ACC+血脂管理现状与探索ppt课件

仅 供内部培 训 使 用 2018ACC 血脂管理 现 状与探 索 1 目 录 2. LDL-C仍是治 疗 的主要靶点 3. 特殊人群他汀使用新 进 展 PCI围术 期 1 . 血脂管理 现 状 2 2. LDL-C仍是治 疗 的主要靶点 3. 特殊人群他汀使用新 进 展 PCI围术 期 目 录 1 . 血脂管理 现 状 3 我国近年来冠心病死亡率 显 著增 加 2002 2014年城 乡 地区冠心病死亡率 变 化 趋 势 中国心血管病 报 告 2015 4 HPS2-THRIVE研究： 中国 ASCVD患者他汀治 疗 3年者 仅 有 8.9% 患者比 例 (%) 不用 药 0 3年 3年 纳 入 25673例阻塞性 动 脉疾病患者（存在心梗、 脑 血管病、外周 动 脉疾病或糖尿病合并以上疾病或其他症状性冠心病病史） ， 其中 78.4%有冠心病病史， 32.3%有糖尿病史， 31.5%有 脑 血管病史， 12.5%有周 围 血管病史，分析患者既往他汀的使用情 况 欧洲（ n=14741） 51.5 39.7 8.93.8 25.9 70.38070 60 50 40 30 20 10 0 中国（ n=10932） HPS2-THRIVE研究 显 示，中 国 ASCVD患者 使 用他 汀 率 远 低 于欧 洲 人群， 他汀治 疗 3年者 仅 有 8.9% HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J. 2013 May;34(17):1279-91. 5 2016年 DYSIS研究 报 告： 他汀治 疗 的中国极高危 患 者达 标 率 仅 为 23.9% DYSIS研究在全 球 30个 国家 的 多个 研 究中 心 共入 组 57,885例他 汀 降脂 治 疗 的 患 者， 中 国患 者 22,369例； 接 受他 汀 方案 治 疗 至 少 3个月 、 年 龄 在 45岁 以 上； 分 为 心血管事件极高危 组 、 高 危 组 和 非高 危 组 。 极高危 组 包括 CHD、糖尿病、慢 性 肾 病 、 外周 动 脉疾 病 ；高 危 组为 单 个危 险 因素 显 著上 升 ， TC310 mg/dl或重度高 血 压 （ SBP180和 /或 DBP110mmHg） 。 极高危 组 的指 标 目 标 为 LDL-C130 mg/dL和 /或 SBP 140 mmHg且至少伴有一种其 他 CVD危 险 因子的患者都要接受 治 疗 ； 所有 LDL-C 130 mg/dL（和 /或 SBP 140 mmHg）且年 龄 超 过 55岁 的患者都 要 接受治 疗 ； 所有 LDL-C 130 mg/dL（和 /或 SBP 140 mmHg）且年 龄 超 过 65岁 的患者都 要 接受治 疗 治 疗净 支出 社会剩余价 值 Stevens W, et al. BMC Health Serv Res. 2016 May 10;16:175. 7 ASCVD患者尽快 调 整至高 强 度 他汀治 疗 可能有助改善 临 床 结 局 结论 ： 更多的 LDL-C控制不理想 的 ASCVD/FH患 者 发 生 一 次 CV事 件 的比 例 高于 治 疗 强 度 提升 的 比例 在 临 床事件中 , 患者可能在等待降低 CV风险 的治 疗 调 整 过 程中 发 生 CV事件 应 尽快 处 理未控制好的 LDL-C水平 , 减少提升至高 强 度他汀治 疗 的延 迟 可 能 有助 于 降 低 CV风 险 医生和患者 对 他汀的初始 选择 可能 有 助于 减 少不 必 要的 他 汀治 疗 调 整 和 改善 患 者 临 床 结 局 Jeetvan Patel, et al. 2018 ACC Poster 1129-434 总 体 过 去 12个月未 发 生 CV事件的患 者 2.9% 4.1%4.7% 20% 12.6% 3.3% 6.3% 过 去 12个月 发 生 CV事件的患 者 调 整至高 强 度他汀治 疗 CV事件 0% 10% 近期 发 生 CV事件患者 的 1年 调 整 至高 强 度他 汀 治 疗 率 和 CV事 件 率 30% 8 小 结 患者因 为对 疾病需求的 认识 不足 导 致 过 多 他 汀停 药 并影 响 重新 开 始 他 汀治 疗 相 较 CV事件再 发 率 , 目前他汀 强 化治 疗 率 严 重不 足 , 尽快上 调 他汀 强 度可能有助于改善 临 床 结 局 在中国推行 积 极的血脂、血 压 管理 策 略有 利 于 实 现 医 疗 体 系 获 益 ， 减 少社会干 预 成本 提高他汀及高 强 度他汀使用率是目 前 提 高 ASCVD二 级预 防 的机 会 点 9 目 录 3. 