肝素低分子肝素

低分子肝素与肝素 断指再植术后应用低分子肝素与肝素的临床对比观察 李锦新 李超红 宋会江 528200广东省中西医结合医院手外科 (广东南海) 528000佛山市中医院骨科 应用肝素除抗凝外，尚能促进内皮细胞增殖和修复。肝素可与血浆中抗凝血酶(ATHI)结合，引起AT构象改变， 使AT的精氨酸残基易与凝血酶的丝氨酸结合，导致凝血酶灭活，也使含丝氨酸残基的其他凝血因子灭活，产生抗凝 作 用 。但肝素对APTT(活化部分凝血活酶时间)影响大，容易引起出血。低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的 产 物，平均分子量是肝素的12到13，分子大小的分布也较普通肝素更为均匀。由于分子量减小，低分子肝素不容易 被细胞外基质、血浆蛋白和细胞受体结合与灭活，因此肝素皮下注射生物利用度好，生物半衰期延长，是普通肝素 的24倍，抗凝效果呈明显的剂效关系。另外，由于皮下注射后损失很少，按体重一定剂量的低分子肝素肝素， 就会产生相应的可以预测的抗凝活性(抗因子X a活性)。低分子肝素抗X a1I a比例增大，即抑制凝血酶产生的作 用大于抑制凝血酶活性的作用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有部分分子大于18个糖单位(分子量5400)，抗 因子a仍为其主要抗凝机制。低分子肝素对已经与血小板结合的因子X a仍有抑制作用，低分子肝素不易被血小 板第4因子灭活，这样，在富含血小板的环境中，低分子肝素比普通肝素更有效。低分子肝素对血小板功能影响减小， 减少了因影响血小板功能而致的出血合并症的发生，血小板减少症罕见 。低分子肝素抗凝血因子X a活性抗凝m活性 值1540，而普通肝素为10左右，并且分子质量越低，抗凝血因子Xa活性越强，这使得低分子肝素的抗咀栓 作用与致m血作用分离，保持r肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险 。在观察结果中发现，尽管低分子肝素组患者与 小剂量肝素组患者相比在出、凝血指标方面更具优越性，可是一样都可以引起血小板数量的减少，而且程度相当 低分子肝素在冠状动脉介入治疗中的应用 秦淑辉肖文良 【关键词】 低分子肝素；经皮冠状动脉介入治疗 【中图分类号】 R 81447 【文献标识码】 A 【文章编号】 10027386(2011)24378902 LMWH是由普通肝素酶解或化学降解得到相对分子量为2 000-10 000Da(平均5 000 Da)的混合物。肝素是通过抑 制凝血酶和凝血活性因子Xa(FXa)的活性而发挥抗凝作用。肝素抗凝血酶的作用不但依赖于肝素与抗凝血酶 (AT一)的结合，而且还依赖于肝素与凝血酶的直接结合，这要求肝素分子要有足够的长度(不短于18个 单糖的长度，分子量不少于5000 Da)，而肝素抑制FXa的作用却不依赖于肝素与FXa的直接接触，因而对肝素无 分子量上的要求。LNWH因其片段短，大部分分子长度均短于18个单糖的长度，所以其抗凝血酶的作用远低于其 抗FXa的作用。有研究表明，肝素的抗FXa与抗凝血酶活性之比约为1，而LMWH的抗FX a与抗凝血酶活性之比介于 24 。肝素强大的抗凝血酶作用是出血综合征的主要原因，而LMWH主要通过抗FXa作用而达到抗凝作用，在达 到有效抗凝作用时可以减少出血等不良反应。LMWH抗血栓作用较普通肝素强，曹鉴平等 报道LMWH通过细胞调 节作用发挥其抗血栓作用，皮下注射通过促使纤溶酶原释放和优球蛋白溶解时间缩短，以及血管内皮细胞的介 导作用，促使组织型纤溶酶原激活剂和前列环素样物质释放而作用于纤溶系统。LMWH使纤维蛋白浓度以及血液 黏滞度降低，起到延迟性抗血栓作用，其作用超过24 h，且LMWH对凝血系统的作用略于普通肝索，而抗血栓 作用优于普通肝素。此外，LMWH还有抑制血小板聚集，降低暂时性血小板凝块转变为永久性血小板纤维蛋白 凝块的发生率，通过改变血液流变性，降低血液黏度，使其抗血栓形成作用更明显 。 抗凝血药 来源：医学全在线 更新：2007-12-3 医学论坛 血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网 罗血细胞而成血凝块。参与的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶（prekallikrein,Pre-K）、 激肽释放酶（kallikrein,Ka）、高分子激肽原（high molecular weight kininogen, HMWK）、血小板磷脂（PL或 PF3）等，反应过程见图28-1。抗凝血药（anticoagulants）是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血 栓栓塞性疾病的预防与治疗。 图281 凝血机制图示 HMWK：高分子激肽原 Ka：激肽释放酶 TPL：组织凝血活素 PL：血小板磷脂 肝素 【来源与化学】 肝素（heparin）含有长短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、 硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中两种双糖单位交替连接而成，是一分子量为500030000的混合物。含有大量硫酸 基和羧基，带大量阴电荷呈强酸性。药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得。 【药理作用】肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生，这与其带大量负电荷有关， 可使多种凝血因子灭活。这一作用依赖于抗凝血酶（antithrombin ,AT ）。At 是凝血酶及因子 、等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成At 凝血 酶复合物而使酶灭活，肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与At 所含的赖氨酸结合后引起AT 构象改变，使At 所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-At 凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离， 再次与另一分子At 结合而被反复利用。At -凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。抑制凝血酶活性的作用与肝 素分子长度有关。分子越长则酶抑制作用越大。 肝素也有降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停药后会引起“反跳”，使血 脂回升。医学全在线网站 【体内过程】肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不被吸收。