药物严重不良反应

第三十四期 药品不良反应信息通报 （2010 年 11 月） 温州市药品不良反应监测中心(2010 年 12 月 6 日 11:00) 国家食品药品监督管理局网站 编者按： 药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。药品 不良反应信息通报面向社会公开发布，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全 起了积极的作用。 药品不良反应信息通报国外信息版主要介绍有关国家药品监督管理部门发布的最新安全性信息， 分析安全性信息发布的背景及相关技术资料，同时参考通报品种在我国临床使用情况，评估其在我国的安 全性。发布药品不良反应信息通报国外信息版旨在让广大人民群众，尤其是医务工作者，全面了解和 掌握最新药品不良反应监测信息，降低或避免严重不良反应的重复发生，从而为保障公众用药安全筑起一 道有效屏障。 本期通报的品种为辛伐他汀。由于发现该产品与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风 险，国外药品管理部门近期发布了相关警示信息。考虑到此风险在我国临床应用中也同样存在，且辛伐他 汀的其他严重药品不良反应也不容忽视，为使广大医务人员、药品生产企业和公众了解该药品的安全性问 题，指导临床合理用药，特以“国外信息版”形式对该品种的风险进行通报。 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 辛伐他汀是一种降脂类药物，适用于高脂血症、冠心病合并高胆固醇血症患者及患有杂合子家族性高 胆固醇血症的儿童患者。近期，国外药品管理当局发布了有关使用辛伐他汀引起严重肌损害的安全性信息， 考虑到此风险在我国临床使用中也同样存在，国家药品不良反应监测中心特发布此信息通报。 一、国外发布的药品安全性信息一、国外发布的药品安全性信息 （一）美国警告辛伐他汀的严重肌损害风险 近期，美国食品药品监督管理局（FDA）发布通告称，与使用低剂量的辛伐他汀及其他“他汀类”药 品相比，使用最高批准剂量 80mg 的辛伐他汀发生肌肉损害的风险升高。 肌肉损害（也称肌病）是所有他汀类药品的已知不良反应，患者常有肌肉疼痛、压痛、虚弱和血肌酸 激酶升高的症状。他汀的剂量越高，发生肌病的风险越大。当辛伐他汀（尤其是高剂量）与某些药物合并 使用时肌病风险也可能升高。最严重的肌病称为横纹肌溶解症，此疾病患者除肌肉损害外，还可能出现严 重肾损害，甚至发展成为肾衰竭并导致死亡。肌病及横纹肌溶解症已列入了辛伐他汀和其他“他汀类”药 品的说明书中。 此通告的发布是基于 FDA 正在评估的临床数据-“降低胆固醇和同型半胱氨酸的有效性研究” （SEARCH）。SEARCH 试验评估了 6031 名服用 80mg 辛伐他汀患者与 6033 名服用 20mg 辛伐他汀患者的主 要心血管事件，初步结果显示，与 20mg 辛伐他汀组相比，80mg 辛伐他汀组出现肌病的患者更多（52 例 0.9% vs. 1 例0.02%）。FDA 对原始数据的进一步分析显示，80mg 辛伐他汀组患者中有 11 例 （0.02%）发生了横纹肌溶解症，而 20mg 组未出现横纹肌溶解症病例。FDA 将在完成评估后更新此风险信 息。 （二）辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险 除高剂量辛伐他汀的安全风险信息，此前美国食品药品监督管理局（FDA）曾发布了关于辛伐他汀 （包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见 的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过 20mg 时这种风险将增加。 辛伐他汀的处方信息曾于 2002 年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于 20mg 时出现新的 风险横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告，FDA 仍持续收到患者合用胺碘酮和 辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过 20mg 时）出现横纹肌溶解症的报告。 无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险。但与其他他汀类药物相比， 辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大。 当较高剂量的辛伐他汀与胺碘酮合用时，发生横纹肌溶解的风险就会增加。虽然不清楚确切的机理， 但与胺碘酮抑制细胞色素 P450 3A4 酶有关，正是该酶促进辛伐他汀的代谢。当存在此相互作用风险时， 处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。 （三）辛伐他汀与其他药品相互作用增加肌病发生风险 近期，FDA 批准对辛伐他汀的说明书进行修订，警告华裔患者不要联合使用 80mg 的辛伐他汀与调脂 剂量的烟酸产品，并对联合使用 40mg 或更低剂量的辛伐他汀与烟酸产品也应慎重。因为正在进行的“心 脏保护研究 2”（HPS2）的中期结果显示，华裔患者联合使用 40mg 辛伐他汀与调脂剂量的烟酸产品 （1g/天），肌病的发生率（0.43%）比非华裔患者肌病的发生率（0.03%）高。此外，由于升高的肌病 风险，FDA 还要求生产企业修改辛伐他汀说明书，强调如果患者正在服用地尔硫卓，医生应避免为患者处 方日剂量超过 40mg 的辛伐他汀。 辛伐他汀的剂量限制包括：辛伐他汀不能与伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV 蛋白酶抑制剂、奈法唑酮联合使用；与吉非贝齐、环孢素、达那唑联合用药，辛伐他汀的剂量不应超过 10mg；与胺碘酮、维拉帕米联合用药，辛伐他汀的剂量不应超过 20mg；与地尔硫卓联合使用，辛伐他汀 的剂量不应超过 40mg。 尽管辛伐他汀的说明书中包含了剂量限制和药物相互作用的警告， 2010 年 FDA 的一项对处方药品使 用数据的回顾分析发现，那些正使用可增加横纹肌溶解风险药品的患者仍会被处方高剂量的辛伐他汀。 二、辛伐他汀国内不良反应监测情况二、辛伐他汀国内不良反应监测情况 2009 年 1 月 1 日至 2010 年 5 月 31 日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到有关辛伐 他汀药品不良反应/事件病例报告 1447 例，不良反应表现共计 1868 例次。 不良反应主要表现为：消化系统：如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、肝功能异常等；皮肤及附件损害：如 皮疹、瘙痒、 斑丘疹、脱发等；中枢及外周神经系统损害：头痛、头晕、眩晕、失眠、视觉异常、嗜睡 等；肌肉骨骼系统：如肌肉疼痛、横纹肌溶解、肌酸磷酸激酶升高、关节痛等；全身性损害：如无力、过 敏样反应、发热等；血液系统：白细胞减少、血小板减少。 1447 份报告有关肌肉骨骼系统和代谢损害情况中，肌痛报告 101 例次，其次是横纹肌溶解 24 例次， 关节痛 22 例次。 2004 年 1 月 1 日至 2010 年 5 月 31 日期间，国家中心数据库共收到“辛伐他汀”与“胺碘酮”合并 使用的病例共 5 例，其中 2 例不良反应表现为肌酸激酶升高或横纹肌溶解， 3 例不良反应表现为肝功能 异常。 三、建议三、建议 辛伐他汀是治疗高胆固醇血症的有效药品，但其可能带来的严重的不良反应不容忽视。建议医师详细 了解辛伐他汀的禁忌症、不良反应、注意事项、相互作用等安全性信息，在处方辛伐他汀前详细询问患者 的既往病史和联合用药情况，认真与患者交流辛伐他汀的治疗效益和风险。对于所有刚开始使用辛伐他汀 或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛 以及虚弱无力及时就诊。 医务人员在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀 的日剂量不能超过 20mg，当日剂量超过 20mg 时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险 时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。 建议患者一旦出现肌肉疼痛、压痛、虚弱、尿色异常以及无法解释的虚弱等症状，应咨询医疗专业人 员。 建议药品生产企业进一步完善产品说明书和标签中的风险提示信息，并将这些信息有效地传递给医务 人员和患者。加强不良反应监测工作，采取有效的风险管理措施以最大限度减不良反应的发生。 第三十五期 药品不良反应信息通报 （2011 年 1 月） 温州市药品不良反应监测中心(2011 年 4 月 8 日 17:29) 国家食品药品监督管理局网站发布 编者按： 药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全 而建立的一项制度。药品不良反应信息通报（以下简称通报）公开发 布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到 了积极作用。 本期通报品种为喹诺酮类药品。喹诺酮类药品是临床使用广泛的抗感染药， 因其抗菌谱广、疗效显著、使用方便等原因，在抗菌治疗领域发挥着重要作用。 然而，随着此类药品的大量应用，其不良反应及不合理使用带来的危害也日益 突出，给患者的身体健康和生命安全带来隐患。为使广大医务人员、药品生产 企业和公众了解该类药品的安全性问题，指导临床合理用药，特以专刊形式对 该类药品的不良反应进行通报。 关注喹诺酮类药品的不良反应关注喹诺酮类药品的不良反应 喹诺酮类药品为人工合成的抗菌药，是抗感染药家族中的重要成员。喹诺 酮类药品品种繁多，目前临床广泛使用的为氟喹诺酮类，如左氧氟沙星、环丙 沙星、氧氟沙星等。