抗结核药物治疗进展

抗结核治疗新进展 概述 自 1882 年，Koch 发现结核分枝杆菌是结核病的致病菌以来 已有一个多世纪 但结核病至今仍是一个全球性的公共卫生问题。 概述 AIDS 的流行 耐药结核病，尤其是耐多药结核病（MDRTB ）的增多 贫困 人口增加 移民 全球疫情： 1、全球有三分之一的人曾受到结核分枝杆菌的感染。 2、印度、中国、俄罗斯、南非、秘鲁等 22 个国家列为结核病高负担、高危 险性国家，80%结核病例集中在这些国家。 我国疫情特点 1、高感染率：结核分枝杆菌感染率为 0.72%/年， 全国近半的人口曾受结核分枝杆菌 感染 2、高肺 TB 患病率： 2000 年活动肺 TB 2000 年全国结核病流行病学抽样调查 率 病例数 肺 TB 患病率 367/10 万 500 万 涂阳肺 TB 患病率 122/10 万 150 万 菌阳肺 TB 患病率 160/10 万 200 万 疫情 死亡人数多 13 万/年 地区患病差异大 一、结核药物历史 结核化疗是人类控制结核病的主要手段，结核化疗的出现使结核病的控制有了 划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。 结核药物历史 1944 年 SM 问世， 当时单用 SM 治疗肺 TB2-3 月后可使肺 TB 临床症状和 X 线影像得以吸收，并可痰 菌阴转。 1946 年发现 PAS 加用 SM，治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分枝杆菌产生耐药。 1952 年 ANH 发现后，逐渐形成了著名的“标化”化疗方案，既 INH+AM+PAS，疗程 18 个月-2 年。并可根据药源和患者的耐药性将 PAS 替换为 EMB。 70 年代 RFP 在临床应用，及 PZA 重新认识出现了短程化疗。 二、抗结核药物的分类 1、基本抗结核药物：WHO 提倡用的基本药物有 INH、RFP、PZA、SM、EMB、TB1 （氨硫脲） 。 2、二线抗结核药物：卡那霉素（RM） 、丁胺卡那霉素（AK ） 、卷曲霉素 （CPM） 、对氨柳酸（PAS） 、乙硫异烟胺（ ETH） 、丙硫异菸胺（PTH） 、环氨酸（CS） 、以 及抗结核新药。 三、短程化学治疗 （一）英国胸科学会的研究显示 2HR2S or 2HR2E 的强化期继之 4 月 HR 持续期，2 年复发 率各为 1/125 例，3/132 例，我国全国结核病化疗研究协作组也进行了多批临床研究，取得 同样结果，得到职上共识： 6 月方案是高效的、可行的、安全的、HR2 是短化疗强化期的核心药物，必要时也可加用 EMB or SM，如因各种原因不能使用 P2A 者，则疗程以 8-9 月为宜。 (二)结核化疗微生物学目的 1、杀灭繁殖跃菌以控制疾病，减少住染性早期杀菌作用（Early bactericidal cativity, EBA)。 2、杀灭慢性生长菌，减少复发至最低限度灭菌作用（Steriliaing activity)。 3、预防药物耐药性产生。 （三）化学治疗生物学机制 结核分枝杆菌根据其代谢状态分为 A、B、C、D 群。 A 菌群：快速繁殖，大量的 A 菌群多位于巨噬细胞外和肺空洞干酪液化部分， INH、RFP，对其有强杀菌活性，SM 次之。 B 菌群：生长缓慢结核菌群，巨噬细胞内酸性环境中和空洞壁坏死组织中，P2A 对其有 灭菌活性，RFP 次之，ZNH 对有抑制活性。 C 菌群：间隙生长菌群，常存在于闭合干酪灶内，氧供应差的环境内，仅 RFP 对其有 杀菌活性。 D 菌群：完全休眠菌群，各种抗结核药物均无效。 （四）抗结核药物的早期杀菌作用 早期杀菌作用指在治疗开始 0-14 天内，尤其 0-2 天内杀灭生长旺盛菌的活性。 Jandnni 等观察肺结核病人在治疗过程中 0-14 天中结核菌活菌数的变化，发现在 开始治疗的 2 天痰菌量迅速下降，以后 12 天则十分缓慢，不同药物间有显著差异，其中以 ZNH 最强，其次为 RZP、SM 等。 （五）抗结核药物灭菌作用 指尽可能杀灭病灶中的结核菌（B 菌群及 C 菌群）的活性。 临床上根据化疗 2 月未痰菌培养阴转率以及化疗停止后的复发率而决定其灭菌 活性，RFP、P2A 具有最强灭菌活性。 四、间隙治疗 实验证明，结核菌与抗结核药物短时间接触后，结核菌可有一段时间不能生长 繁殖，为间歇治疗提倡了理论依据，因此化疗全程采用每周 2-3 次用药，均可取得良好疗 效，但间歇治疗时用药剂量需量增加。 五、制定合理化疗方案原则 （一）原则 早期、联合、适量、规律、全程。 （二）化疗方案 国家卫生部审定的全国结核病防治工作手册准药的国家统一化疗方案。 1、新发初治涂阳病例方案 HR2ECS/4HR 2HR2ES/4H3R3 2H3R3Z3E3（S3）/4H3R3 应用 2 个月未，痰菌仍阳性，则应延长 1 个月强化方案，同时缩短 1 个月继续 期方案。 