特殊人群他汀使用新 进 展 PCI围术 期 2. LDL-C仍是治 疗 的主要靶点 1 . 血脂管理 现 状 10 2015 CTT荟 萃分析： LDL-C每降低 1.0MMOL/L 可 显 著降低各主要心血管事件的年 发 生率 主要冠脉事件 冠脉血运重建 卒中 24% 24% 15% Fulcher J, et al. Lancet. 2015 Apr 11;385(9976):1397-405. 11 2016JAMA荟 萃分析： LDL-C降幅决定了 终 点事件 风险 的下降程度 LDL-C水平的加 权组间 差异 （ mmol/L ） 主要心血管事件相 对风 险 相 对风险 下降 （ % ） LDL-C每降低 1 mmol/L，主要心血管事件 风险 降低 23% （ RR=0.77； 95%CI 0.75-0.79； P0.05 12.0 13.7 18.1 13.2 7.4 9.1 1.7 1.4 4.2 7.5 5.1 2.3 1.8 12.0% 8.3 10.5 8.7 2.1 2.32.2 3.2 7.4 hsCRP3 安慰 剂 Evolocumab 高 时 幅度更大 Erin A Bohula, et al. 2018 ACC Oral Presentation 907-06 10.4% 13.7% 11.9% 18.1% 15.5% 7.4% 6.6% 9.1% 7.1% 10.2% 13.2% (%) 3.8 0 CV死亡 ,MI,卒 CV死 CV MI 卒中 冠脉 UA 全因死亡率 0 hsCRP 3 0 3 中 ,UA 或冠脉 亡 ,MI, 死亡 血运 (mg/L) 主要 终 点 HR 95% CI 0.82 (0.70-0.95) 0.93 (0.83-1.05) 0.80 (0.71-0.90) ARR 1.6% 1.8% 2.7% 次要 终 点 HR 95% CI 0.81 (0.66-0.99) 0.87 (0.75-1.02) 0.73 (0.63-0.85) ARR 0.8% 1.9% 3.0% 16 LDL-C和 HSCRP均是 MACE的独 立 预测 因子 在 对 LDL-C和 hsCRP水平与 CV风 险 之 间 相 关 性 的 调 整 分 析 中 , LDL-C和 hsCRP均是 MACE的 独 立 预 测 因 子 LDL-C和 hsCRP均最低水平是 MACE发 生率 最 低。 *经 年 龄 、 BMI、性 别 、人种、地区 、 既往 MI、既 往 卒中、 PAD、 HTN、 DM、 CHF、 吸烟、 eGFR3 13 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 20 3 N=2707 LDL-C、 HDL-C和 log (TG)校正 Erin A Bohula, et al. 2018 ACC Oral Presentation 907-06 17 ODYSSEY OUTCOMES研 究 为 胆固醇理 论 再添有力 证 据 在整个研究期 间 患者和研究者 对 治 疗 和血脂水平 维 持盲 态 ODYSSEY Outcomes研究 , 2012年 11月 2日 -2017年 11月 11日期 间纳 入了 57个国家的 18, 924例患者 , 这 些患者在 112个月内 发 生 ACS, 且在高 强 度或最 大耐受 剂 量他汀治 疗 基 础 上 LDL-C仍高于 70 mg/dl, 随机分配接受 alirocumab (SC, Q2W)或 安 慰 剂 (SC, Q2W)治 疗 , 随 访 48个月。 主要 终 点：第一次 发 生冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性缺血性卒中或需要住院的不 稳 定型心 绞 痛的 时间 。 Schwartz GG, et al. Am Heart J 2014;168:682-689.e1. 