此类药品因抗菌谱广、疗效显著、使用方便等特点，在抗 菌治疗领域发挥着重要作用。 然而，随着喹诺酮类药品的大量应用，其不良反应及不合理用药造成的危害 也日益突出，给患者的身体健康和生命安全带来隐患。根据国家药品不良反应 监测中心(以下简称“国家中心”)2009 年的统计结果，喹诺酮类药品严重病例 报告数量位列各类抗感染药的第三位，仅次于头孢菌素类和青霉素类，占所有 抗感染药严重病例报告的 14.1%。 根据对喹诺酮类药品不良反应的监测情况，2006 年和 2009 年国家中心分别 通报了加替沙星和左氧氟沙星的严重不良反应，2009 年 11 月至今又对氧氟沙 星等 13 个喹诺酮类药品的不良反应进行了系统评价。为保障公众用药安全，促 进喹诺酮类药品的合理使用，现对这 13 个喹诺酮类药品的不良反应情况进行通 报。 一、品种的基本情况品种的基本情况 氟喹诺酮类药品抗菌谱广，尤其对需氧的革兰氏阴性菌有较强的杀灭作 用，对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有较好的抗菌活性，某些品种对结 核分枝杆菌、支原体、依原体及厌氧菌也有作用。适用于敏感病原体所致的 呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、胃肠道感染以及关节、软组织感染等。给 药途径主要为口服和静脉注射，也有局部外用制剂。该类药品由于在未成年 动物中可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，因此不用于未成年患者 及妊娠、哺乳期妇女。 我国上市的喹诺酮类按原料药名称计有 20 余种，制剂百余种。本期通 报的 13 个药品为氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星、诺氟沙星、 培氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、妥舒沙星、司帕沙星、芦氟沙星、帕珠沙 星和吡哌酸。其中司帕沙星、芦氟沙星、妥舒沙星、吡哌酸主要为口服剂型， 其他药品包括口服剂型和注射剂型，一些还包括局部外用制剂。 二、病例报告的总体情况病例报告的总体情况 自 2004 年至 2009 年 10 月，国家中心共收到上述 13 个喹诺酮类药品的 病例报告 8 万余份，其中严重病例报告 3500 余份，占总报告数的 3.6%。总 病例数排名前五位的依次为：环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星和 诺氟沙星；严重病例数排名前五位的依次为：氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙 星、环丙沙星和氟罗沙星。病例报告数量及排名除与药品本身的不良反应性 质相关外，主要受到药品销售量、使用量以及报告单位报告意识等因素的影 响。 三、严重病例的不良反应严重病例的不良反应/ /事件表现事件表现 喹诺酮类药品因有相似的化学结构、理化性质和药理作用，因此不良反 应/事件也表现出许多共同之处。严重病例的不良反应表现按累及的器官-系 统分类，以全身性损害、神经和精神系统损害、皮肤及其附件损害为主，此 外，消化系统、泌尿系统、呼吸系统的不良反应/事件也相对较多。 1、全身性损害 全身性损害为喹诺酮类药品报告最多的不良反应，13 个药品中的 10 个 药品其全身性损害构成比居于首位（占 25-65%）。在严重病例中，全身性损 害主要表现为过敏样反应和过敏性休克，占全身性损害的 70%以上，其他包 括发热、寒战、多汗、乏力、水肿等。其中，过敏性休克主要为速发型变态 反应，多数经治疗或抢救后治愈，也有少数患者死亡。不同喹诺酮类药品过 敏性休克病例占该药品总病例数的比例略有差异，但均在 1%以下。 2、神经/精神系统损害 喹诺酮类药品可通过血脑屏障，因此该类药品的神经/精神系统损害较 为突出，其不良反应构成比多数居于第二、三位（8-24%）。严重病例中， 神经/精神系统损害主要表现为：头痛、头晕、震颤、抽搐、椎体外系外反 应、幻觉等，严重者出现癫痫大发作、精神分裂样反应、意识障碍等。在不 同喹诺酮类药品中，芦氟沙星和氧氟沙星的神经/精神系统不良反应构成比 相对较高。喹诺酮类因神经系统损害导致患者死亡或出现后遗症的病例报告 较少。 3、皮肤及其附件损害 皮肤及其附件损害也是喹诺酮类药品主要的不良反应。较为严重的皮肤 损害包括：剥脱性皮炎、多形性红斑、大疱性皮疹、光敏性皮炎等。不同喹 诺酮类药品的皮肤及其附件损害构成比存在差异，其中以司帕沙星最为突出。 在司帕沙星的严重病例中，皮肤及其附件损害的构成比高达 50%以上，主要 表现为光敏反应、剥脱性皮炎、皮疹、瘙痒等；其他喹诺酮类的构成比在 7% 至 23%之间。因皮肤及其附件损害导致患者死亡或出现后遗症的病例报告数 量也较少。 4、泌尿系统损害 泌尿系统损害主要表现为肾功能损害，包括尿频、少尿、结晶尿、尿液 混浊、蛋白尿、面部水肿、肾炎，严重者出现肾功能衰竭。其中，环丙沙星、 氧氟沙星、诺氟沙星、罗氟沙星的血尿报告较多，帕珠沙星的肾功能衰竭病 例所占比例相对较高。 