肠道菌群糖尿病及肥胖防治新靶点ppt课件

PP-HM-CN-0138 肠道菌群 糖尿病及肥胖防治新靶点 PP-HM-CN-0138 2 目 录 肠道菌群认知概况及其个体差异性 肠道菌群与糖尿病、肥胖的相关性及可能机制 以肠道菌群为靶标的治疗策略 PP-HM-CN-0138 3 肠道菌群 知之甚少的 “新器官 ” p 人类肠道中寄居着约 1014左右微生物，种类 1000种，人体中微生物总重量达 2Kg p 人体中微生物有 1/3具有普遍性，而 2/3具有特异性。 p 基因数量为人类自身 100-150倍，是控糖人体健康的 第二基因组 Ley RE et al. Cell,2006.124:837-848 PP-HM-CN-0138 4 技术让我们 更全面 准确的了解 肠道菌群 Karlsson F, et al.Diabetes.2013Oct;62(10):3341-9 p 传统方法采用特定的培养皿来培养微生物群落，但只限于少部分可培养的菌种（ 20-50%）且分辨率较差 p 基于 16S rRNA表征的非培养技术，可帮助我们获得微生物的信息，包括不可培养 的菌种 p 全基因组鸟枪法测序技术，可为我们提供微生物群落功能及代谢的信息 PP-HM-CN-0138 5 肠道菌群的 组成 Eckburg PB, et al.Science. 2005 Jun 10;308(5728):1635-8. 厚壁菌门 (Firmicutes) 拟杆菌门 (Bacteroidetes ) 放线菌门 (Actinobacteria) 变形菌门 (Proteobacteria) PP-HM-CN-0138 6 肠道菌群的组成 厚壁菌门（ Firmicutes） p 低 G+C含量的革兰氏阳性厌氧菌 p 肠道菌群中占比最高，超过 60% p 多数产 丁酸 盐 （多糖代谢终产物） p 其中 乳 杆菌属 可维持 肠道酸性内环境 ，为 典型 益 生菌 拟杆菌门（ Bacteroidetes ） p 革 兰氏 阴性严格厌氧菌 p 肠道 菌群中占比约 10%-48% p 参与 多糖代谢、胆汁酸和类固醇 代谢 p 其中 多 形拟杆菌、卵形拟杆菌 可降解 人体不能降解的多糖，向宿主提供其 中 10-15%的能量 放线菌门（ Actinobacteria） p 高 G+C含量的 革兰氏阳性严格 厌氧菌 p 肠道 菌群中占比约 10% p 其中 双 歧杆菌属 能够酸化肠道内环境 ，保护 肠屏障 ，为典型 益 生菌 变形菌门（ Proteobacteria） p 兼性厌氧菌 p 生理 情况 下肠道 菌群中占比 1% p 多数 变形菌均属于 致病菌 ，如常见的 大肠杆菌、沙门氏菌、霍乱弧菌、幽 门螺杆菌 等 PP-HM-CN-0138 7 肠道菌群对人体的作用 Burcelin R, et al.Acta Diabetol.Dec 2011; 48(4): 257273. p 消化，代谢，提取营养 p 预防病原体定植 p 免疫调节 p 合成有益物质、维生素 p 调节生物活性脂肪酸组织合成 ，调节肠源性肽分泌 PP-HM-CN-0138 8 肠道菌群组成的地理 差异 厚壁菌 拟杆菌 上海 Suzuki TA, et al. Biol Lett.2014 Feb 12;10(2):20131037. p 研究者分析了世界范围内 1000余位受试者的肠道菌群，结果显示，北部高纬度地区 居民肠道中与肥胖相关的菌群比例更高 p 厚壁菌门比例与纬度 正相关 p 拟杆菌门比例与纬度 负相关 PP-HM-CN-0138 9 肠道 菌群的 影响因素 Ley RE, et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2005 Aug 2;102(31):11070-5. 小鼠 和 人类肠道菌群差异很大，但最主要的 两种菌群是： p 硬 壁菌门 Firmicutes： 胖 菌 p 拟 杆菌门 Bacteroidetes： 瘦 菌 饮食 基因与肥胖 影响肠道菌群数量与种类 的因素？ PP-HM-CN-0138 10 肠道菌群主要被饮食结构所改变 Zhang C, et al. ISME J. 2010 Feb;4(2):232-41. p 研究为探讨宿主基因和饮食对肠道菌群的影响，对野生型和 Apoa-I敲除小鼠均分 别进行高脂饮食饲养或正常饮食饲养 25周 p 主成分分析结果表明， 饮食结构的改变 可以解释肠道菌群的结构总变异的 57 ， 而遗传学变异占不超过 12 PP-HM-CN-0138 11 西方饮食致小鼠肠道厚壁菌增加拟杆菌减少 Turnbaugh PJ,et al.Sci Transl Med. 2009 Nov 11; 1(6):6ra14. p 本研究中，为无菌 C57BL/6J小鼠进行新鲜或冷冻成人粪便微生物群落移植，并分别给予 