研究 设 计ACS后患 者 (1-12个月 ) 导 入 期 : 阿托伐他汀或瑞舒伐他汀高 强 度或 最 大耐 受 剂 量 治 疗 2-16周 满 足至少一 项 血脂入 组标 准 Alirocumab SC Q2W 安慰 剂 SC Q2W 随机分 组 Gregory G, et al. 2018 ACC Late-Breaking Clinical Trials 401-08 18 随着 LDL-C水平的 进 一步降 低 , 患者可以 获 得更多心血 管 获 益 排除提前 终 止治 疗 或盲 态 更 换为 安慰 剂 治 疗 后 的 LDL-C值 约 75%积 极治 疗时间 (月 )为 75mg剂 量 实际 治 疗 分析 显 示 , 随 访 48个月 时 , 与安慰 剂组 相 比 , alirocumab组 LDL-C降幅 为 54.7% (101.4 mg/dl vs. 53.3 mg/dl) 0 105 90 75 60 45 30 15 0 4 8 12 16 20 24 28 随机化后 时间 (月 ) 32 36 40 44 48 平均 LDL -C (m g/dL) 37.6 93.3 42.3 96.4 53.3 101.4 55.7 mg/dL -62.7% 54.1 mg/dL Gregory G, et al. 2018 ACC Late-Breaking Clinical Trials 401-08 -61.0% 48.1 mg/dL -54.7% Alirocumab 安慰 剂 两 组 LDL-C水平 变 化 19 PCSK9抑制 剂 ALIROCUMAB 使 ACS患者 心血管 风险显 著降 低 15% 主要有效性 终 点 (MACE：冠心病死亡、非致死 性 心肌 梗 死、 致 死性 和 非致 死 性卒 中 或需 要 住院 的不 稳 定型心 绞 痛 )风险显 著降低 15% (P = 0.0003) MACE：冠心病死亡、非致死 性 MI、缺血 性 卒中或 需 要住院 的 不 稳 定 型 心 绞 痛 *基于累 积发 生率 Gregory G, et al. 2018 ACC Late-Breaking Clinical Trials 401-08 0 0 MA CE (% ) 3 6 9 Alirocumab (n=9462) 12 15 ARR* 1.6% 1 2 随机化后 时间 (年 ) 3 4 HR 0.85 (95% Cl 0.78, 0.93) P=0.0003 安慰 剂 (n=9462) 主要 疗 效 终 点： MACE 20 首次 报 告 PCSK9抑制 剂 全 因死 亡 率 获 益 首次 报 告了 PCSK9抑制 剂 的全因死亡 率 获 益 (HR=0.85, P = 0.026)。安全性方面 , Alirocumab组 除注射部位 轻 微反 应 外 , 整体安全性良好。 *标 称 P值 基于累 积发 生率 Gregory G, et al. 2018 ACC Late-Breaking Clinical Trials 401-08 0 0 全因死亡率 (% ) 1.5 3 4.5 安慰 剂 (n=9462) 6 全因死亡 7.5 1 2 随机化后 时间 (年 ) 3 4 ARR 0.6% HR 0.85 (95% Cl 0.73, 0.98) P=0.026*Alirocumab (n=9462) *标 称 P值 基于累 积发 生 率 21 他汀与 PCSK9抑制 剂 获 益均源 自 LDL-C绝对 降幅及持 续 治 疗时长 2.0 PCSK9抑制 剂 与他 汀 的比 较 (按治 疗时长 ) 50% 0.5 0% 1.0 1.5 10% 20% 30% 40% -10% 主要血管事件降低比例 (95% C l) LDL胆固醇降幅 (mmol/L) 4年治 疗 3年治 疗 2年治 疗 1年治 疗 IMPROVE-IT WOSCPS CARE LIPID HPS 4S FOURIER, ODYSSEY, SPIRE-2的 Meta 分析 (HR 0.85, 95% Cl 0.81- 0.89； N=57109, 5141例事件；加 权 平均随 访 期 为 25.7个 月 ) Ference BA, et al. Eur Heart J. 2017; DOI: 