喹诺酮类药物在尿液中溶解度降低可结晶析出，引起结晶尿、血尿，严 重者可导致急性肾功能衰竭。故患者在服药期间应多饮水，稀释尿液，每日 进水量应在 1200 ml 以上，避免与有尿碱化作用的药物（如碳酸氢钠、碳酸 钙、制酸药、枸橼酸盐）同时使用。 四、部分喹诺酮类药品应关注的安全性问题四、部分喹诺酮类药品应关注的安全性问题 对喹诺酮类药品的不良反应分析发现，一些药品的某种不良反应较其他 药品相对突出，在临床使用过程中应尤为关注。 1、司帕沙星的光敏反应 在司帕沙星的严重病例中，皮肤及其附件损害的构成比远远高于其他同 类药品，尤其是光敏反应。司帕沙星的光敏反应病例报告共 114 例，占总报 告数的 6.07%。光敏反应患者主要表现为手、颜面及其他暴露于光下的皮肤 出现红肿，伴瘙痒或灼热感，严重者出现皮肤脱落。 光敏反应是氟喹诺酮类药品的类反应，与氟喹诺酮类的化学结构有关。 因此，在使用氟喹诺酮类药品尤其是司帕沙星时（包括使用后数日内），应 避免接触日光及紫外光，可使用防晒霜、穿戴遮光衣物预防。过敏体质及高 龄患者、肝肾功能不全患者应慎用或降低用量。 2、莫西沙星的肝损害 在莫西沙星的严重病例中，肝胆系统损害的构成比相对较高。莫西沙星肝 损害病例共 62 例，占总报告数的 2.0%，其中严重病例 15 例，占肝损害病例的 24.2%。患者肝损害多出现在用药一周后，部分原有肝脏疾病的患者肝损害出现 在首次用药后 1-2 天，主要临床表现为恶心、食欲下降、肝酶异常升高、黄疸 等。 在国外的药品上市后不良反应监测中，莫西沙星有暴发性肝炎并引起肝衰 竭的报道。在我国，莫西沙星片剂和注射剂的说明书已经更新，禁用于有严重 肝损害的患者。因此，医生在处方莫西沙星时要详细询问患者的肝脏疾患史 （如肝癌、肝炎、肝功能不全等），评估患者的肝功能状况，权衡用药利弊。 3、帕珠沙星的肾损害 在帕珠沙星的严重病例中，严重肾损害比例相对较高。帕珠沙星肾损害病 例共 24 例，占总病例数的 1.0%，表现为尿频、血尿、蛋白尿、结晶尿、尿液 浑浊、肾功能异常、少尿等，其中严重病例 6 例，均表现为急性肾功能衰竭。 在这些肾功能衰竭病例中，患者用药时间为 1-6 天，不良反应发生时间从数分 钟到数天不等，2 例患者明确有肾脏疾病（肾结石、糖尿病性肾病），1 例明确 为帕珠沙星结晶析出致急性肾功能损害。急性肾功能衰竭为帕珠沙星已知的不 良反应，医生在为有肾脏疾病史的患者处方该药品时应格外慎重，权衡用药利 弊，如需用药应考虑调整药物剂量。 4、其他 加替沙星引起血糖异常等不良反应我中心已分别在第 11 期和第 24 期药 品不良反应信息通报中进行了警示，该产品已禁用于糖尿病患者。此外，对 产品的汇总分析中还发现，洛美沙星、莫西沙星、氧氟沙星等喹诺酮类药品也 有引起血糖异常的报告，包括低血糖反应和高血糖反应。若患者出现恶心、呕 吐、心悸、出汗、面色苍白、饥饿感、肢体震颤、一过性晕厥等现象，应考虑 患者出现血糖紊乱的可能性。 左氧氟沙星引起的过敏性休克、过敏样反应等不良反应我中心已在第 22 期 药品不良反应信息通报中进行了警示。该产品临床用量大，药品使用的绝 对风险升高。使用时应注意观察患者的不良反应发生情况，注意合理用药，减 少或防止不良反应的重复发生。 五、不合理用药五、不合理用药 对喹诺酮类药品病例报告的分析发现，该类药品的临床不合理使用现象依 然存在，主要包括：超适应症用药、超剂量用药、禁忌症用药、不合理的联合 用药、输液时滴速过快等。部分药品的不合理用药现象还较为严重，如莫西沙 星超适应症用于泌尿系统感染、妇科疾病、胆道疾病等，比例达到 30%以上。 按照卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知（卫办 医政发200938 号）要求，氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、 社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病的治疗要 在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌 耐药监测结果选用该类药物，并应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期 预防用药。 六、建议六、建议 医生应按照药品说明书的指导处方喹诺酮类药品，严重掌握适应症，详细 了解药品的用法用量、禁忌症、注意事项、不良反应、药物相互作用、特殊人 群用药等信息，合理使用喹诺酮类药品。对过敏体质或者有药物过敏史、中枢 神经系统功能失调的患者慎用该类药物，对肾功能障碍患者、老年患者应注意 调整用药剂量，未成年患者、妊娠及哺乳期妇女避免使用本类药物。应详细询 问患者的既往病史，将药品风险及使用该类药品应注意的问题（如多饮水、避 免日晒）清楚地传递给患者，确保用药安全。 喹诺酮类药品的过敏性休克、过敏样反应病例报告较多，建议药品生产企 业深入探索此类不良反应的发生机制，从提高和完善质量标准入手，寻找和去 除致敏源，降低不良反应的发生。