药物化学练习题

1、天然青霉素 G 有哪些缺点？试述半合 成青霉素的结构改造方法。 天然青霉素 G 的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱 比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过 敏性反应。在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向 一 内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。 在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中 心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链 R 与羧基间的单键旋转，从而降 低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。 在青霉素的侧链上引入亲水性的基团（如氨基，羧基或磺酸基等）， 扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。 2、试从作用机理解释脂肪氮芥和芳香氮 芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的差异。 脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，其对生物大分子的烷化历程是双分子 亲核取代反映（SN2） 。脂肪氮芥属于强烷化剂，抗肿瘤活性强，但毒性 也较大。 芳香氮芥中氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的 碱性，其作用机制也发生了变化，其烷化历程为单分子亲核取代反映 （SN1） 。和脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也 比较低，因此抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。 3、以 propranolol 为例分析芳氧丙醇类 -受体拮抗剂的结构特点及构效关 系。 Propranolol 是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性 - 受体阻滞剂, 结构中含有一个氨基丙醇侧链, 属于芳氧丙醇胺类化合物，1 位是异丙 氨基取代、3 位是萘氧基取代，C2 为于性碳, 由此而产生的两个 对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体, 但药用其外消旋体。 为了克服 Propranolol 用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏抑制、发生 支气管痉挛、延缓低血糖的恢复等副作用 , 以 Propranolol 为先导化合物设 计并合成了许多类似物, 其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物, 少数为芳基乙 醇胺类化合物, 这两类药物的结构都是由三个部分组成: 芳环、仲醇胺侧链 和 N-取代基, 并具有相似的构效关系：1. 芳环部分可以是苯、萘、杂环、 稠环和脂肪性不饱和杂环, 环上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基， 2,4 或 2,3,6 同时取代时活性最佳。 2. 氧原子用 S 、CH2 或 NCH3 取代, 作用降低。 3. C2 为 S 构型,，活性强，R 构型活性降低或消失。 4. N 取代基部分以叔丁基和异丙基取代活性最高, 烷基碳原子数少于 3 或 N，N 双取代活性下降。 大三下学期药物化学考试 4、经典 H1受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代 H1受体拮抗 剂如何克服这一缺点？ 经典 H1-受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用,可引起明显的镇静, 嗜睡.产生这种作用的机制尚不十分清楚,有人认为这些药物易通过血脑屏障, 并与脑内 H1 受体有高度亲和力,由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反应 而致中枢抑制.第二代 H1 受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外 周 H1 受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药.如 AcriVastine 和 Cetirizine 就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血脑屏障进入中 枢,克服镇静作用的.而 Mizolastine,C1emastine 和 Loratadine 则是对外周 H1 受体有较高的选择性,避免中枢副作用. 