抵抗素对动脉硬化和心脏疾病的影响

【摘要】 抵抗素是脂肪细胞分泌的一种多肽类激素。 越来越多研究表明抵抗素可以促进 C 反应蛋白，肿瘤坏死因子 、白细胞介素 6 等炎症标志物的表达，诱导血管炎症反应的 发生，从而损伤血管内皮细胞以及平滑肌细胞并影响其功能。本文就抵抗素与动脉粥样硬 化及心血管疾病相互关系的研究现状做一综述。 【关键词】 抵抗素;动脉硬化 ;心血管疾病 抵抗素(resistin) 是 2001 年被发现，由脂肪组织特异分泌的一种多肽类激素，因具有抵抗 胰岛素的作用而得名，但与胰岛素的关系国内外研究尚无定论。研究发现抵抗素参与了炎 症的发生发展过程，并与动脉粥样硬化(AS)等心血管疾病的相关独立危险因素如 C 反应蛋 白(CRP)，肿瘤坏死因子(TNF)-，白细胞介素(IL)-6 等有密切的联系，并得到了众多学者 的一致肯定，提示抵抗素可能会成为炎症相关性心血管疾病发病机制中的一个新的亮点。 本文就国内外抵抗素和心血管疾病相关性的最新研究综述如下。 1 抵抗素的概述 Steppan 等在 2001 年研究一类抗糖尿病新药胰岛素增敏剂噻唑烷二酮衍生物 (TZDs)的作用机制时，在小鼠体内发现了一种富含半胱氨酸残基的多肽类物质，作用于脂 肪细胞、肝脏、肌肉等胰岛素靶器官,抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取，具有抵抗胰岛素的作 用，因此命名抵抗素。TZDs 可通过与多种组织的过氧化物酶体增殖物激活受体亚型 (PPAR-) 结合，显著抑制鼠抵抗素的表达 1，2 。与啮齿类动物脂肪细胞特异性分泌抵 抗素不同，人体内抵抗素主要在外周血单核细胞及巨噬细胞中表达2。有关基因研究证明， 人抵抗素是由 108 个氨基酸组成的蛋白质，基因位于染色体 19p13.3，分子量为 12.5 kD， 利用逆转录聚合酶链式反应(PCR)技术证实人类抵抗素与小鼠抵抗素具有高度同源性3。 抵抗素属于抵抗素样分子家族(resistin like molecule，RELMs)，又称炎症区域分子( found in inflammatory zone family，FIZZ)和脂肪组织特异性分泌因子(adipose tissue specific secretory factor，ADSF) 。人类基因只有抵抗素和 RELM-4 ，具有独特的多聚体结构:每 个单体尾端由二硫键相连,形成三聚体或四聚体结构。单体间二硫键的形成可能为抵抗素活 化所必需的步骤之一。人抵抗素基因在脂肪细胞、胎盘、肠道均有表达，在外周血单核细 胞中表达水平更高，而骨骼肌、血管平滑肌等组织中未检测到2，5 。 抵抗素具有和炎性过程有关的蛋白相似的结构，而被设想为一种炎性分子参与了炎症 的启动和发展过程 。 Silswal 6等证明抵抗素可以通过激活核转录因子(NF)-B 途径促 进巨噬细胞表达 TNF-，IL-1、IL-6、IL-12 等炎性因子。体外实验也表明，炎症细胞因 子 IL-1、 IL-6、 TNF- 以及微生物抗原如脂多糖(LPS)可强烈促进人外周血单核细胞抵抗 素 mRNA 表达7 。人抵抗素还可促使血管内皮细胞表达细胞间粘附分子(ICAM)-1、血管 细胞粘附分子(VCAM)-1 ，分泌单核细胞趋化蛋白(MCP)-1，促进内皮素(ET)-1 分泌和血管 平滑肌细胞的迁移及增殖8。 2 抵抗素和动脉粥样硬化 有研究认为，炎症因子对抵抗素浓度的分布起到了比胰岛素和血糖还重要的决定作用 9，抵抗素是促 AS 发生的炎症因子的标志物 10。 