癌症化疗新的疗效评价标准

癌症化疗新的疗效评价标准 中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪 一. 实体瘤的疗效评价标准 ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 、RECIST ) 细胞毒化疗药是通过肿瘤缩小量耒 评价其抗肿瘤作用，1979 年 WHO ( World Health Organization ) 确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。20 多年来，这个 标准被国内外的研究者和研究组普遍采用，但 WHO 的标准存在如下问题：(1)由 WHO 确定可评价的和可测量大小病灶的改变 混为一体，来判断疗效在各研究组间各不相同。(2)最小病灶的大小及病灶的数量亦无明确的规定。(3)PD 的定义在涉及单个病 灶还是全部肿瘤 ( 可测量肿瘤病灶的总和 )不明确。(4)新的诊断病变范围的影像学方法，如 CT 和 MRI 己被广泛的应用。因 此，多年来造成了对于单个药物、联合化疗方案及治疗方法各研究组之间疗效评价存在差异而难以比较，往往导致不正确的结 论。 针对以上问题，1994 年 EORTC ( European Organization for Research and Treatment of Cancer )、美国 NCI ( National Cancer Institute ) 和加拿大 NCI 在回顾普遍使用的 WHO 疗效评价的基础上，进行了充分的交流和讨论，以后又相继的召开 了多次会议，讨论和完成尚未解决的问题，直至 1998 年 10 月在包括学术界、企业、官方当局的会议上取得了一致的意见。在 WHO 疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法，保留了 WHO 标准 中的 CP、PR、SD、PD。RECIST 首次在 1999 年美国的 ASCO 会议上介绍，并于同年的 JNCI 杂志上正式发表。 抗癌药物的疗效评价至少包括三个不同的目的：(1)在早期临床试验中，客观肿瘤疗效是试验药物或方案的预期目的，其结果是 决定该药物或方案是否值得进一步研究的依据，体现在 II 期临床研究中。(2)在许多临床试验中，对于某一病种的特殊病人群 体，是否获益是该试验的预期目的，这些临床试验常常需要随机对照或历史对照。在这种情况下，预期客观肿瘤疗效常用临床 获益的其它方法代替最终研究目的 ( End points ) 如到死亡时间 (Time to death、TTD)、到进展时间 ( Time to progressio n、TTP )、生存、无进展生存 (Progression-free survival、PFS )和包括生存质量 ( Quality of life )的症状控制。由于随机变 量和选择的偏差、已知和未知因素的影响、在小样本和非随机对照临床试验中是难而不受影响的，以致提供假阳性的结果。一 个新药或方案的最初评价最有效和经济的方法是在充足样本大规模的 III 期临床研究前先进行小规模的试验。(3)肿瘤疗效是临 床医生、病人继续治疗和研究项目是否继续进行的依据。 1. 肿瘤病灶的测量 (1) 肿瘤病灶基线的定义 肿瘤病灶基线分为可测量病灶 ( 至少有一个可测量病灶 )：用常规技术，病灶直径长度 20mm 或 螺旋 CT 10mm 的可以精确测量的病灶。不可测量病灶：所有其它病变 (包括小病灶即常规技术长径 50%，稳定了 24 月无其它可测量的病 变应不妨碍其评价为 CR。 2. 疗效评价 ( 见表 3 ) (1) CR： (a) 所有临床上、影像学上可发现的疾病及疗前与疾病相关的症 状、生化异常 ( 如 LDH ) 全部消失。 (b) 所有的淋巴结及肿块必须缩小至正常 ( 疗前最大横径 1.5cm 者缩小至 1.5c m ，疗前最大横径 1.11.5cm 者缩小至 1cm) 或两个最大垂直径乘积之和 ( Sun of products of greatest diameters、SP D ) 缩小 75%。 (c) 疗前 CT 扫描脾增大，必须回缩并物理检查不能扪及。疗前其它器官的增大如肝、肾考虑为淋巴瘤侵 犯，必须有大小的描述。 (d) 疗前骨髓侵犯，需重复同样部位的穿刺或活检。目前，流式细胞计数、分子学或细胞遣传学的研 究尚不常规作为疾病存在的依据。 (2) CRU： 包括上述 a 和 c 且具有如下 1 个或 2 个特征。 (a) 残存淋巴结肿块 1.5cm 但与疗前比较 SPD 缩小 75%，单个淋巴结与疗前融合肿 块相比 SPD 缩小75%。 (b) 不确定的骨髓侵犯。 (3) PR： (a) 6 个最大淋巴结或淋巴结肿块 SPD 缩小 50%。所选择的淋巴结应该是：二个垂直 径能准确测量；尽可能在身体的不同部 位；若纵隔、腹膜后受侵，应包括这些部位。 (b) 其它部位淋巴结、肝、脾不增大 (c) 脾、肝结节 SPD 缩小 50%。 (d) 除脾、肝结节外，其它器官的侵犯考虑为可评价但不能测量的病变。 (e) 骨髓侵犯作为可评价和不能测量的病变。 (f) 无新 病灶。 (4) SD： 缩小未达 PR 但不是进展。 (5) PD： (a) 任何疗前明确异常淋巴结在 PR 或无效时的 SPD 最小值基础上增 加 50%。 (b) 治疗期间或治疗结束出现新病灶。 (6) CR/CRU 复发： (a) 任何新病变的出现或疗前侵犯部位增大 50% 。 (b) 疗前在短轴大于 1cm 淋巴结其最长径增大 50%或超过一个以上淋巴结的 SPD 50%。 3. 最终目的 ( End points ) 临床试验的 end point 应包括无事件生存 ( event-free survival、EFS ) 或到治疗失败时 间 ( time to treatment failure、TT F ) ，是指失败或任何原因的死亡；无进展生存 ( progression-free survival、PFS )；到进展时间 ( time to progression、TT P ) 和全部生存 ( overall survival、OS )。 其它的临床试验目的还有有效率 ( response rate )、有效期 ( response duratio n )、无病 生存 (disease-free survival、DFS ) 、到下次治疗时间 ( time to next treatment、TTT )、与 疾病相关死亡 (ca use-specific death、CSD )。 表 3 NHL 疗效标准 _ 疗效 物理检查 淋巴结 淋巴结肿块 骨髓 _ CR 正常 正常 正常 正常 CRU 正常 正常 正常 不确定 正常 正常 缩小75% 正常或不确定 PR 正常 正常 正常 阳性 正常 缩小50% 缩小50% 无关 肝/脾缩小 缩小50% 缩小50% 无关 Relapse/PD 肝/脾增大 新病变或 新病变或 再发 新病变 增大 增大 _ 表 4 临床试验目的 _ 目的 疗效范畴 定义 测量点 _ OS 所有病人 任何原因死亡 进入试验 EFS CR/CRU/PR 失败或任何原因死亡 进入试验 PFS 所有病人 疾病进展或 NHL 相关死亡 进入试验 DFS CR/CRU 到复发时间 到首次复发时间 TTP CR/CRU/PR/SD 到进展时间 到首次进展时间 RD CR/CRU/PR 到复发或进展时间 到首次复发时间 TTT 所有病人 当需要新的治疗时间 进入试验 CSD 所有病人 与 NHL 相关死亡 死亡 _ 4. 随诊 诊断 NHL 复发最敏感的方法是镓扫描、物理检查、LDH，随诊的策略基于基本的影像学方法 ( X 线、CT、MRI ) 和 血液学检查。临术试验的病人在完成治疗后 2 年内，至少每 3 个月重新评估，然后每 6 月评估 3 年，5 年后每年 1 次至少 5 年 。随诊常规内容包括病史、物理检查淋巴结、腹块、脏器的增大和包括血细胞量和 LDH 的血液学检查。 5. 特殊技术的应用 镓扫描、单光子发射断层扫描 ( single-photo emission computed tomography、SPECT )、 正电子发射 断层 ( positron emission tomography、PET ) 等新技术已用于判断残存的肿瘤，但仍需进行前瞻性研究。MRI 或免疫闪烁图 可提高骨髓侵犯的准确性。 三、HD 疾病的评估和分期 20 多年来，国内外一直采用的 Ann Arbor 分期方法，但该方法并没有包含决定治疗方法和影响预后因素的病变大小、病变淋 巴结部位的多少及新的诊断病变范围技术如 CT、MRI 的广泛应用。1989 年在英国的 Costwolds 会议上病理学家、放射学家、 肿瘤内科学家重新评价了 Ann Arbor 分期，并在此框架上进行了修正补充，用“X”代表巨大病变，巨大病变的标准是单个淋巴 结或数个融合淋巴结最大直径 10cm，腹部巨大肿块是单个淋巴结或数个融合淋巴结在 CT、MRI、淋巴造影、B 超上最大直 径 10cm，纵隔巨大肿块是在后前位 X 片上，纵隔肿块的最大直径 胸椎 5/6 水平胸腔内径的 1/3。由有病变的淋巴结直 接有限地播散至横膈同侧邻近的淋巴外组织，为结外病变，局限的结外病变以“E”表示，广泛的结外病变为 IV 期。 对 Ann Arbor 主要的修正是 (a) CT 扫描在发现、测量腹内及胸内病变与淋巴造影有同样的作用，确立了 CT 扫描在腹内病变 的作用。(b) 在 Ann Arbor 分类中，剖腹探查研究已证明肝脾临床侵犯标准不确切，CT 扫描虽不如肝楔形活检或脾切除，但 已增加了准确临床分期的可能性，对临床上肝脾侵犯重新定义。(c) 巨块是预后不良的因素，确定巨块肿块的概念。(d) 放、 化疗后残存的影像学异常并不总是意味着有活动的肿瘤，引起了对不明确 CR ( CRU) 的注意。 1. 疗前评估 应作全淋巴结外科活检病理检查，如其它部位存在可疑的淋巴结，尽量不作腹股沟淋巴 结活检。详细的组织学资 料应获取病人年龄、性别、有否原因不明的发热及延续时间、原因不明的夜间出汗及其严重性、原因不明的体重减轻、原因不 明的皮肤瘙痒及范围和严重性、一般状况 ( PS )、酒精性疼痛及淋巴细胞增生性疾病家族史等临床资料。 实验室资料包括有 各种细胞分类和统对数的血象检查、肝肾功能及生化检查、这些检查虽然不直接影响分期，但它与治疗的改变和指导其它可能 疾病部位进一步研究。 影像学检查应包括胸部 X 片、胸腹盆腔的 CT 增强扫描、两下肢的淋巴造影。 2. 特殊情况下可考虑的评估方法 应包括同位素镓扫描、超声波检查、MRI 及需要解决临床症状体症的其它扫描、骨髓检 查、 经皮或腹腔镜的肝活检、CT 指导下骨活检、经皮或开胸肺活检、任何结外组织部位的活检。剖腹探查一般在疗后进行。 3. 临床分期 (1) 淋巴结侵犯：临床上可疑的淋巴结增大有理由选择病理排除；X 线、CT、淋巴造影可显示淋巴结增大。 (2) 脾侵犯：与影像学不一致的肋下扪及或与影像病增大一致的扪及，既不是襄性病变也不是血管病变。 (3) 肝侵犯：至少二个成 像技术证实既不是襄性也不是血管病变。 (4) 肺侵犯：缺乏其它可能，尤其是感染的放射学上实际侵犯。 (5) 骨侵犯：有 X 线改变支持或其它影像学症据 ( 同位素、CT、MRI )的疼痛史或 AKP 增高。 (6) 中枢神经系统侵犯：脊髓 X 片、CT 和/或 MR I 支持发现脑脊髓膜沉积物； (7) 其它部位侵犯：其它结外部位的临床侵犯，只有在此部位相邻或近瑞淋巴结已知肿瘤侵犯 ( 即 E 病变) 可诊断。E 的范畴可包括一个明显不连续，但从侵犯淋巴结区域扩展的单个结外病变，但不包括多个结外病变。 4. 病理分期 病理分期决定于特殊部位如：骨、骨髓、肺、肝、皮肤等的组织学证实。 5. B 症状标准 (1) 诊断前 6 月内原因不明体重下降 10%。 (2) 诊断前 1 月内原因不明反复发热 380C。 (3) 诊断前 1 月内反复夜间监汗。 6. 分期标志 对于临床分期 ( CS ) 和病理分期 ( PS )，有症状均注明“B”，无症状注明“A”。IIII 期为淋巴结疾病。 I 期： 单个淋巴结区域或淋巴样组织如脾、胸腺、韦氏环侵犯。 II 期：膈肌同侧二个或二个以上淋巴结区域淋巴结构侵犯，侵犯部 位的数目应标明( 如 II 3)。 纵隔内所有的淋巴结数目考虑为单个淋巴结区域。 III 期：膈肌两侧淋巴结区域或淋巴结构侵犯 ，III1 为脾、脾门、腹腔及肺门淋巴结侵犯；III2 为主动脉旁、回肠或肠系膜淋巴结侵犯。 “X”：代表巨块疾病。 “E”：代表 结外病变。 IV 期：广泛的结外病变。 病理分期：分别用 M (骨髓)、H (肝)、L (肺)、O (骨)、P (胸膜)、D (皮肤) 标明。 7. 疗后评价标准 CR：没有临床上、影像学或其它 HD 的症据，需考虑治疗的影响，如放射性纤维化。 CRU：病人缓解情况不 清楚，处于健康的状况，无临床上 HD 症据，但存在影像学异常。 PR：所有可测量病变最大垂直径乘积缩小 50%，无法评 价的病变有改善，但临床上有 恶性病的证据，“B”症状缓解。 PD：至少有一个可测量病变增大 25% 或出现新病灶，无法 解释的“B”症状重新出现。 8. 随诊 完成治疗后，第 1、2 年每 3 月重新评估，第 3 年每 4 月，第 4、5 年每 6 月，以后每年 随诊重新评估，影像学检查 的方法和部位应反映最初疾病的部位，相应的检查应包括任何 有关的症状和疾病可能复发的体症及治疗后长期并发症的判断 。 参考文献 1. Patrick Therasse, Susan G.Arbuck, Elizabeth A.Eisenhauer, et al：New guidelines to evaluate the response to treatm ent in solid tumors. JNCI. 92 (3): 205-216, 2000 2. Bruce D. Cheson, Sancra J. Horming, Bertrand Coiffier, et al：Report of an International Workshop to standardize r esponse criteria for Non-Hodgkin，s Lymphomas. JCO. 17 (4): 1244-1253, 1999 3. T. A. Lister, D. Crowther, S. B. Sutcliffe, et al：Report of a committee convened to discuss the evaluation and sta ging of patients with Hodgkin，s Disease： Cotswolds meeting. JCO. 17 (11): 1630-1636, 1989 8. EVALUATION OF RESPONSE 8.1. Response by Site Target lesions are measured in their two largest perpendicular diameters. Their area is conventionally calculated as the product of these diameters. In case of more than one individual lesion the total tumor size is calculated as the sum of all calculated target lesions in this site. Response by site is defined as follows: 8.1.1. Complete Response (CR): Complete disappearance of all known manifestations of disease, determined by two observations not less than 4 weeks apart. 8.1.2. Partial Response (PR): A 50% or more decrease of the product of the two largest perpendicular diameters (relatively to the initial product), determined by two observations not less than 4 weeks apart. In addition, there can be no appearance of new lesions, or progression of any lesion. 