5、合成 M 受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？ 相同点:合成 M 胆碱受体激动剂与大部分合成 M 胆碱受体拮抗剂都具有 与乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基部分;这两部分相隔 2 个碳的长度为最 好.不同点:在这个乙基桥上,激动剂可有甲基取代,拮抗剂通常无取代;酯 基的酰基部分,激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基,而拮抗剂则为较大的碳 环,芳环或杂环;氨基部分,激动剂为季铵离子,拮抗剂可为季铵离子或叔胺; 大部分合成 M 胆碱受体拮抗剂的酯基的酰基 a 碳上带有羟基,激动剂没有; 一部分合成 M 胆碱受体拮抗剂的酯键可被-O-代替或去掉,激动剂不行.总 之,合成 M 胆碱受体激动剂的结构专属性要大大高于拮抗剂. 6、12、简述磺胺增效剂 TMP 的作用机制？ 1）与对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对 PABA 的应用，起抑菌作用 （2）对氨基苯磺酰胺基的长度为 0.69nm，宽度为 0.23nm， PABA 分子的 长度为 0.67nm，宽度为 0.24nm，电荷分布也极为相似。 （3）PABA 是微生物合成二氢叶酸的原料（二氢叶酸合成酶）二氢叶酸 （二氢叶酸还原酶）四氢叶酸辅酶 F细菌 DNA 合成的一碳单位。 （4）人可以从食物中摄取二氢叶酸，故不受影响。 （5）代谢拮抗寻找新药的途径。 7、简述喹诺酮类的构效关系。 根据大量的有关资料研究，将喹诺酮类药物的结构通式构效关系可总结 如下： Y XN O COOH 1 2 3 45 6 7 8 R1 R2 R3 R4 R5 A B （1）吡啶酮酸的 A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其 中 3 位 COOH 和 4 位 C=O 与 DAN 促旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活 性不可缺少的部分。 （2）B 环可作较大改变，可以是并合的苯环（X=CH,Y=CH）、吡啶环 大三下学期药物化学考试 (X=N,Y=CH)、嘧啶环(X=N,Y=N)等。 （3）l 位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基体积相 近氟乙基或体积较大环丙基的取代活性较好。此部分结构与抗菌强度相关。 （4）2 位引入取代基，其活性减弱或消失，2 位为氮原子时，药代动力 学性能有改变，但其体外活性低于相应的药物。 （5）5 位可以引入氨基，但对活性影响不大。但可提高吸收能力或组 织分布选择性 （6）6 位引入氟原子可使抗菌活性增大，特别有助于对 DAN 促旋酶亲 和性，改善了对细胞的通透性。 （7）7 位引入五元或六元杂环，抗菌活性均增加，以哌嗪基最好。但 也增加对中枢的作用。 （8）8 位以氟、甲氧基取代或与 1 位以氧烷基成环，可使活性增加。 一、医师向你提出咨询。咨询的病例是：一个严重的车祸的受伤者赵某，转 院到你所在的医院，从发生车祸到现在，原医院对赵某使用吗啡镇痛，已有 4 个多月。赵某的主治医生考虑到长期使用吗啡，可能导致药物的依赖性， 并想到他曾在文献上见过，有关生产厂家推出的较少药物的成瘾性的新镇痛 药的报导。医师想改换镇痛药物，并希望得到药剂师的帮助。 O N HO H OH O N CH3O OH OH O N O N HO 吗啡 可待因 哌替啶 喷他佐辛 1、在本案例中，上面每一个药物对阿片受体的作用如何？ 阿片受体有 三中不同类型，1，吗啡选择性差，因为 受体活性最强，吗啡作为 受体典型的激活剂，成瘾性最强，副作用大，刚 性结构的吗啡以相同方式与受体结合。2 可待因只有在体内转化为吗啡后才 能与收益结合，降低了镇痛活性，成瘾性也降低。3 哌替啶为 受体激活剂， 镇痛约为吗啡的 1/10，作用时间较短，不良反应轻，有成瘾性。4 喷他佐辛 是 受体微拮抗剂， 受体激动剂，成瘾性很小，镇痛为吗啡的 1/6 2、什么是你的治疗目标？ 在保证一定强度的镇痛作用的情况下，最大程度降低对药品的成瘾性以 及所产生的副作用。 3、如果可能，你推荐给患者采用什么药物？ 如果可能我推荐患者采用镇痛较好，且成瘾性很小的喷他佐辛，但应防 止滥用。也可以选氟痛新，其镇痛作用比喷他佐辛强，且有安定和肌肉松弛 作用。 二、患者李某，男，63 岁，三年前被诊断患有高血压，医生给他服用依 那普利（4-6）后，李某的血压得到了很好的控制。孙先生和孙女士过去也 连续多年服用依那普利，但均被其产生的两种副作用所烦恼，其中的一种副 作用通过服用非处方抗炎药，就很容易被克服，但另一种副作用对非处方药 和处方药均无反应，李某对此非常烦恼，并将其烦恼在最近的门诊中向医生 反映，但医生对李某的抱怨并不感到惊奇，并建议李某将依那普利改为咪达 大三下学期药物化学考试 普利（4-7） ，一种和依那普利有相似的作用机制的降压药，但没有依那普利 的副作用，同时为了能更好的控制李某的血压，医生还建议他每天再服多一 种最近被批准的新药氯沙坦（4-8） ，并向李某解释，加服氯沙坦可以帮助他 更好地控制血压。 