Reilly MP 等10 通过计算机体层摄影技术，观察了 879 名有冠状动脉粥样硬化遗传风 险的无症状者，校正了年龄、性别构成、代谢综合征、血浆 CRP 水平以及其它明确危险因 素后，回归分析提示抵抗素水平与可溶性肿瘤坏死因子 -受体-2(sol TNF-R2),IL-6，脂蛋 白联合的磷脂酶(LpPLA)-2 以及冠脉钙化 (coronary calcification，CAC，AS 的一个量化指数)的 升高均呈正相关。CAC 是无症状人群心血管事件发生的一个有效预测因子。因此认为血浆 抵抗素水平可作为心血管疾病的预测因素。Calabro P 等8对人主动脉平滑肌细胞(HASMC) 的 研究发现抵抗素可通过激活细胞外信号调节激酶( EPK) 1/ 2 和磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K) 通路促进平滑肌细胞剂量依赖性增殖。这也许就是抵抗素引起 AS 的机制。最近一项关于 307 名治疗中的高血压病人的横断面研究结果显示，抵抗素和颈动脉内膜中层厚度显著相 关。该研究还发现抵抗素与白细胞计数显著相关11，与一项在中年人群中进行的关于抵 抗素和白细胞计数之间关系的队列研究结果一致9。这可能归因于抵抗素在单核细胞的高 表达。 国外也有试验在测定病人血清抵抗素、颈动脉内膜中层厚度(IMT)后发现，在校正了其 他危险因子后，没有发现抵抗素水平与 AS 间有明显的关系。出现不同的结果考虑与使用 不同的衡量 AS 的参数以及冠状 AS 明显早于脑动脉粥样硬化这一客观事实有一定关系9。 AS 作为慢性炎症改变,累及多种细胞( 主要是单核/ 巨噬细胞) 、血管内皮细胞、平滑肌 细胞以及各种细胞因子。从上述结果可以看出，多数学者认为抵抗素与 AS 的这些因素有 密切联系，表明抵抗素可能是代谢信号、炎症及 AS 之间的一个桥梁。不同的结果尚需进 一步研究证实。 3 抵抗素和原发性高血压 有关高血压与抵抗素水平关系的研究很有限，人们试图从各种角度研究抵抗素与高血 压的关系，但结果不尽相同 。 Weikert C 及其同事的研究12发现，原发性高血压的受试者中血浆抵抗素水平和心肌 梗塞发病风险有很强的相关性。中国台湾 Mian 13等从基因水平研究了台湾 2 型糖尿病患 者和健康对照者的抵抗素基因 3非翻译区+ 62G A 位点的基因多态性，证实该多态性 是 2 型糖尿病和高血压的独立影响因素,阐述了抵抗素可能在 2 型糖尿病和高血压病的发 病机制中所起的作用。有关抵抗素和脂联素对下丘脑突触小粒释放的多巴胺去甲肾上腺素 和五羟色胺(5-HT)作用的研究显示，抵抗素可以通过抑制下丘脑的刺激作用影响多巴胺、 去甲肾上腺素的释放，但是对 5-HT 没有影响;从而有学者认定抵抗素可以作用于下丘脑影 响儿茶酚胺的释放，从而影响着血压14。但是 Furuhashi 等15 在一项关于原发性高血压 病人的研究中发现，抵抗素和胰岛素抵抗及血压均无相关。 原发性高血压病因复杂，机制不明。但炎症在高血压病的发病机制及继发的心血管并 发症中的重要作用是明确的。在心血管疾病患者中，诸如 CRP，细胞粘附分子，MPC- 1，IL-6 和 TNF- 等炎症标志物水平的增加明显提示了这些炎症因子参与了高血压发病机 制。抵抗素是否通过与这些因子的相互作用在促进高血压发病及其在原发性高血压发病机 制中具有独立作用还需大量的试验进一步验证。 4 抵抗素与冠心病 有研究证明16，抵抗素水平在急性冠脉综合征发病后 36 h 即可升高，且与冠心病 患者未来心血管死亡风险中度相关。