10.1093/eurhearti/ehx450 22 每降低 1MMOL/L/年 , 他汀 与 PCSK9抑制 剂 使事件 风险 降低程度相似 样 本 量 LDL-C每降低 1 mmol/L 的 RR (Cl)年 他 汀 0-1 年 1-2 年 治 疗组 对 照 组 84573 82352 84565 82106 0.91 (0.85-0.97) 0.78 (0.73-0.85) 0.852 (0.81-0.90) PCSK9 mAbs (SPIRE-2, FOURIER, ODYSSEY) 0.5 LDL-C降低更好 0.75 1.25 LDL-C降低更差 1 第一年 RR与 1-2+年 RR之 间 的异 质 性 检验 : p0.001 Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Lancet. 2010 376:1670-81 CTT和 PCSK9：效 应 量 (根据治 疗 年 数 ) 0-1年 28550 28559 0.90 (0.84-0.96) 1-2年 23234 23254 0.80 (0.75-0.86) 0.851 (0.81-0.89) 23 REVEAL研究： CETP抑制 剂 ANACETRAPIB 较对 照 组 使冠脉 死亡、心肌梗死 或 冠脉 血 运重 建 风 险 降 低 9 REVEAL研究 对闭 塞性血管病患者中位随 访 4.1年 发现 , 与 对 照 组 相比 , CETP抑制 剂 anacetrapib组 HDL-C水平升高 43 mg/dl (104%), LDL-C水 平 进 一步降低 26 mg/dl (41 , 直接法 ), 非 HDL-C降低 18；主要 终 点 (冠脉死亡、心肌梗死或 冠 脉血运 重 建 )风 险 降低 9；次 要 终 点 (冠脉 死亡和心肌梗 死 )风险 降 低 11%。 0 1 0 5 10 15 2 3 4 随 访时间 (年 ) The HPS3/TIMI55-REVEAL Collaborative Group. N Engl J Med 2017; 377:1217-1227 RR 0.91 (0.85 to 0.97) P=0.004 Anacetrapib 安慰 剂 Anacetrapib 1640 (10.8%) 安慰 剂 1803 (11.8%) 伴有事件的患者 (% ) 主要 终 点：主要冠脉事件 (冠脉死亡、心肌梗死或冠 脉 血运 重 建 ) 24 获 益主要来自其降低 非 HDL-C效 应 , 而与升高 HDL-C无关 冠脉死亡或心肌梗死 风险 与 非 HDL-C绝对 下降比例呈正相 关 综 合分析 REVEAL研究各血脂指 标 降幅与 终 点 获 益 , 并与胆固醇治 疗 研究者 协 作 组 (CTT)荟 萃分析 结 果 进 行 拟 合 发现 , 该 研究 非 HDL-C降幅 和主要冠脉事件 获 益 与 CTT荟 萃分析 结 果一 致 , 因此研究 获 益主要来自其降 低 LDL-C的效 应 , 而非升 高 HDL-C效 应 , 再次印 证 了胆固醇 理 论 。 0 20% 15% 10% 5% 0% 25% 30% 35% 风险 降低比 例 10 20 30 40 50 非 HDL胆固醇 绝对 降低 (mg/dl) Christopher P. Cannon , et al. 2018 ACC Oral Contributions 911-10 60 70 REVEAL +43 mg/dl HDL-C 更多 vs.更少-0.2 mg/dl HDL-C (5项 研究 ) 他汀 vs.对 照 组 +1.6 mg/dl HDL-C (17项 研究 ) 他汀 vs.对 照 组 +1.3 mg/dl HDL-C (4 项 研究 ) 25 12个月 时 达 到 LDL-C70MG/DL是 降低 MACCES独立 预测 因素 Jung-Hee Lee, et al. 2018 ACC Poster 1287-247 在 总 体人群中 , 两 组间 MACCEs相似 (5.7 vs. 6.4 , p = 0.382)。即使在 倾 向 评 分匹配 后 , 两 组间 MACCEs发 生率 (5.7 vs. 5.3 , p = 0.321)也没有 显 著差异。 