8.1.3 Stable Disease (SD): Neither a complete or partial response, nor a progression has been demonstrated, at least 4 weeks after start. Minor response showing more than 25% but less than 50% tumor regression is also defined as stable disease. 8.1.4. Progressive Disease (PD): A 25% or more increase in the product of one or more measurable lesions (relatively to the smallest size measured since treatment start), or the appearance of new lesions. 8.2. Result of Definitive Surgery The final evaluation of definitive surgery is dependent upon: - Resection margins marked at the time of surgery. - The exact description of surgical margin considered within the surgical report (for definition of surgical margins see Appendix 1). - Tumor left intact. - The pathohistological examination of the resected specimen (for definition of adequacy of resection see Appendix 1). Based upon these informations the results of definitive surgery will be supplemented by the “Residual Tumor (R) Classification“. It reflects the effects of the therapy given, influences therapeutic procedures, and is a strong predictor of prognosis. 8.2.1. R0-Resection: No residual tumor (meaning thus neither microscopic nor macroscopic). Macroscopically complete removal by non-contaminated operation with wide or radical margin. 8.2.2. R1-Resection: Microscopic residual tumor. Macroscopically complete removal of gross disease but resection margin contains microscopic evidence of disease or disease-free margin is less than 1 cm (fixed) or 2 cm (vital). 8.2.3. R2-Resection: Macroscopic residual tumor. When macroscopic tumor - even if only minimal - is left in situ. 8.2.4. RX-Resection: Presence of residual tumor cannot be assessed. 8.3. Pathohistologic Result Beside assessment of the adequacy of resection the pathohistologic examination of the resected specimen has also the objective to determine the response to the preoperative regimen given in both treatment arms. 8.3.1. Pathohistological Complete Response (pCR): No evidence of typical malignant cells within representative tumor slices. 8.3.2. Favourable Histological Response (FHR) or Minor Histological Response (MHR): 75% (FHR) or less than 75% but 25% (MHR) of the tumor tissue within representative tumor cuts show histological signs of regression (e.g. larger necrosis, fibrosis) in comparison with the initial histological assessment of the tumor biopsy. 