药物毒理学的基本原理

第一章 药物毒理学的基本原理 第一节 概述 一、药物毒理学 药物毒理学(Drug toxicology)是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物 毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。它研究的内容 包括对药物的一般毒性、特殊毒性以及对靶器官的毒性作用机理研究，通过这些研究为正 确评价药物的安全性、危害性提供科学依据，对临床的安全用药具有重要意义。 二、药物毒理学研究目的 1） 了解药物的毒性反应 2） 确定药物毒作用的靶组织或靶器官(target organ) 进而确定药物毒性作用的机 制 3） 确定毒性作用的剂量范围 一个药物在临床上表现的是治疗作用还是毒性作用往往是 由剂量来决定的，临床医生都知道，只有安全的医生而从来就没有安全的药物，而这种安 全的医生来源于对药物毒理学这部分知识的详尽了解。 4） 了解药物的毒性作用是否具有可变性 一个药物的毒性是否可逆，在停药或采取某些 治疗后被毒性作用所损害的正常的生理功能是否可以恢复也是至关重要的问题之一，在新 药的开发中也是决定一个药物命运的重要依据之一。 5） 研究解毒药及药物中毒后的解救措施 6） 通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及疗效机制提供线索 7） 为生命科学提供资料 由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入，也可以补充或更 新遗传学，分子生物学领域的知识。 8） 开发新药 3、药物毒理学研究的意义 1正确理解药物和毒物的辩证关系 2从药品是一种特殊的商品来看待药物毒理学的意义，涉及药品的特殊性 3从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义 四、药物毒理学的任务 药物毒理学担负着现有的和新生产的药物对健康影响的安全评价，探讨药物对靶器官的毒 性作用机理和对人的危害及防止发生危害的安全剂量。 5、药物毒理学研究的内容 1药物对靶器官毒性作用机理的研究 2对药物进行一般毒性试验的研究 它包括急性毒性试验、长期毒性试验和局部毒性试验。 3对药物进行特殊毒性试验的研究 它包括生殖毒性试验(一般生殖试验、致畸试验、围 产期试验)、致突变试验、致癌试验、药物依赖性试验及毒性试验中的病理学检查。 六、药物毒理学研究的方法 1体内试验 也称为整体动物试验。 2体外试验 利用游离器官，培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究。 第二节 药物对机体毒性作用的一般规律 药物的毒性作用机理 1氧的吸收、运输和利用受到抑制 2抑制酶系统活性而产生损害作用 3对组织细胞结构的损伤作用 4干扰代谢功能 5影响免疫功能 第三节 影响药物毒性作用的因素 一、药物理化性质对药物毒性作用的影响：1结构功能团与毒性的关系 2基团的电荷性与毒性的关系 3光学异构与毒性的关系 4脂水分配系数与毒性的关系 5电离度与毒性作用的关系 6溶解度与毒性作用的关系 2、动物种属差异和个体差异对药物毒性作用的影响： 1实验的动物的种属和品系与毒性反 应 2实验动物个体因素与毒性效应 3动物疾病因素与毒性效应 3、赋形剂对药物毒性作用的影响： 在动物毒性试验中，需要用溶剂、助溶剂或赋形剂，将药物配成一定剂型后给动物使用这 些都有可能给试验结果造成干扰。溶媒的毒性问题不容忽视，因为即使是最惰性的溶媒， 使用不当也会产生相当的毒性，溶剂、助溶剂等使用量过大，也可能产生附加毒性作用。 4、给药途径对药物毒性作用的影响 给药途径不同，首先到达的器官和组织不同，致使药物的分布和吸收速度也不同。对于毒 性试验来说，吸收度大的毒性大，静脉吸收最快，产生毒性反应最强。其它给药途径的吸 收度依次是：呼吸道、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、经口、皮肤涂布。 5、环境因素对药物毒性作用的影响 环境中的温度，常可使机体的生理、生化和内环境系统发生不同程度的改变，而使机体对 药物的吸收、代谢和排泄受到影响，使药物的毒性显得不一样。 第四节 毒理学基本概念 一、剂量(dose) 剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物 被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。由于被吸收进入机体靶 器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，井以每单位体重给 予药物的重量来表示，如 gkg，mgkg。 2、正常值(normal value) 为了确定药物损害作用和无损害作用，需要一个“正常”值作为比较。通常选定一群按照 目前认识水平可以认为是“健康”或“正常”的个体进行某项观察指标测定，并以平均标 准差作为正常值范围。当确定一种观察到的变化的程度是否超过正常”值范围。此种 观察指标的数如符合下列情况者，即可认为超过正常值范围，属于损伤作用。 3、对照（contrast） 对照比较的基础，是药物毒理学实验设计的重要原则之一。没有对照就没有比较，没有鉴 别。对照是除了实验的因素（如用药剂量不同等）以外，对照组的一切条件与用药组完全 一致，具有齐同可比性。 4、毒物(poison) 毒物是指在一定条件下，以较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质 性损害的物质都是毒物。药物和毒物这两个概念是相对的，它们之间并不存在绝对的界限， 而只能从引起中毒的剂量大小相对地加以区别。 5、毒性(Toxicity) 毒性是指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力。 