常静脉给药，60%集中于血管内皮，大部分经网状内 皮系统破坏，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关，静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2 分别为1，2.5和5小时。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长。 【临床应用】 1血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。 2弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。 3心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。 【不良反应】应用过量易引起自发性出血。一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白（protamine）,每 1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。部分病人应用肝素214天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。 肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。 连续应用肝素36月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不 全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用 该文章转载自医学全在线：/edu/200712/18544.shtml 抗血栓生化药物的研究进展 乔德水 ，霍建丽。，杨天雨 ，孔 毅 (1江苏万邦生化医药股份有限公司，徐州221002；2中国药科大学生命科学与技术学院，南京210O09 抗血栓机制 机体的正常止凝血，主要依赖于完整的血管壁结构和 功能、有效的血小板质量和数量、正常的血浆凝血因子活 性。其中，血小板和凝血因子是生理性止凝血的重要成分。 抗凝系统不仅包括抗凝因子，还包括纤溶系统。 血栓形成的原因，简单地说是随着人年龄的增长，体内 纤溶系统功能逐渐降低，血液中凝血与抗凝血功能失去平 衡而出现凝血，即血栓。随着血栓形成机制的进一步阐明， 针对血栓形成的特点和原因，研究和开发了很多抗血栓形 成的新药，既有抗凝血和抗血小板的药物，又有溶解血栓的 药物。抗凝血药通过影响凝血因子，从而阻止血液凝固过 程，防止血栓形成；抗血小板药通过抑制血小板黏附、聚集 以及释放等功能抑制血栓形成；溶栓药可使纤溶酶原转变 为纤溶酶，纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制 血栓增大和溶解血栓。前两者主要是对血栓的形成和增 大具有抑制作用，后者主要是将已形成的血栓进行溶解， 从而消除血栓性疾病对人类造成的危害。 肝素与低分子肝素 1.来源及化学组成 肝素（heparin）含有长短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜 糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及 D-葡萄糖醛酸中两种双糖单位交替连接而成，是一分子量为 500030000 的混合物。含有大量硫酸基和羧基，带大量阴电荷呈强酸性。药用肝素是从 猪小肠和牛肺中提取而得。 LMWH 是由普通肝素酶解或化学降解得到相对分子量为 2 000-10 000Da(平均 5 000 Da)的混合物。 2.肝素于低分子肝素作用机制比较 肝素是通过抑制凝血酶和凝血活性因子 Xa(FXa)的活性而发挥抗凝作用。肝素抗凝血 酶的作用不但依赖于肝素与抗凝血酶(AT 一)的结合，而且还依赖于肝素与凝血酶的直 接结合，这要求肝素分子要有足够的长度(不短于 18 个单糖的长度，分子量不少于 5000 Da)，而肝素抑制 FXa 的作用却不依赖于肝素与 FXa 的直接接触，因而对肝素无分子量上的 要求。LNWH 因其片段短，大部分分子长度均短于 18 个单糖的长度，所以其抗凝血酶的作 用远低于其抗 FXa 的作用。有研究表明，肝素的抗 FXa 与抗凝血酶活性之比约为 1，而 LMWH 的抗 FX a 与抗凝血酶活性之比介于 24 。肝素强大的抗凝血酶作用是出血综合征 的主要原因，而 LMWH 主要通过抗 FXa 作用而达到抗凝作用，在达到有效抗凝作用时可以减 少出血等不良反应。LMWH 抗血栓作用较普通肝素强，曹鉴平等报道 LMWH 通过细胞调节作 用发挥其抗血栓作用，皮下注射通过促使纤溶酶原释放和优球蛋白溶解时间缩短，以及血 管内皮细胞的介导作用，促使组织型纤溶酶原激活剂和前列环素样物质释放而作用于纤溶 系统。LMWH 使纤维蛋白浓度以及血液黏滞度降低，起到延迟性抗血栓作用，其作用超过 24 h，且 LMWH 对凝血系统的作用略于普通肝索，而抗血栓作用优于普通肝素。此外，LMWH 还 有抑制血小板聚集，降低暂时性血小板凝块转变为永久性血小板纤维蛋白凝块的发生率， 通过改变血液流变性，降低血液黏度，使其抗血栓形成作用更明显 。 3.肝素与低分子肝素临床应用 肝素 1)血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌 梗塞。2)弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭 而发生继发性出血。3)心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。 低分子肝素 临床用于预防手术后血栓栓塞、预防深静脉血栓形成、肺栓塞、血液透析时体外 循环的抗凝剂、末梢血管病变等。少数资料报道尚可用于因肝素引起的过敏或血小 板减少症的替代治疗。尚有报道用于一些栓塞性疾病的特殊治疗。本品临床应用尚处 于研究探索阶段，最佳剂量和标准化问题，有待解决 4.不良反应 肝素 应用过量易引起自发性出血。一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白 （protamine）,每 1mg 鱼精蛋白可中和 100U 肝素。部分病人应用肝素 214 天期间可出现 血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用 可引起早产及胎儿死亡。连续应用肝素 36 月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素 也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血 压患者、孕妇都禁用 低分子肝素 同肝素，