建议企业以有效的方式将喹诺酮类药品的风 险告知医务人员和患者，加大对药品不良反应的监测及合理用药的宣传力度。 实施主动监测，制定并实施有效的风险管理计划，最大程度地保障患者的用药 安全。 第三十三期 药品不良反应信息通报（2010 年 10 月） 温州市药品不良反应监测中心(2010 年 11 月 2 日 15:19) 国家食品药品监督管理局网站 编者按： 药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。药品 不良反应信息通报（以下简称通报）公开发布以来，为推动我国药品不良反应监测工作，保障广大 人民群众用药安全起到了积极的作用。 本期通报的品种为罗格列酮。由于发现该产品可能导致严重的心血管不良事件，国外药品管理部门近 期对该品种采取了严格的风险控制措施。我国药品监管部门也在一直关注罗格列酮的安全性问题，并开展 了评估工作。根据初步评价结果，国家药品不良反应监测中心特发布此期药品不良反应信息通报，使广大 医务人员和患者警惕罗格列酮的心血管系统不良反应，降低其使用风险，保障公众用药安全。 警惕罗格列酮的心血管系统不良反应 罗格列酮为 2 型糖尿病治疗药。由于上市后研究暴露出其心血管疾病风险，国内外药品管理机构先后 开展了对罗格列酮的安全性评估工作，并采取了相关监管措施。为使广大医务人员和患者了解该药品的使 用风险，权衡用药利弊，指导临床合理用药，特对罗格列酮的不良反应进行通报。 一、产品的基本情况 罗格列酮为噻唑烷二酮类药物，通过增加胰岛素敏感性而改善血糖控制，单独或联合其他降糖药（二 甲双胍或磺酰尿类）治疗非胰岛素依赖型糖尿病，即 2 型糖尿病。 罗格列酮于 1999 年在国外上市，并先后在 100 多个国家或地区销售和使用。在我国，葛兰素史克公 司于 2000 年首先上市罗格列酮，商品名为“文迪雅”。目前国内罗格列酮的生产企业达十余家，产品包 括马来酸罗格列酮、盐酸罗格列酮、酒石酸罗格列酮和罗格列酮钠，均为口服制剂。除单方制剂外，马来 酸罗格列酮与二甲双胍的复方制剂（商品名为“文达敏”）也可用于 2 型糖尿病的治疗。 二、国外对罗格列酮的安全性评估及监管措施 1、背景信息 罗格列酮上市之初，该产品的心血管安全性就引起了药品监管部门的高度警惕。因其可导致液体潴留 和充血性心力衰竭，欧盟将其作为二线治疗药使用，美国也多次修改产品说明书，将心衰风险加入了黑框 警告。 2006 年，葛兰素史克公司向药品监管机构提供了一项有关罗格列酮临床试验的荟萃分析研究，提示 罗格列酮引起的心肌梗塞的风险较对照组升高 30%。2007 年，美国俄亥俄州心血管内科博士 Steven E. Nissen 等公开发表的荟萃分析也印证了此风险的存在。罗格列酮缺血性心血管风险的暴露，促使各国监 管部门启动了对该药品的效益/风险评估工作。在当时可获得的证据的基础上，欧美药监部门倾向性认为 罗格列酮可增加缺血性心血管事件的发生风险，但其总体效益仍大于风险。 截至 2009 年，有关罗格列酮的一些新的临床研究，包括以心血管事件为终点的研究 RECORD 试验已经 完成。RECORD 是一项随机、多中心、开放性长期临床试验，目的是评价罗格列酮联合其他降糖药治疗糖 尿病的心血管结局。结果显示，患者降糖治疗中加用罗格列酮会增加心衰和某些部位骨折（主要见于女性） 的风险，但心血管死亡、心梗和卒中的风险无明显升高。 今年 6 月，两项有关罗格列酮的新研究结果公布，包括 Nissen 博士更新的荟萃分析和 FDA 官员 David J. Graham 的观察性研究。两项研究的结果均显示，罗格列酮可增加心血管疾病的发生风险（包括 心梗、卒中、心衰、死亡等）。 不同的研究方法得到的结果并不一致，药品监管机构再次将罗格列酮的评估工作提上了议事日程。 2、欧盟和美国的评估结论及监管措施 2010 年 7 月和 9 月，美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理机构（EMA）分别召开了专家咨询 会，评估罗格列酮的心血管安全性以及效益和风险，并发布了相关监管措施。 美国 FDA 专家咨询委员会在评估了所有可获得的资料后，以 20 比 12 的投票结果，支持罗格列酮继续 上市，但部分专家建议对该药物采取限制使用的措施。9 月 23 日，FDA 发布信息称，基于使用罗格列酮发 生心血管事件（如心脏病发作和卒中）的风险可能升高的数据，将严格限制罗格列酮的使用，仅用于那些 其他降血糖药物不能控制病情的 2 型糖尿病患者。目前正在使用罗格列酮并从中受益的患者仍可继续用药。 此外，因 FDA 认为 RECORD 研究可能存在偏倚，该局责令召集一个独立的专家组来重新评估该项研究，待 评估结果出来后可能会采取其他措施。因伦理方面的原因，FDA 还叫停了另一项旨在比较罗格列酮和吡格 列酮安全性的临床试验（TIDE）。 欧洲药品管理局在结束了对罗格列酮的评估后也发布信息，称目前已累积的数据支持罗格列酮可增加 心血管风险这一结论，在无法找到其他方法来降低其风险后，认为罗格列酮的效益不再大于其风险，建议 欧盟委员会暂停罗格列酮及其复方制剂的上市许可。罗格列酮将在接下来的几周内撤出欧盟市场。 