与稳定型心绞痛患者相比，不稳定心绞痛，非 ST 段 抬高的心肌梗塞，ST 段抬高的心肌梗塞患者循环中的抵抗素水平明显升高，且在一定程度 上可作为预后标志。Burnett 等17 发现早发冠心病患者血浆抵抗素水平明显升高，且这些 血浆抵抗素水平高的个体更容易发生冠心病，抵抗素水平每升高 10ng/ml，冠心病提早发 生的风险增加 80%。Ohmori 等18 的研究发现，随着冠脉病变支数的增加,血清抵抗素水平 呈增高趋势。 Reilly MP 10和他的同事们证明，有冠心病遗传危险的无症状患者,血浆抵抗素水平 与炎症标志物(IL-6、可溶性肿瘤坏死因子受体 2)正相关,抵抗素的高表达预示冠状 AS 的发 生。Pischon 等19通过病例对照研究，发现女性病人血浆抵抗素水平和冠心病的存在显著 相关，同样，他们指出这个相关性很大程度上可以用伴随高 CRP 水平来解释。HU Wen lan 等20研究也发现不稳定心绞痛病人的抵抗素是增高的，抵抗素水平和 hs-CRP， 白细胞计数，ET-1 相关。并认为这些相关性提示抵抗素浓度提高可能影响人类粥样硬化斑 块的不稳定性。与 Ohmori 等18的研究结果不同的是该研究没有发现抵抗素和病变支数之 间的关系。 上述临床试验均表明抵抗素水平与冠心病有密切的相关性。众所周知，炎症在冠状动 脉疾病中起到重要作用。因此，有学者认为这种相关性受冠心病相伴随的炎症影响，并且 与抵抗素刺激 ET-1 释放，损伤血管内皮细胞，促进 AS 有关。这些结果为以后确定抵抗素 在冠状动脉疾病的发生及发展中的作用奠定了基础。 5 抵抗素和房颤 近年很多研究都认为炎症参与了房颤(AF)的病理生理过程。有学者在对孤立性房颤患 者的心房组织活检后发现有显著的炎性渗出、心肌细胞坏死及纤维化21。AF 患者血中炎 症介质 CRP、IL-6、TNF- 的水平较窦性心律者显著升高22。机制是 CRP 可能参与了清 除凋亡的心肌细胞，并可抑制血管新生，减少一氧化氮生成;TNF- 可诱导结缔组织生长 因子表达，二者均可导致心肌纤维化和心房结构重构23-25。根据抵抗素和这几种因子之 间的相互促进关系，意味着抵抗素和房颤之间或许存在着某种联系，但未见到抵抗素和房 颤之间关系的相关报道。 6 小 结 脂肪组织因其具有强大的分泌功能，能释放出大量的生物活性分子而被界定为一个重 要的内分泌器官。抵抗素和其它脂肪特异分泌的生物活性分子如瘦素(Leptin)、TNF- 等 一样参与了 AS 等系列心血管疾病的病理机制。它可通过核转录因子(NF)- B 信号转导途 径调节前炎症因子基因转录翻译，促进 TNF-、IL-6 、黏附因子、生长因子等炎性因子的 产生，诱导 ET-1 的释放，从而导致炎症反应的发生和血管内皮细胞功能障碍，成为老年 人心血管疾病高患病率和高死亡率的诱导因素。多种心血管疾病存在炎症参与发病机制的 可能，抵抗素的发现开拓了我们的研究领域，为进一步研究探索提供了新的方向。 参考文献： 1 金倩;氯地酊联合激光治疗痤疮 158 例疗效观察J;广东医学;1997 年 10 期 2 董新亭,李卫莉,张随学;自拟粉刺消治疗痤疮 126 例J;中国中医药科技;1999 年 06 期 3 查旭山,陈修飏;寻常痤疮治疗体会J;江西中医药;/xyfm/class/.2002 年 05 期 4 张随学 ,谭正辉 ,孙叶梅 ,李梅 ,俞玉芳 ,韩峰;3003 例痤疮患者特征分析与控制对策J; 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