毒性高的药物以极小剂量即可造成机体的一定损害，甚至死亡； 毒性低的药物则需较大剂量才能呈现毒性，药物的毒性除要与剂量有关外，还与接触的方 式与途径(经口给药、注射给药、经皮给药)、与时间(一次给药，多次给药)有关。 衡量药物的毒性需要一定的客观指标，这些指标可包括各种生理、生化正常值的变化，甚 至死亡。 死亡是最简单和最基本的毒性指标，这个指标虽然比较粗糙，不能确切说明产生毒性的 原因，但可作为一种相对的尺度，用来进行药物的毒性比较。同时，也可利用死亡作为毒 性反应(毒怍用)指标，井探讨药物的剂量反应关系。 一种药物进入生物体内，其作用愈大，毒性也愈大。一种药物是否有毒，都是相对的， 关健在于药物的剂量(或浓度)与生物体产生中毒反应之间存在着一定关系，即剂量反应 关系。 能引起生物体发生中毒反应的剂量愈小(或浓度愈低)，则此药物的毒性愈大；反之， 引起中毒反应的剂量愈大(或浓度愈高)，则此药物的毒性愈小。 所有药物的毒性并不相等，因此，我们把药物的毒性分为极毒，剧毒、中等毒、低毒、 无毒等来表示。 6、中毒(Poisoning) 机体与药物接触后引起的疾病叫中毒。 中毒可能是急性的，也可能是慢性的。 急性中毒急性中毒(acute poisoning)是机体在短时间内如几分钟、几小时或几天内，一次或多次摄入 较大剂量的药物而引起的，通常病症严重，甚至引起动物死亡。 慢性中毒慢性中毒(chronic poisoning)是机体在较长时间内如几天、几周、几个月或几年内，不断地 摄入或吸收较小的剂量的药物，所引起的疾病状态。慢性中毒发生的病程进展较缓慢，往 往先出现进食量减少或增重下降，随后临床症状逐渐加重，这就为治疗提供了时间，因而 不一定造成死亡。 中毒作用包括局部作用和全身作用。局部发生刺激或腐蚀现象视为局部作用；药物被吸收 进入血液循环，分布到全身各脏器后出现病理变化和功能障碍视为全身作用。如全身麻醉 作用，远隔部位的组织损害及器官病变等。 药物的某些生物学效应，如药物的致敏、致癌、致畸等作用，以往不包括在传统的中毒概 念内。 7、危害性(Hazardness) 危害性是指药物与机体接触或使用过程中，有引起中毒的可能性。 8、安全性(safety)： 安全性为一广泛使用但颇有争议的术语，一般指对健康不引起或只引起“可被接受”的轻 微影响的危险程度。 九、非损害作用(Non-adverse effect) 非损害作用亦称无损害作用。 特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对额外应激 状态代偿能力的损伤，应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的 总称。 10、损害作用(adverse effect) 损害作用与非损害作用相反，具有以下特点。机体与一种药物间断或连续接触过程中，出 现了以下变化： 1.机体的正常形态、生长发育出现不可逆的变化，寿命缩短。 2机体功能容量或对额外应激状态代偿能力的降低，此种降低可以通过各种解剖生理学、 生物化学或行为方面的任何指标而检出。 3机体维持稳态能力的降低是不可逆的。 损害作用与非损害作用都属药物对机体引起的生物学作用，而且往往由于生物学作用量 的变化发展的变化。 11、阈值（doorsill value） 为一种药物使机体(人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不 发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生，一种药物对每种效应都可有一个阈值，因此， 一种药物有多个阈值。 第 5 节 表示毒性的常用参数 1绝对致死量(LD100)或绝对致死浓度(LC100)：指药物能引起群实验动物全部死亡的剂 量或浓度。 2半数致死量(LD50)或半数致死浓度(LC50)：指药物能引起一群实验动物 50死亡所需 的剂量或浓度。 3最小致死量（MLD）或最小致死浓度（MLC）：系指药物在最低剂量组的一群实验动 物中仅引起个别动无死亡的剂量或浓度。 4最大耐受量（MTD）或最大耐受浓度（MLC）：指药物在动物实验中不引起实验动物 死亡的最大剂量或最大浓度。 5致死剂量（LD）或致死浓度（LC）：系笼统地表示药物对实验动物引起死亡的剂量或 浓度。 毒性下限指标，即阈剂量或阈浓度毒性下限指标，即阈剂量或阈浓度（threshold dose or concentration） 在实验中，药物只 引起个别动物在某项生理、生化或其它观察指标出现最轻微效应的剂量或浓度，又称最小最小 有作用剂量。有作用剂量。 1急性阈剂量或阈浓度系指一次接触药物所得的阈剂量或阈浓度。 2慢性阈剂量或阈浓度系指长期连续接触药物所得的阈剂量或阈浓度。 3最大无作用剂量或浓度(ED0 EC0)(maximum noneffect dose or concentration) 指药物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标，不能 观察到任何损害作用的最高剂量。 最大无作用剂量是评定药物毒性的重要依据，是制定药物的人体每日容许摄入量 (ADI)和最高容许剂量的基础，具有十分重要的药物毒理学意义。 4最小有作用剂量(minimal effect level) 能使机体在某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反 应的最低剂量。最小有作用剂量略高于最大无作用剂量，亦可称为中毒阈剂量。 毒作用带毒作用带(toxic effect zone) 毒作用带表示一种药物的毒性。是药物的半数致死量与急性毒性或长期毒性最小有作用 剂量(阈剂量)的比值来表示。 1急性毒性作用带 急性毒性作用带（Zac）= 半数致死量/急性毒性最小有作用剂量, 此值愈大