三、世界卫生组织不良反应监测数据 截至 2010 年 9 月，在世界卫生组织药品不良反应数据库中共检索到罗格列酮单方制剂病例报告 20523 例，不良反应/事件表现 50417 例次。其中以心血管系统损害最为多见，占不良反应/事件总例次的 27%，其他依次为全身性损害（18%）、代谢和营养障碍（10%）、消化系统损害（8%）、呼吸系统损害（6%） 等。 罗格列酮心血管系统损害主要表现为心肌梗塞，占该系统总例次的 29.1%，其次为心力衰竭 （23.6%）和心脏病（11.0%）。其中，提示为缺血性心血管疾病的（心梗、心肌缺血、心绞痛、冠脉病） 共计 5532 例次，占心血管系统损害的 40.5%。 四、国内罗格列酮的监测及评估情况 1、国家中心病例报告数据库情况 2004 年至 2010 年 9 月 25 日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中共收到罗格列酮单方制 剂报告 497 例，其中严重病例报告 13 例（2.6%）。 不良反应表现共计 590 例次，以水肿（27.1%）最为常见，其他不良反应/事件包括消化系统损害（如 腹泻、恶心、肝功能异常）、神经系统损害（如头痛、头晕）、皮肤及其附件损害（如皮疹、瘙痒）、代 谢和营养障碍（如低血糖、体重增加）等。严重病例表现为心功能衰竭（1 例死亡）、重症药疹、肝功能 异常、胃肠道出血、黄斑水肿、低血糖反应等。 其中，心血管系统损害 36 例次，无明确的缺血性心血管系统损害病例。可能的原因是用药人群本身 此类疾病的背景发生率较高（糖尿病是缺血性心脏病的风险因素之一），药品与疾病的相关性难以判断， 通过自发报告系统较难收集。 此外，还收到罗格列酮复方制剂（文达敏）病例报告 6 例，均为一般病例报告。 2、专家咨询会结果及建议 基于已有的国际最新研究资料，国家药品不良反应监测中心于 9 月 29 日召开了罗格列酮专家咨询会， 评价罗格列酮及其复方制剂的安全性。 与会专家肯定了罗格列酮治疗效果，同时认为，依据国外对现有资料的荟萃分析和观察性研究结果， 罗格列酮的使用与缺血性心血管疾病的风险升高相关。此外罗格列酮可增加心衰和骨折不良反应的发生风 险。但因以心血管事件为终点的长期临床试验（RECORD）结果尚在评估中，且目前罗格列酮与缺血性心血 管事件的因果关系尚无最终定论，在这种情况下，考虑到尚有其他降糖药可替代罗格列酮，从保护患者的 角度出发，支持在我国对罗格列酮采取严格的风险管理措施，建议通过限制适应症、适用人群、增加警示 信息等方式严格规范罗格列酮的临床使用。 五、建议 综合对罗格列酮国内外最新研究数据的评估结果以及专家咨询会提出的意见，在目前的情况下，国家 药品不良反应监测中心建议： 1、对于正在使用罗格列酮及其复方制剂的患者，医生应告知其可能存在的风险，尤其是心血管疾病 的风险（如缺血性心血管疾病、心衰等），并重新评估患者是否存在发生心血管疾病的风险，在权衡用药 利弊后，继续用药。 2、有心衰病史的患者或心衰的高危人群、有心脏病病史尤其是缺血性心脏病的患者、患有骨质疏松 症或发生过非外伤性骨折病的患者以及存在严重血脂紊乱的患者，应停止使用罗格列酮及其复方制剂，并 考虑在控制血糖的情况下调整用药方案。 3、对于新的或 65 岁以上的糖尿病患者，医生应首先考虑罗格列酮以外的降糖药物，对于其他降糖药 不能达到血糖控制目标且没有上述危险因素的患者，才可以考虑为其处方罗格列酮及其复方制剂。 4、目前正在使用罗格列酮及其复方制剂，且存在心血管疾病、骨质疏松症、严重血脂紊乱的患者， 应及时咨询医生的意见。 5、药品生产企业应进一步完善产品说明书的风险提示信息，并将这些信息有效地传递给医务人员和 患者。同时加强不良反应监测工作，采取有效的风险管理措施最大限度地减少不良反应的发生。 第三十二期 药品不良反应信息通报（2010 年 09 月） 温州市药品不良反应监测中心(2010 年 9 月 20 日 17:08) 关注中西药复方制剂维关注中西药复方制剂维 C C 银翘片的安全性问题银翘片的安全性问题 编者按： 药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。药品 不良反应信息通报（以下简称通报）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大 人民群众用药安全起到了积极作用。 本期通报品种维 C 银翘片，是含有化学成分维生素 C、马来酸氯苯那敏（又称扑尔敏）、对乙酰氨基 酚 3 种化药成分的中西药复方制剂。维 C 银翘片为非处方药，患者可以自行购药，其临床使用广泛，通过 国家药品不良反应监测中心病例报告数据库分析显示，该品种存在一定的安全性问题，虽其药品不良反应 多为化学成分已知的不良反应，但公众甚至医务工作者可能会忽视其含有的化学成分，由此可能带来额外 的安全风险。 为使医务工作者、药品生产经营企业以及公众了解该品种以及该品种安全性问题，降低用药风险，特 以专刊形式通报维 C 银翘片安全性问题。