N N NH NN N Cl OH CH3(CH2)3 H N N O COOH CH3 COOEt 4-6 4-7 4-8 N N O N COOH CH3 COOEt O CH3 H 1. 阐明依那普利的作用机制，并解释该类药物为何可以用于治疗高血 压。 依那普利是依那普利拉的乙酯，依那普利水解后活性为依那普利拉，其 为一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂，能有效的阻断血管紧张素 1 向血管 紧张素 2 的转化，以至使能促进醛固酮分泌的血管紧张素 2 不能生成且灭活， 从而治疗高血压。 2. ACE 抑制剂的哪一种特有的副作用不能够通过对症服用非处方药和 处方药来加以克服?何种生化途径可引起此种副作用? 干咳，由于药物在发挥 ACE 抑制作用的同时也阻断了缓激肽的分解， 增加呼吸道平滑肌分泌前列素，慢反应物质神经激肽 A 等刺激咽喉气道 的 C 受体所致。 3. 阐述氯沙坦的作用机制，并解释加服氯沙坦能更好控制李某的血压 的原因。 氯沙坦能特异性拮抗血管紧张素 2 的受体 AT，阻断循环和局部组织中 血管紧张素所致的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加等 效应，清理和持久的见地血压，使收缩压和舒张压均下降，从而起到降低血 压的效果。 三、李某，女，58 岁，自从三年前丈夫去世后就服用地西泮帮助睡眠。最 近因胃溃疡，医生处方用西咪替丁。最近李某到你工作的药房购买处方药地 西泮时，抱怨她现在早上起来锻练时感到困难。 N N O ClN N H S NN CH3 N CNCH3 HH 1、确定是否属于用药的问题。 属于用药问题，因为地西泮是镇静催眠药物，属于中枢神经抑制药物， 当使用剂量小时可产生镇静作用，消除紧张和焦虑，中等剂量起催眠作用， 而李某早期锻炼感到困难时因为服用剂量较大，且服用时间比较长的缘故， 而且西咪替丁服用后会产生精神紊乱的副作用。 2、在你作为药剂师，为病人根据处方发售地西泮的时候，你对病人的 医师有什么建议？并解释你的理由。 服用地西泮的时候应注意剂量问题，剂量小时可产生镇静作用，消除 紧张和焦虑，中等剂量起催眠作用，大剂量则使全身麻醉。 四、一个两岁的小孩被她心神错乱的母亲送到急诊室，她告诉急诊室大夫她 的孩子大约吃了半瓶的对乙酰氨基酚片，洗胃后，你推荐口服 5%的乙酰半 胱氨酸。 大三下学期药物化学考试 HN O OH OH O SH N H O 对乙酰氨基酚 乙酰半胱氨酸 1、对乙酰氨基酚的代谢途径是什么？基于这种代谢方式，对这小孩应 服用何种急救药物？ 对乙酰氨基酚体内代谢的主要途径是 GYP450 酶系催化，酚羟基和葡萄 糖醛酸结合和硫酸结合，还有少量生成对肝细胞有毒害的 N羟基乙酰氨酚， 进一步催化为 N乙酰氨基醌，正常情况下该代谢产物可与内源性的谷胱甘 肽结合而解毒，但大量或过量服用会对乙酰氨基酚后，肝脏内的谷胱甘肽会 被耗尽，N乙酰亚胺醌会进一步与肝蛋白的亲核集团结合而引起肝坏死。 各种含硫基的化合物可用于对乙酰氨基酚过量的解毒剂。 2、使用乙酰半胱氨酸的理由是？ 因为乙酰半胱氨酸中含有SH，为亲核集团，会使对乙酰氨基酚的代谢 产物 N乙酰亚胺醌与肝蛋白的亲核集团的反应阻断，乙酰半胱氨酸的 SH 与肝蛋白的SH 竞争，而使乙酰半胱氨酸SH 与 N乙酰亚胺醌反应， 防止了肝坏死的发生。 五、 李某今年 45 岁，是一位小学老师，最近被确诊为乳腺癌，经活组织 检查，X 线检查时可见肿块是恶性的，并已转移至周围的淋巴结。医生建议 先进行原发肿块的切除及淋巴结的清扫，然后在进行系统地化疗。医生如何 给这位患者进行化疗呢？ 1请说明抗肿瘤药物氟尿嘧啶和环磷酰胺的作用机制和特点。 （1）5FU 及其衍生物在体内先转变为 FUDRP，与 TS 结合，在与辅 酶 5,10次甲基四氢叶酸作用，由于 CF 键稳定，导致不能有效的合成 TDRP，使酶失活，从而抑制 DNA 合成中所需嘧啶核苷途径，抑制肿瘤细 胞的生存和复制所需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 （2）环磷酰胺属于生 物烷化剂，在体内所形成缺电子活泼中间体或其他有活性的亲电性基因化合 物，进而与生物大分子中富含电子的基团发生共价结合，使丧失活性或使 DNA 分子发生断裂。 2是单用一个药物还是两者同时应用？ 两者同时应用，前者起到干扰 DNA 合成的作用，后者是直接作用 DNA，破坏其功能和结构的药物。 3如果活组织检查的结果表明是雌激素依赖性地乳腺癌，还可选用什 么药物？ 选择抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂作为药物，如：他莫昔芬，其 对乳腺癌雌激素受体亲和力较大。 六、42 岁于某为一电影演员，刚刚从热带拍片回来，几天后出现交替的发 烧和寒颤，医生怀疑其感染疟疾，经血液培养证实感染了耐氯喹疟原虫并给 出如下处方。 奎宁硫酸盐 一次 650mg 8 小时一次 乙胺嘧啶 一日 75mg 磺胺二甲氧嘧啶 一日 1500mg N HO H O H3C N H2