8.3.3. Pathohistological No Response (NR): Less the 25% of the tumor tissue within representative tumor cuts show histological signs of regression (e.g. larger necrosis, fibrosis) in comparison with the initial histological assessment of the tumor biopsy. 8.4. Overall Response The overall response is evaluated at each assessment of the disease. If progressive disease exists in any lesion, or when a new lesion appears, then the overall result will be progressive disease (PD). Progression in non-measurable lesions leading to deterioration of the patient due to tumor bulk should be taken to indicate disease progression, regardless of what happens in measurable disease. 8.4.1. Best Overall Response: Best overall response is the best response designation recorded from the start of treatment until disease progression. For example, no evidence of disease (NED) or pathohistological complete response (pCR) can be assessed after surgical resection. 8.4.2. Toxic Death: Death occurring during the chemotherapeutic phase (including 4 weeks after its end) and due to drug toxicity. These patients additionally should be reported according to their best overall response status. 8.4.3. Death from Malignant Disease: Death occurring during the chemotherapeutic phase (including 4 weeks after its end) and due to malignant disease. These patients additionally should be reported according to their best overall response status. 8.5. Patients without Assessment of Response 8.5.1. Early Death: Death within 6 weeks (after commencing chemotherapy) without severe toxicity (not being assessable concerning response). 8.5.2. Toxicity Related Early Death: Death occurring within 6 weeks after commencing chemotherapy due to signs of toxicity. 8.5.3. Malignancy Related Early Death Death occurring within 6 weeks after commencing chemotherapy due to soft tissue sarcoma and without signs of toxicity. These patients will be assessed as nonresponders with progressive disease (PD). 