本通报旨在提醒广大医务人员及公众在选择用药时进行充分的效 益/风险分析，告知患者可能存在的用药风险，对本品所含成份过敏者禁用，过敏体质者慎用；患者用药 出现不适，及时到医院就诊；相关生产企业加强产品上市后安全性研究及不良反应的跟踪监测工作，采取 有效措施，最大程度避免严重药品不良反应的重复发生，保障公众的用药安全。 关注中西药复方制剂维关注中西药复方制剂维 C C 银翘片的安全性问题银翘片的安全性问题 维 C 银翘片是由金银花、连翘、荆芥、淡豆豉、牛蒡子、桔梗、薄荷油、芦根、淡竹叶、甘草、维生 素 C、马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚 13 味药制成的中西药复方制剂，具有辛凉解表，清热解毒的作用。 用于流行性感冒引起的发热头痛、咳嗽、口干、咽喉疼痛。 2004 年 1 月 1 日至 2010 年 4 月 30 日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关维 C 银翘 片的病例报告数共计 1885 例，不良反应/事件主要累及中枢及外周神经系统、消化系统、皮肤及附属器等。 其中维 C 银翘片严重病例报告共计 48 例，约占所有报告的 2.55，无死亡报告。 一、严重病例的临床表现一、严重病例的临床表现 维 C 银翘片严重病例的不良反应/事件表现如下：皮肤及附属器损害占 75，表现为全身发疹型皮疹 伴瘙痒、严重荨麻疹、重症多形红斑型药疹、大疱性表皮松解症；消化系统损害占 12.50，表现为肝功 能异常；全身性损害占 10.1，表现为过敏性休克、过敏样反应、昏厥；泌尿系统损害占 4.17，表现 为间质性肾炎；血液系统损害占 4.16，表现为白细胞减少、溶血性贫血。 典型病例 1：患者，男性，42 岁，因“咽痛 1 天”自购维 C 银翘片，口服 2 小时后出现“皮肤瘙痒， 呼吸困难，胸闷”，立即就诊。查体：血压 90/40 mmHg，脉搏 104 次/分，不齐，二联律，全身皮肤红斑 疹，压之退色，两肺呼吸音清，心律不齐，未闻及杂音。立即给予地塞米松注射剂 10 毫克静脉推注，异 丙嗪注射剂 25 毫克肌注，5%葡萄糖 250 毫升+10%葡萄糖酸钙注射剂 20 毫升静脉滴注，1 小时后，症状减 轻，测血压 110/60 mmHg。 典型病例 2：患者，女性，33 岁，因“发热，咽喉痛”到药店购买维 C 银翘片，口服 3 次/日，每次 3 片，服药 3 天后，体温未降反而上升至 39 度以上，伴厌食、上腹部不适。前往医院就诊，实验室检查 报告显示：谷丙转氨酶 364U/L，谷草转氨酶 265U/L，r-谷氨酰转肽酶 189U/L，碱性磷酸酶 259U/L，总胆 汁酸 58.8mol/L，乳酸脱氢酶 407U/L，甲肝抗体、丙肝抗体、戊肝抗体均阴性。患者 1 月前体检肝功能 正常，乙肝表面抗体阳性。停用所有药品，给予垂盆草颗粒、肌苷口服液、维生素 C 治疗，三个月后复查 肝功能正常。 二、超说明书用药分析二、超说明书用药分析 国家中心数据库中维 C 银翘片不良反应/事件报告分析显示，该产品存在超说明书使用现象，主要表 现如下： 1未按照说明书推荐的用法用量使用 维 C 银翘片说明书提示：用于成人时，每次 2 片，每日 3 次；国家中心接收的病例中约 14的患者 使用维 C 银翘片每次 34 片，每日 3 次。 典型病例 3：患者，男性，38 岁，因“感冒”到当地诊所就诊，予维 C 银翘片口服 3 次/日，每次 4 片。3 天后，患者全身泛发红斑，自觉轻微瘙痒。前往医院就诊，查体：T 36.8，P 88 次/分，BP 152/82mmHg，神智清楚；四肢躯干泛发红斑，部分融合，压之褪色，米粒至蚕豆大小，皮温不高。诊断： 发疹型药疹。给予甲基强的龙松 20mg 静脉滴注，开瑞坦 10mg 口服等治疗，患者好转出院。 2同时合并使用与本品成份相似的其他药品 维 C 银翘片说明书提示：本品不能同时服用与本品成份相似的其他抗感冒药。国家中心收到的维 C 银 翘片严重病例报告中有部分病例同时合并使用其他成分相似的抗感冒药。 典型病例 4：患者，男性，8 岁，因“发热,咽痛”口服维 C 银翘片和百服宁（通用名为对乙酰氨基酚） 3 天后,双唇出现糜烂,伴疼痛,躯干,四肢出现散在红斑伴瘙痒,体温开始升高至 39,前往医院就诊。查体： 面部、四肢、躯干散在 0.3-1.0cm 大小的水肿性暗红色斑,圆形或椭圆形。予以甲基强的松龙、琥珀酸氢 化可的松、强的松治疗,10 天后痊愈。 3对本品所含成分过敏者用药。 维 C 银翘片说明书中提示：对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。国家中心数据库分析显示，个别对 本品所含某些成分过敏的患者，使用后出现严重不良反应。 典型病例 5：患者，男性，28 岁，因“上感”自服维 C 银翘片及板蓝根冲剂，用药后第二天发现双手 臂、双侧下肢、胸背部及阴囊部出现数个圆形紫红色斑片，直径 3-6cm，无痒痛感，未就诊。第三天部分 紫红色斑片中心出现水疱，水疱直径最大约 2cm，疱壁薄、易破，阴囊部出现糜烂，遂就诊于急诊科，诊 断为“多形红斑型药疹”，患者有青霉素、对乙酰氨基酚过敏史，为进一步诊治收入院治疗。