1年随 访 的 临 床 结 局 在多 变 量分析中 , 12个月 时 达到 LDL-C70mg/dL是降 低 MACCEs独立 预测 因 素 (HR 0.75, 95 CI 0.62- 0.91, P = 0.003) , 其他独立 预测 因素 还 有年 龄 、高 血 压 、糖尿病、先前的 AMI和 多 支血 管 病 变 。 MACCEs的 Cox比例 风险 回 归 模型 变 量 总 人群 倾 向 评 分匹配人群 高 强 度他汀 (n=3808) 中 /低 强 度他汀 (n=8031) P值 高 强 度他汀 (n=3808) 中 /低 强 度他 汀 (n=3808) P值 MACE 204 (5.7) 479 (6.4) 0.382 204 (5.7) 188 (5.3) 0.321 心源性死亡 83 (2.3) 222 (3.0) 0.048 83 (2.3) 75 (2.1) 0.666 MI 21 (0.7) 61 (0.9) 0.431 21 (0.7) 31 (0.9) 0.507 TLR 66 (2.0) 132 (1.9) 0.252 66 (2.0) 66 (1.9) 0.497 卒中 28 (0.8) 59 (0.8) 0.919 28 (0.8) 15 (0.4) 0.151 全因死亡率 86 (2.4) 240 (3.2) 0.013 86 (2.4) 82 (2.3) 0.802 单变 量分析 多 变 量分析 HR (95% CI) P值 HR (95% CI) P值 年 龄 1.038 (1.032-1.044) 0.001 1.031 (1.024-1.038) 0.001 男性 0.673 (0.579-0.781) 0.001 1.005 (0.854-1.182) 0.953 高血 压 1.690 (1.461-1.954) 0.001 1.195 (1.024-1.395) 0.024 血脂异常 0.897 (0.714-1.126) 0.348 糖尿病 1.915 (1.660-2.209) 0.001 1.591 (1.372-1.845) 0.001 既往 MI 2.046 (1.668-2.509) 0.001 1.701 (1.384-2.091) 0.001 心衰 2.123 (1.346-3.347) 0.001 1.343 (0.849-2.124) 0.208 脑 血管疾病 1.665 (1.314-2.110) 0.001 1.165 (0.815-1.482) 0.215 多支血管病 变 1.612 (1.397-1.861) 0.001 1.369 (1.183-1.583) 0.001 高 强 度他汀 0.934 (0.802-1.088) 0.382 达到 LDL-C 70 0.704 (0.583-0.851) 0.001 0.749 (0.620-0.906) 0.003 26 高 强 度他汀有助 于 LDL-C达 标 高 强 度他汀有助于 LDL-C达 标 高 强 度他汀 0 中 /低 强 度他汀 20 40 60 80 100 54.5% 45.1% P0.001 (%) 1年随 访 期达 到 LDL-C70mg/ dL 6 AMI后 时间 (月 ) 累 积 MA CE 率 (% ) 0 0.00 0.10 0.20 12 P=0.321 中 /低 强 度他汀 (n=3808) 高 强 度他 汀 (n=3808) P=0.666 累 积 心源性死亡率 (% ) 0 0.00 0.10 0.20 6 AMI后 时间 (月 ) 12 中 /低 强 度他汀 (n=3808) 高 强 度他汀 (n=3808) PS匹配人群的 KM生 存曲 线 结论 ： 该 研究表明 , 达到 LDL-C70mg/ dL是 韩 国 AMI患者 临 床事件降低 的 重要 因 素之一 Jung-Hee Lee, et al. 2018 ACC Poster 1287-247 27 小 结 FOURIER 、 ODYSSEY outcomes、 REVEAL等非他汀研究均 是 在使+ 用他汀基 础 上的治 疗 , 反映了他汀 类药 物 在 ASCVD防 治中 的 基石 地 位 , 与 CTT研究 对 比 分析 发现 患者 临 床 终 点 获 益来源 于 LDL-C 绝对 降 幅及 + 持 续 治 疗时长 FOURIER研究分析 发现 LDL-C和 hsCRP均 是 MACE的独 立 预测 因 子 + LDL-C达 标显 著改 善 STEMI患者血 管 内 皮 功 能 + 亚 洲人群研究 发 现 , 12个月 时实现 LDL- C70mg/dL是降 低 MACCEs独 + 立 预测 因素；高 强 度他汀有助 于 LDL-C达 标 28 2. LDL-C仍是治 疗 的主要靶点 3. 