8.5.4. Other Causes of Early Death: Death occurring within 6 weeks after commencing chemotherapy due to a non-medical reason and not related to the malignant disease (i.e. for example a traffic accident or others). - Patients stopping (or changing) treatment with an unconfirmed response, or only short stabilisation are considered as inevaluable, unless the response or stabilisation is further confirmed in the absence of any treatment. - If the disease is not reevaluated for any reasons (lost to follow-up, patient refusing further examinations), the cases are considered as progressive disease. The reason for not reevaluating must be reported. 8.6. Duration of Response 8.6.1. Complete Response: The period of complete response lasts from the date the treatment was initiated until the date on which progressive disease is first noted. Comment: The WHO definition of complete response states that the CR only lasts from the date the complete response is first recorded until progression first noted. This has led to major confusion in reporting durations of CRs. Besides the duration of a CR can with the WHO definitions be shorter than the duration of a PR measured from the start of the treatment, an illogic effect. 8.6.2. Partial Response: The period of partial response lasts from the first day of treatment to the date of first observation of progression. 8.6.3. Time to Progression (TTP): The time to tumor progression lasts from the first day of treatment to the date of the first observation of progressive disease. Progression is defined in relation to the best response obtained. 8.6.4. Local Progression-free Survival (Main Objective): The local progression free survival lasts from the date of randomization to the date of tumor relapse or progression of persistent disease. 8.7. Disease-free Interval The disease-free interval lasts from the date of adequate surgery to the date of first observation of tumor recurrence. Patients will be analyzed according to the site of the recurrence (local, regional, distant). 8.8. Duration of Survival Survival will be dated from the date of randomization until death or last information. All randomized patients must be followed-up for survival. 8。评价的反应 8.1。网站的回应 靶病变是衡量他们的两个最大垂直直径。他们的面积是常规计算为这些直径的产品。在以上情况下，一个 人总肿瘤病灶大小的计算是本网站的所有目标病灶的总和计算。 通过现场响应定义如下： 8.1.1。完全缓解（CR）： 完全消失的疾病的所有已知的两个观测不少于 4 周的表现，除了确定。 8.1.2。部分缓解（PR）： 甲的两个最大垂直直径产品（相对于最初的产品）50以上的跌幅，由两个观测不得少于 4 个星期，除 了确定。此外，就不可能有新的病灶出现，或任何病变发展。 8.1.3 稳定（SD）： 既不是完全或部分缓解，也不是一个发展已经证明，至少 4 周后开始。未成年人的反应显示超过 25， 但低于 50的肿瘤也回归稳定疾病定义。 8.1.4。疾病进展（PD）： 中的一个或多个衡量病变（相对到最小的大小，因为治疗开始计算） ，或新的病灶出现产品 25以上的升 幅。 