低脂高植物多糖饮食或高脂高糖的西方饮食，人化小鼠的体重增加且肠道菌群发生改变 PP-HM-CN-0138 12 基因突变肥胖 小鼠的肠道菌群与野生型不同 p 此研究中，给予瘦 素 基因突变肥胖 ob/ob小 鼠及瘦的 ob/+小鼠和 +/+小鼠相同 的正常饮食 p 该研究首次发现，瘦素基因突变的肥胖 ob/ob小鼠肠道菌群中 厚壁菌门比例上 升而拟杆菌门比例下降 Ley RE, et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2005 Aug 2;102(31):11070-5. * P 25kg/m2的健康成年人随机分配 至益生元组（低聚果糖， 21g/d）或对照组（麦芽糊精），研究时间 12周 p 研究结果示，益生元组受试者能量摄入显著下降 * 益生元治疗前后差异显著， P 0.05 益生元组与对照组差异显著， P 0.05 PP-HM-CN-0138 38 益生元治疗组患者糖代谢改善 Parnell JA, et al. Am J Clin Nutr 2009;89:17519. p 研究结果示，益生元组受试者胰岛素水平及血糖水平均低于对照组 益生元组与对照组差异显著， P 0.05 PP-HM-CN-0138 39 运动与肠道菌群 运动员肠道菌群多样性更 明显 运动员： 22门 Low-BMI对照： 11门 High-BMI对照： 9门 Nature Reviews Gastroenterology 98(1):16-24. RYGB术后， 肠道菌群的丰度有所上升 有益菌的数量显著增加 PP-HM-CN-0138 42 小檗碱（ Berberine）与肠道菌群 p 小檗碱是中药黄连的主要药理成分 p 研究发现其能显著改善肠道菌群结 构，使有害菌数量下降 药物靶点代谢手术饮食与运动 菌群移植药物靶点代谢手术饮食与运动 Zhang X, et al. PLoS One. 2012;7(8):e42529. PP-HM-CN-0138 43 小檗碱可能通过调节肠道菌群结构 防治糖尿病 Zhang X, et al. PLoS One. 2012;7(8):e42529. p 本研究以大鼠作模型，在饲喂高脂饲料的同时，灌服一定剂量的小檗碱 p 结果表明，小檗碱治疗 后有 268种细菌发生改变，其中 174种的数量下降或消失， 93种的数量上升 p 小檗碱可有效防止高脂饲料引起的肥胖和胰岛素抵抗 p 分析结果示， 小檗碱治疗 可以解释肠道 菌群变异的 20.1%；小檗碱治疗组大鼠 的 HOMA-IR指数及肥胖指数均显著下降 * P0.05 * P0.01 NS 无显著差异 PP-HM-CN-0138 44 小檗碱 与糖尿病 p 一项 meta分析，纳入 27项 RCT研究，纳入 2569例患者 p 旨在评价黄连素治疗 T2DM患者的有效性 p 研究结果示，黄连素可改善 T2DM患者的血糖 Lan J, et al.J Ethnopharmacol. 2015 Feb 23;161:69-81. PP-HM-CN-0138 45 小檗碱显著改善 T2DM患者的血糖控制 Lan J, et al.J Ethnopharmacol. 2015 Feb 23;161:69-81. PP-HM-CN-0138 46 新型治疗：肠道菌群移植 “Let feces be the medicine and medicine be the feces.” 菌群移植代谢手术 药物靶点饮食与运动 肠道菌群移植 高效治疗艰难梭状芽 胞杆菌结肠炎 安全廉价 PP-HM-CN-0138 47 接受有益肠菌移植的小鼠不易肥胖 p 遗传因素对于肠道群种类的影响大于环境因素 p 这个相对含量极大程度上受宿主遗传影响的肠道益生菌家族被命名为 “ Christensenellaceae” 瘦人肠道丰度高于 肥胖人群 接受这类细菌移植 的小鼠不容易长胖 Goodrich JK, et al.Cell.2014 Nov 6;159(4):789-99. PP-HM-CN-0138 48 肠道菌群移植：拟杆菌具有入侵性 p （ 1肥 +1瘦）双胞胎的肠道菌群移 植给无菌小鼠 p 移植了 肥者肠菌的成了肥鼠 ，而移 植了 瘦者肠菌的还是瘦鼠 p 把这两种肠菌不同的小鼠关在一个 笼子里饲养，肥菌不能取代瘦菌， 而 瘦菌却能入侵肥菌 p 菌群分析显示， 具有入侵性的瘦菌 是拟杆菌 Ridaura VK,et al.Science.2013 Sep 6;341(6150):1241214. PP-HM-CN-0138 49 粪菌移植 （ Fecal microbiota transplantation， FMT） de Vrieze J.Science. 2013 Aug 30;341(6149):954-7. p 粪菌移植成功治疗艰难梭状芽胞杆菌 结肠炎 p