标准，比较研究了大血管型 （LVD）卒中与小血管(SVD)型卒中血浆纤维蛋白原水平，结果显示，LVD 型卒中患者血浆纤维 蛋白原中值高于 SVD 型卒中者。高纤维蛋白原血（血浆纤维蛋白原3.5 g/l）更易出现在 LVD 卒中患者中。Shao-Yuan Chuang 等 16进一步证实，血浆纤维蛋白原水平为可预测缺血性卒中 发作的独立因素，并建议将其纳入缺血性卒中风险评估模型中。Anetta Undas 等 17通过实验 证实了纤维蛋白在隐发性卒中患者中出现不良改变的假设，发现改变纤维蛋白凝块结构与抗纤 溶性与隐发性卒中有关。Turaj W 等还研究了 TOAST 分型大、小血管疾病型卒中患者高半胱氨 酸水平与血管内皮损伤止血标记物的情况，得出结论：大血管疾病型卒中组患者血管性假血友 病因子(vWF)活性及(Beta-TG)水平均高于小血管疾病组与控制组。实验结果证实了卒中研究需 分型而论的必要性。 TOAST 卒中分型近年来被越来越多地使用到研究中。韩国的 Lee SC18等使用 TOAST 卒中 分型，对血清血管内皮生长因子（VEGF）水平在 LVD（89 名）与（SVD） （91 名）致急性缺血 性卒中患者中差异进行研究发现，监测血清 VEGF 水平可为卒中预诊提供有效信息。该实验结 果显示，在卒中急性阶段（发作 24 小时内） ，血清 VEGF 水平与梗死体积相关，LVD 组高于 SVD 组，同时，急性阶段血清 VEGF 水平与 3 个月后 NIHSS（美国国立卫生研究院卒中量表）量表 得分上升成比例。 血液流变学检查作为缺血性卒中高危患者的一项临床参考指标，在卒中预防诊断中一直沿 用至今。丹麦学者 Christensen H 和 Strandgaard S19分别从卒中的一级预防与二级预防对 高血压导致卒中及相关用药进行了深入研究。他们指出，高血压导致大脑抗阻力血管重建，减 弱了它们对过低血压的耐受性。 1.2 免疫因素 免疫因素是诱发血管风险的常见原因。随着对免疫功能研究的深入，各国研究人员对免疫 因素诱发卒中投以越来越多的关注。 作为卒中的主要诱因之一，脑缺血常与脑内局部血流、代谢下降及血脑屏障破坏有关，而 卒中时形成的水肿及血脑屏障开启与基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)及金属蛋白酶组织抑制物- 1(TIMP-1)的增强表达密切相关。Maddahi A20等在经过 48 小时再灌流的老鼠实验中发现，2 小时大脑中动脉闭塞（MCAO）后，出现 24.8 2 %梗死体积与神经功能衰退。免疫细胞化学 和共焦显微镜显示了 MMP-9 及 TIMP-1 的增强表达，以及缺血脑中动脉与相关脑内微动脉平滑 肌细胞内磷酸化 ERK1/2。 缺血发生 0 至 6 小时腹腔给入特异性 MEK1/2 抑制剂 U0126 显著减 小梗死体积，改善神经功能，正常化磷酸化 ERK1/2 表达，同时降低 MMP-9 和 TIMP-1 在血管壁 内的表达。免疫细胞化学显示血管壁中 MMP-9/TIMP-1 表达与星形胶质细胞标志物 GFAP 不存 在交迭。 来自俄罗斯的 Sapin MR 等 21建立研究脑内出血（ICH）新模型研究导致 ICH 的免疫机制， 并得出结论：传统因素和自体免疫都与 ICH 的发生有关。Andrew M. Naidech 等 22进一步研究 证实，血小板活动性降低与早期 ICH 血凝块生成及其不良后果有关。 来自西班牙的 Urra X, Villamor N, Amaro S 等 23通过研究证实，血循环中单核细胞的 增多引发卒中。研究发现，CD14(高)CD16-单核细胞比重中风后并无变化，而 CD14(高)CD16+ 单核细胞增多，CD14(低)CD16+减少。监控单核细胞亚型数量变化可发展成为监护中风病人的 有力工具。 1.3 遗传因素 从近年来对卒中致病原因研究的文献中可以发现，由遗传学出发探讨卒中的发病机制正被 越来越多的学者应用于临床实验中。 Martin Dichgans 等 24基于新近建成国际卒中遗传协会（ISGC）的资源，进行了至今规模 最大的一次卒中基因联合研究。研究发现 9p21 区为造成大血管卒中发作高危区，并且，由其 引发的卒中与 CAD 及其它传统因素诱发卒中并无关联。同时，Hu WL 等 25在中国汉族人群中进 行了染色体 9p21 区基因研究发现，被试中持有 rs2383206 的 GG/GA 基因型者患缺血性卒中的 危险与 AA 基因型持有者相比高出 1.5 倍。