入院后给予 甲基强地松龙 40mg 静脉滴注，氯雷他定 10mg1 天 1 次，黄连素液、硼酸液外用湿敷等治疗，10 天后病情 明显好转，水疱结痂，糜烂面渗液减少，好转出院。 三、影响维三、影响维 C C 银翘片安全性因素分析银翘片安全性因素分析 维 C 银翘片是由 13 味药制成的中西药复方制剂，其所含成分对乙酰氨基酚（又称“扑热息痛”）的 不良反应主要表现为皮疹、荨麻疹、药热、肝肾功能损害以及严重过敏反应等；其所含成分马来酸氯苯那 敏（又称“扑尔敏”）的不良反应主要表现困倦、虚弱感、为嗜睡、口干、咽喉痛、心悸等。目前，国家 中心数据库维 C 银翘片病例分析提示，该产品的安全性问题与其所含的相关成分有一定关联性。 四、相关建议四、相关建议 1建议医生处方或药店售药时，提示维 C 银翘片为中西药复方制剂，本品含马来酸氯苯那敏、对乙 酰氨基酚、维生素 C。对本品所含成份过敏者禁用，过敏体质者慎用。服用本品期间不得饮酒或含有酒精 的饮料；不得同时服用与本品成份相似的其他抗感冒药；肝、肾功能受损者慎用；膀胱颈梗阻、甲状腺功 能亢进、青光眼、高血压和前列腺肥大者慎用；孕妇及哺乳期妇女慎用；服药期间不得驾驶机、车、船， 不得从事高空作业、机械作业及操作精密仪器。 2建议严格按说明书用药，避免超剂量、长期连续用药，用药后应密切观察，出现皮肤瘙痒、皮疹、 呼吸困难等早期过敏症状应立即停药并及时处理或立即就诊；出现食欲不振、尿黄、皮肤黄染等症状应立 即停药，及时就诊，并监测肝功能。 3建议生产企业应完善产品说明书和包装、标签，增加相关安全性信息，并加强上市后安全性研究， 确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生。 警惕老年人使用别嘌醇的严重皮肤损害及其他用药风险 浙江省药品不良反应监测中心(2010 年 9 月 20 日 17:06) 别嘌醇是临床上用于治疗痛风的常用药物。近期，我省别嘌醇安全问题较为突出，尤其是老年人口服 别嘌醇后引起各种类型的皮疹及其他损害更应值得关注。 2008 年 1 月 1 日至 2010 年 9 月 17 日，我省共收到别嘌醇相关不良反应病例报告 100 例，其中严重 病例 55 例（死亡 2 例），绝大部分表现为皮肤及其附件损害，包括剥脱性皮炎、大疱性疹和多形性红斑 等，共占严重病例报告的 92.7%。同时，国内文献有关别嘌醇的不良反应的报道也比较突出。1999 年至今， 共见别嘌醇导致严重不良反应 61 例，主要也是表现为剥脱性皮炎、大疱性疹和多形性红斑等，其他严重 表现还包括肾功能损伤、肝功能损伤、上消化出血、再生障碍性贫血和末梢神经炎等。 从数据库报告及文献检索的结果来看，老年人服用别嘌醇后出现严重皮肤损害的比率明显高于其他年 龄段患者，在国家数据库的 55 例严重病例中，60 岁以上为 32 例（58.2%），且除了 3 例表现为肝功能损 伤外，其余 29 例均为皮肤及其附件的严重损害。 一、一、 严重皮肤损害病例的特点严重皮肤损害病例的特点 1、各年龄患者均可发病，但老年患者及过敏体质患者更容易发生。 2、多发生于用药数天甚至数月后。数据库收到的 55 例严重病例中，49 例为用药 1 周后出现严重不 良反应，其中 1 例病例为用药 6 月后出现严重皮肤损害症状。 3、剥脱性皮炎主要表现：开始时常有短暂预报性症状：发热、皮肤发红、全身皮肤瘙痒、散在性小 丘疹，逐渐融合成全身的弥漫性潮红，肿胀，尤以面部及手足为重。可有丘疱疹或水疱，伴糜烂，少量渗 出，2-3 周，皮肤红肿渐消退，全身出现鳞片状或落叶状脱屑，手足部则呈手套或袜套状剥脱，多数病例 伴内脏损害严重，通常是肾功能受损或原有肾功能不良加重，肝损害等。 4、大疱性疹主要表现：发病急剧，全身症状严重，体温常达 40左右，粘膜及内脏均可受累。皮疹 始为红斑，迅速增多扩延至全身，并发生大疱，疱壁松弛起皱，似烫伤样损害。尼氏征阳性。 5、多形性红斑主要表现：初起多为红斑或丘疹，也可有风团或水疱等，可相互融合，红斑颜色鲜红 或暗红到紫红。典型者中心部常发生重迭水疱，形成特殊的虹彩状。愈后有暂时性鳞屑或色素沉着斑。损 害常对称发于手背、手掌、指缘、足背、颜面、颈部，少数累及全身皮肤，有时粘膜上亦可发疹。自觉烧 灼、疼痛，有时瘙痒。如发病急，常伴发热、头痛、关节酸痛等全身症状。严重者皮损广泛，累及口腔粘 膜。有红斑、丘疹、水疱、大疱、糜烂或紫癜。伴有明显内脏病变。 6、及时停药，积极对症治疗，经抗过敏、抗感染及支持治疗后，大部分患者预后良好。但老年人多 伴有严重的或多种基础疾病，出现严重皮肤损害以后，若没有及时停药和给予正确的治疗措施，容易出现 严重的并发症，甚至死亡。 二、二、 严重皮肤损害的机制分析严重皮肤损害的机制分析 1、别嘌醇口服后在胃肠道内吸收完全，26 小时血药浓度可达峰值，在肝脏内代谢为有活性的氧嘌 呤醇，两者都不能和血浆蛋白结合。本品的半衰期为 1428 小时，与氧嘌呤醇均由肾脏排出。并用促尿 酸排泄药可促进氧嘌呤醇的排泄，但肾功能不全时其排出量减少。因此，肝肾功能不全的病例，使用别嘌 醇后，因其在体内的代谢和排泄途径受限，容易出现不良反应。老年病例随着年龄