特殊人群他汀使用新 进 展 PCI围术 期 目 录 1 . 血脂管理 现 状 29 SECURE-PCI研究：在 ACS计 划血 运重建患者 中 , 对 比 负 荷 剂 量阿托伐他 汀 与安 慰 剂 研究目的：确定急性冠状 动 脉 综 合 征 经 皮 介 入治 疗 前 负 荷 剂 量 的阿托 伐 他汀是 否 能有效 减 少主要 心 血管事件 (MACE) 研究方法： 预处 理 组 (n=2087)： PCI 前接受阿托伐他汀 负 荷 剂 量 (80 mg), PCI 术 后 24 小 时 内再次接受阿托伐他汀 负 荷 剂 量 (80 mg), 后接受每日阿托伐他汀 40mg 治 疗 , 持 续 30 天安慰 剂组 (n=2104)： PCI 前接受安慰 剂 , PCI 术 后 24 小 时 内再次接受安慰 剂 , 后接受每 日阿托伐他汀 40mg 治 疗 , 持 续 30 天 主要 终 点： 30 天 MACE 事件 发 生率 (全因死亡率、非致死性急性心肌梗死、卒中、或缺血复 发导 致 紧 急血运重 建 ) 研究流程 图年 龄 18岁 、 拟 行 PCI的 ACS患者 随机分 组 阿托伐他汀 PCI前 80mg, PCI后 24小 时 80mg 阿托伐他 汀 40mg/d治 疗 30天 传统 治 疗 PCI前安慰 剂 , PCI后 24小 时 安慰 剂 阿托伐他汀 40mg/d治 疗 30天 主要 终 点 : 30天 MACE (全因死亡、非致死性心梗、卒中 或 导 致 紧 急血 运 重建 的 复 发 性 缺 血 ) Otvio Berwanger, 2018 ACC Oral Presentation 404-16 30 总 体人群 阿托伐他汀与安慰 剂对 比 主要 终 点累 计发 生率 无 显 著差异 两 组 主要 终 点 (30 天全因死亡率、非致死性急性心肌 梗 死、 卒 中、 或 缺血 复 发导 致 紧 急 血 运重建 )的累 积发 生率并无 显 著差异 (HR 0.88, 95%CI 0.69-1.11； p=0.27) 9 12 15 18 时 间 (天 ) 0 3 6 21 24 27 30 16 14 12 10 8 6 4 2 0 累 积 MAC E发 生率 (% ) HR 0.88 (95% Cl, 0.69-1.11); p=0.27 安慰 剂 (n=2104) 阿托伐他汀 (n=2087) Otvio Berwanger, 2018 ACC Oral Presentation 404-16 31 SECURE PCI 研究再次 证实 了 PCI 围 手 术 期的 他汀序 贯疗 法 对 ACS 患者 预 后无益 主要 终 点： PCI术 后 30天内主要不良心 脏 事 件 (心 脏 死亡 , 心肌 梗死或意外血管血运重建 )的 发 生率 ISCAP 研究主要 终 点： PCI术 后 30天内 MACE发 生率 ALPACS和 ISCAP研究阿托伐他汀 较对 照 组 均未 带 来 30天内心血管 获 益 主要 终 点：与 对 照 组 相 比 , 阿托伐他汀 组 患者 PCI术 后 30天内 的 MACE (死亡、心梗、靶血管重 建 )发 生率无 显 著差异 ALPACS研究主要 终 点 ： PCI术 后 30天内 MACE发 生率 30天 MACE p=0.63 0 25 20 15 10 5 % 强 化治 疗 对 照 组 19.4 18.3 阿托伐他汀 常 规 治 疗 5 PCI后 时间 (天 ) 0 0.51 0.80 生存率 0.85 0.90 0.95 1.00 10 20 30 40 全分析集 1. Jang Y, et al. J Cardiol. 2014 May;63 (5):335-43; 2. Bo Zheng,et al. Euro Heart J,2015,17 (SupplB): B47-B56. 纳 入 499 例