rs2383206 与 rs3731245 的 GG/GA 基因型与缺血性 卒中大小血管性亚型显著相关。rs2383206 的 AG+GG 基因型持有者在酒精、吸烟与高血压基因 -环境交互分析中与对照低危组（GG 基因型持有者，不喝酒、不吸烟，无高血压）相比表现出 显著上升。Wu L 等 26也在中国人口中进行了基因 -卒中相关研究。结果显示，PRKCH 基因单核 苷酸多态性 1425G/A 增加中国人卒中风险。欧洲范围，Sophie Domingues-Montanari 等 27发 现，KCNK17 变体 rs10947803 与缺血性卒中风险增加有关，此关联在心脏栓塞组中具有特异性。 在以往的研究中，2 肾上腺素受体（ADR2）基因多态性与心血管疾病的关联存在争议。 Schrks M 等 28尝试寻找基因变异体对心梗和缺血性卒中的影响。结果显示，高加索系女性中， Gly16-Gln27-Thr164 单倍体型与易发性心梗相关，而与缺血性中风及心血管疾病并无关联。 E-选择素多态性被认为与动脉硬化的发病存在相关。Haidari M 等 29就等位基因是否与缺 血性卒中有关进行研究，发现 E-选择素 S128R 次等位基因（R）与杂合基因型（RS）频率在卒 中病人组中明显高于控制组，E-选择素 L554F 次等位基因（F）与杂合基因型(LF)频率在卒中 病人组中比控制组高出近 4 倍。校正年龄，性别等传统血管性危险因素后的多变量逻辑回归分 析显示，等位基因 S128R（R）和 L554F（F）多态性为导致缺血性卒中的独立危险因素，2 个 E-选择素基因次等位基因的结合为引起缺血性卒中最易感因子。 随着人类对 DNA 序列解读的深入，从遗传学角度探究卒中发病机理在加深人们对卒中理解 的同时，无疑能为卒中的相关研究及治疗打开新的思路。 1.4 其它 卒中的发生还与偏头痛、青光眼等疾病存在关联。Pezzini A 等 30的研究显示，有先兆偏 头痛与缺血型卒中有关，可能直接导致缺血性卒中的发生，它能引发脑内微血管收缩（在皮层 散播的抑郁相关性缺血） ，脑内大血管痉挛和血管内皮相关的凝血过快。另外，偏头痛还可能 通过影响内皮功能，预判先于头痛病发造成可能导致卒中的脑缺血，它可能独自成因，或者与 传统血管危险因素结合，甚至与已存在的卒中情景相互影响。研究者还表示，偏头痛和缺血性 事件的发生可能与特定遗传路径有关。来自台湾的 Ho JD 等 31进行了青光眼确诊患者卒中发 作的统计性研究结果显示，青光眼确诊组比对应的对照控制组卒中发作的可能高出 1.52 倍。 卒中的检出及预诊方法向来是该疾病相关研究重点之一。Wade S Smith 等 9对 832 名疑 似卒中患者住院资料进行评估，其中 621 名患者由神经科专家诊断为卒中，CT 血管造影术确 诊 283 名患者（46%） 。CT 血管造影为急性缺血性卒中提供了重要预诊信息。经颅多普勒亦可 在预诊急性缺血性卒中中起到较为理想的作用。Alejandro M. Brunser 等 32研究显示，经颅 多普勒与 CT 血管造影术在诊断大动脉闭塞，尤其是颅内动脉闭塞致急性缺血性卒中病人中同 样有效。 针对隐发性卒中检出方法及卒中预治疗的相关研究近来也颇有收获。来自加州旧金山大学 的 Elijovich L 等人 33使用 30 日心脏事件监控（ thirty-day cardiac event monitors， 30-DEM）对隐发性卒中与间歇性房颤的关系进行研究并证实其相关性。Telman G 等 34通过阿 司匹林预治疗模型（ASA）研究中青年初发卒中的病因学分类情况。实验结果表明，除吸烟， 慢性房扑和外周血管病以外的所有传统血管风险因素（高血压，糖尿病，高脂血症，突发性房 扑，缺血性心脏病等）出现频率在 ASA 预治疗患者中显著增高。研究者用 TOAST 卒中亚型分型 进行卒中病因学分类，结果显示，小血管疾病相关卒中发病率，尤其是与高概率心脏栓塞致卒 中相关的 ASA 预治疗模型显著降低。ASA 预治疗对中青年初发卒中病因学分类有显著影响，对 即时卒中功能结局并无影响。 2 卒中的中医研究进展 随着对卒中发病机制了解的步步深入，各种针对不同证型、不同病程的卒中治疗方法愈加 多样，其中，中医施治正越来越受到认可。 2.1 血管风险因素致卒中的中医治疗 中药复方在增加脑血流量，保护脑缺血损伤中有很好的作用。杨世林 35发现，使用含有 盐酸川芎嗪、三七总皂苷、银杏提取物的药物复方能促进脑膜微循环,增加血流量,防治局部脑 缺血,改善运动行为,增强抗应激及耐力。