2、新发涂阴病例方案 2HR2/4HR 2HR2/4H3R3 2H3R3Z3/4H3R3 3、复治涂阳病例方案 2HR2ES/6HRE 2HR2ES/6H3R3E3 2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3 六、抗结核药物研究进展 最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物。 （一）利福霉素类 是利福霉素类新衍生物，但杀菌都不如 RZP。 1、利福布丁（RFB） 优点：亲脂性，透过细胞壁和干扰 DNA 生物合成的能力高于 RFP。 缺点：早期杀菌不如 RFP。 口服剂量 600mg， 4h 后的峰值浓度仅为 0.49ug/ml，比同剂量 RFP 的峰值约低 10 倍，但已有研究表明，RBU 对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。 2、苯并恶嗪利福福霉素-1648（KRM-1648 ） ，为苯并恶嗪利福霉素 5 种衍生物之一。 优点： 比 RZ 宾 MIC 强 16-32 倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂 KRM-1648 3mg/kg 的疗效明显优于 RFP 10mg/kg； 对 RFP 具有耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用（日本、纲谷良一认为，由于 KRM-1648 46RFP 有更强的杀菌作用，才发挥上述效果） 。 3、利福喷丁（RF）又名环戊基嗪利福霉素，1976 年由意大利 Leptit 公司首先报道，77 年 我国研制，并于 84 年用于临床。 试管中抗菌活性比 RFP 高 2-10 倍，半衰期较 RZP 延长 4-5 倍，是一种高效、 长效抗结核药，每周顿服或每周 2 次服用 RFT500-600mg，疗程结束时痰菌阴转率，病变 有效率和空洞关闭率与每日服 RFP 一致。 （二）氟喹诺酮类 1、氧氟沙星（OFLX） ，对结核分枝菌的 MIC 约 0.5-2ug/ml，最低杀菌浓度（MBC ）为 1- 2ug/ml，在大呼吸道的组织浓度还高于血清浓度，人体对 OFLX 的最大耐受量为 800mg/d，常用 300mg 2 次/日。 2、环丙沙量（CPLX）对结核分枝杆菌的 MIC 和 MBC 与 OFLX 相似，具有很好的抗菌活 性，但有人认为该药在试管内和 RFP 一起应用有作用，临床报道不多。 3、左氧氟沙星（LVFX） ，1986 年开发约 OFLX 的光学活性 L 型异构体，抗菌活性要比 D 型异构体大 8-128 倍，在 7H12 培养其中对耐感菌及耐药菌的 MIC 为 0.25-1ug/ml，比 OF2X 强 1 倍。抗结核分枝杆菌的活性也是 OFLX 的 2 倍，正逐步替代 OFLX 而成为耐药 肺结核治疗主要药物。 4、司氟沙星（SPFX）与洛美沙星（ LMLX） SPFX 是现行氟喹诺酮类中抗结核分枝杆菌活性较高的品种，MIC 为 0.25ug/ml，MBC0.5ug/ml 较 OFLX 或 CPLX 强 2-4 倍，亦优于 LVFV，临床口服 400ng/d。 LMLX 对结核分枝杆菌亦具活性，抗结核剂量 400mg。 付作用无毒性 5、莫西沙星：（MXFX） ，属第三代喹诺酮，对结核分枝杆菌的 MIC 为 0.25mg/L，对结核 治疗有一定开发潜力。 （三）氨基糖苷类 1、阿朵卡星（AMK）：已逐渐代替卡那霉素，注射 1h 后平均血的峰浓度为 21ug/ml，美 国胸科学会（TS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为 15mg/kg，并将此药列入治疗 MDR- TB 的主要药物中，AMK 对年老患者的肾脏和第八对 （四）复合制剂 复合制剂主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。 复合剂有杀菌剂与抑菌剂，杀菌剂与增效剂等多种形式。 力排肺疾是最为成功的一个品种，用特殊方法将 2NH、PAS 分子化学混合，动物实验结果 显示，此合剂较同剂量 ZNH 的效果高 5 倍。耐药性良好，我国生产的有结核清、异肼、 力康结核片和力克肺疾等。 七、耐多药结核病的治疗 （一）耐多药结核病的意义 指结核病人其痰或其它标本分离出的结核杆菌至少耐 ZNH、RFP ，两种主要抗 结核药物或两种以上的药物。 （二）治疗 WHO 耐多药结核病治疗指南规定，根据既往用药史及耐药性测定结果，选用 4-5 种药物，其中至少选用三种从未用过的药物和新药，如 P2A、卡那霉素、卷曲霉素、 氟喹诺酮类等，疗程可长至 18-24 个月。 例一，在后面 结核病的免疫治疗 结核病免疫治疗有数十年历史，但无独特的特异性免疫治疗，对肝炎、肿瘤 有效的免疫治疗剂，大都可以用于结核病的免疫治疗 免疫治疗是起辅助疗法，只能调整好免疫功能，其疗效期望不高。 肺结核外科治疗 当 MDR-TB 病人肿内病变的不可逆性，如厚壁空洞且病变较局限，心肺功能 尚可者，可考虑外科治疗，术后坚持有效化疗至少 12