8.2。确定性手术结果 手术的最终取决于最终的评价是： - - 切缘标志着在手术时间。 - - 该报告内外科（手术切缘的定义见附件 1）认为手术切缘的确切描述。 - - 肿瘤原封不动。 - - 切除标本的病理组织学检查（切除充足的定义见附录 1） 。 基于这些最终手术结果将通过“残余肿瘤（R）的分类”补充信息。它反映了特定治疗的效果，影响治疗程 序，是一个强有力的预测预后。 8.2.1。 R0 的-切除术： 无残留肿瘤（意思也没有这样既不微观宏观） 。 宏观非彻底清除污染工作具有广泛的或激进的保证金。 8.2.2。 R1 级切除术： 微观残余肿瘤。 从宏观的疾病，但切缘毛彻底清除包含疾病或无保证金微观证据小于 1 厘米（固定）或 2 厘米（重要） 。 8.2.3。 R 2 的切除术： 宏观残余肿瘤。 当宏观肿瘤 - 即使只有很少的 - 是留在原地。 8.2.4。的 RX -切除术： 残余肿瘤的存在无法评估。 8.3。 Pathohistologic 结果 旁边的切除的手术切除标本 pathohistologic 充足评估考试的目标，也确定在术前治疗方案中的武器给予 回应。 8.3.1。病理组织学完全反应（PCR）技术： 代表肿瘤切片内没有证据典型恶性细胞。 8.3.2。有利的组织学反应（胎心率）或小的组织学反应（MHR）： 75（胎心率）或低于 75，但 25（MHR）的代表肿瘤内切肿瘤组织病理迹象表明回归（如较大的坏 死，纤维化）与最初的肿瘤活检组织学评估比较。 8.3.3。病理组织学无响应（星期日）： 减去代表肿瘤内削减 25的肿瘤组织病理显示回归的迹象（例如 较大的坏死，纤维化）与最初的肿瘤活检组织学评估比较。 8.4。整体回应 总的反应是分析每个疾病的评估。如果进展性疾病存在于任何病变，或者当一个新的病灶出现，则整体的 结果将是渐进病（PD） 。在不可测性病变进展导致病人因肿瘤体积恶化，应被视为显示疾病进展，不管发 生什么可测量的疾病。 8.4.1。最佳整体回应： 最佳的总体反应是最好的回应指定从开始治疗，直到疾病进展记录下来。例如，没有疾病（荷兰）或病理 组织学完全反应（PCR）技术可以提出证据，评估后手术切除。 8.4.2。毒性死亡： 化疗期间发生死亡阶段（4 周结束后，包括）和因药物的毒性。另外，这些患者应该根据自己的最好的报 告整体响应状态。 8.4.3。死亡的恶性疾病： 化疗期间发生死亡阶段（4 周结束后，包括）和因恶性疾病。另外，这些患者应该根据自己的最好的报告 整体响应状态。 8.5。患者无反应评估 8.5.1。早期死亡： 6 个星期内死亡，无严重毒性（后开始化疗） （不课税有关响应） 。 8.5.2。早期死亡相关的毒性： 死亡发生在 6 周后开始，由于化疗毒性的迹象。 8.5.3。恶性肿瘤早期死亡有关 死亡发生在 6 周后开始化疗，由于软组织肉瘤及无毒性的迹象。这些病患将被评定为与疾病进展（PD） 的无反应。 8.5.4。早期死亡的其他原因： 死亡发生在 6 周后开始化疗由于非医疗理由和不相关的恶性疾病（例如交通意外或其他）进行。 - - 病人停止（或改变）处理与未经证实的回应，或只是短暂的稳定被视为 inevaluable，除非进一步反应或 稳定是在没有任何治疗的情况下确认。 - - 如果疾病是没有任何理由重新评估（失去追踪，病患拒绝进一步检查） ，案件为渐进性疾病考虑。没有理 由的，必须重新评估报告。 8.6。响应时间 8.6.1。全响应： 完全缓解期的持续的治疗，直到在其上进行性疾病，首先注意到的日期开始日期。 点评：完全缓解状态世界卫生组织的定义，该处只有从完整的响应，直到第一次拍摄日期持续恶化首先指 出。这导致重大混乱报告 CR 的持续时间。除了对时间的 CR 可与世界卫生组织的定义是超过一个公关从 治疗，一开始测量不合逻辑的效果持续时间短。 8.6.2。部分回应： 部分缓解了为期从治疗的第一天到的第一个观察日的进展。 8.6.3。进展时间（TTP）的： 至肿瘤进展时间，从治疗的第一天到疾病进展的第一个观察日。进展是有关定义得出的最好回应。 8.6.4。本地的无进展生存（主要目标）： 当地无进展生存时间从随机分派日至肿瘤复发或持续性疾病恶化的日期。 8.7。无病区间 无病间隔时间从足够的手术日期到了首次观察到肿瘤复发的日期。患者将被分析根据复发（地方，区域， 距离）的网站。 8.8。生存时间 生存将日期从随机直至死亡或最后一次的信息更新。所有随机患者必须随访生存。 Tumor control probability （NTCP） 正常组织并发症概率 CHART 加速超分割放疗 Brachytherapy 近距离治疗 Amifostine WR2721 氨磷汀（放射防护剂） DFS 无癌生存 Linear energy transfer (LET) 线性能量传递 Oxergen enhancement ratio(OER) 氧增强比 Radiation-induced carcinogenesis (RIC) 诱发恶性肿瘤 Second malignant neoplasm(SMN) 继发恶性肿瘤 Total nodes irradiation (TNI) 全淋巴结照射 Total body irradiation （TBI）全身照射 Loss of fuction mutation 功能丧失性突变 Gain of fuction mutation 功能表现性突变 RIS 放射诱发肉瘤 Radiation associated sarcoma (RAS)放射相关肉瘤 Postradiation sarcoma