刘建勋 36发现，人参、丹参、元胡三味中药饮片为 原料提取的有效组分可明显增加脑血流量,对不完全性脑缺血、急性脑缺血、局灶性脑缺血均 有保护作用。叶正良等 37发现，由人参提取物、银杏叶提取物与川芎挥发油或冰片组成复方 银杏叶制剂亦对脑缺血损伤具有很好的保护作用。 另外，针灸疗法也在中医治疗卒中里起到举足轻重的作用。有研究证实了头针疗法治疗急 性缺血性卒中的效果 38。张天生 39等研究了不同时程电针对大鼠急性脑缺血(MCAO)再灌注区 形态学影响的差异，结果显示，达到一定的留针时间能更有效地减少梗塞面积及减轻神经元损 伤。更早时期，石学敏院士基于脑卒中“窍闭神匿，神不导生”的病机，于 1972 年确立了 “醒脑开窍”针刺法，其治则为醒脑开窍、滋补肝肾为主，疏通经络为辅，通过对临床 9005 例脑卒中患者治疗，急性期总有效率为 95.44%，后遗症期总有效率为 98.84%。研究表明针刺 可降低脑血管的阻力和改善脑血管痉挛，增加局部血流量，改善脑功能 40。除此之外，针灸 “颞三针”为主配合补阳还五汤加减等针药结合疗法也已在临床上广泛应用。 2.2 血液流变因素致卒中的中医治疗 范波 41等研究证明，蒺藜总皂苷(GSTT)可显著降低缺血性脑卒中患者纤维蛋白原水平， 血清 C-反应蛋白(CRP)，及全血黏度、血浆黏度等。同时，高颖 42等研究发现，银杏叶亦有降 低缺血性脑卒中患者 CRP 的功效，并可拮抗 P-选择素诱导的白细胞黏附，降低 TNF- 及 IL-6 含量，显著降低患者 NIHSS 评分，改善神经功能。 多种中药复方均能改善血液凝聚能力，抑制血栓形成，降低血黏度。如：用人参、丹参、 元胡 3 种中药饮片为原料提取其有效组分后可花生四烯酸、二磷酸腺苷和胶原诱导的家兔血小 板聚集率,抑制大鼠体外血栓的形成,降低全血黏度和血浆黏度。马耀茹 43将丹参、海藻、银 杏叶、胆南星、川芎、绞股蓝、三七、石菖蒲、肉苁蓉组成的复方进行了药效试验发现,可降 低急性血瘀模型大鼠的高切黏度、中切黏度、低切黏度、血浆黏度、还原黏度、聚集指数、电 泳时间、血沉、纤维蛋白原、红细胞压积,增加小鼠耳廓毛细血管开放数目及血流速度减轻脑 缺血模型大鼠的脑水肿,降低脑指数及血管通透性提高 SOD 活性、降低 MDA 含量。 除了上述提到的新复方剂型，补肾益脑通络胶囊 44、活脑汤、活络通脉汤、安宫牛黄丸、 四君子汤为代表的补气方和四物汤为代表的补血方等经典方对缺血性卒中也有很好的疗效。 2.3 出血性卒中的中医治疗 刺吸引流-调气和血法是一种微创且疗效理想的出血性脑卒中中医疗法，尤其适用与高血 压性出血性脑卒中。姜汝明等 45的研究表明该法治疗高血压性出血型脑卒中急性期近期疗效 显示，治疗组明显减少高血压性出血型脑卒中急性期患者的神经功能缺损评分,降低血浆 TNF- 、IL-6 含量,与对照组比较有显著性差异(P0.05);远期疗效比较,治疗组患者恢复良好率为 72.7%,死亡率为 12.1%,明显优于对照组(P0.05)。同时，方之勇 46实验显示，活血醒神汤合 微创清除术治疗出血性脑卒中致重症脑出血，较单用微创清除术,能明显提高有效率,提高病人 存活率。 卒中恢复治疗的中医应用更为广泛，有研究表明，中西医结合能提高疗效，改善患者预后 水平。李向荣等 47于湖南某高校医院中风专院对中西医结合卒中单元与西医卒中单元治疗脑 卒中恢复期患者进行了为时两年的研究发现，中西组并发症发生率低于西医对照组(P0.05 ), 中西组简明精神状态检查表(MMSE)、牛津残障量表(HRSD)出入院差值分别为(11.214.76)分 与(-17.313.72)分，对照组分别为(7.572.28)分与(-9.122.42)分 (P0.05)；中西组脑 卒中残损评定法(SIAS)与 Barthe 指数(BI)出入院差值分别为(24.7612.32)分与 (25.2111.69)分，对照组分别为(16.176.49)分与(13.779.03)分(P0.05)；中西组出院 后 2 月随访牛津残障量表(OHS)评测,轻中度残障者比例高于对照组(P0.01)，可见相对于西医 卒中单元，中西医结合卒中单元对脑卒中恢复期患者更为有益。 近年来，随着人们对卒中发病机制认识的不断深入，同时，通过现代科技手段明确中医治 疗卒中机理的相关研究成果丰硕，两相结合之下，很大程度上帮助更加精确地细化中医施治方 案，进一步提高疗效，中西医防治卒中的发展前景令人欣慰。 参考文献 1. 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