三阴性乳腺癌临床诊治进展ppt课件

三阴性乳腺癌的临床特征和治疗进展三阴性乳腺癌的临床特征和治疗进展 杭州市第一人民医院肿瘤外科 丁金旺 2011.9.6 v乳腺癌是一种异质性肿瘤，包含有多种生物学行为 、临床病理特点和分子特征各不相同的类型，其对 治疗的反应和预后结果也明显不同。 v近年来随着分子生物学技术的不断发展和应用于乳 腺癌的研究，越来越多能反映预后和提供治疗靶点 的标记物被鉴定出来，如今雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2） 表达已成为乳腺癌病理检查的常规项目，并已广泛 用于指导临床的诊治。 v三阴性乳腺癌( triple negative breast cancer ， TNBC ) 是ER 、PR、HER-2 均为阴性 的乳腺癌。它是一种特殊的乳腺癌亚型，具有特 殊的生物学行为及临床病理特征，目前尚无针对 性的治疗指南，预后也较其他类型乳腺癌差，因 而引起了国内外学者的广泛关注，是近几年乳腺 癌研究的热点热点之一。 v目前国内外正在研究其分子机制及有效的治疗方 法以改善其预后。相关的文献报道也与日俱增。 本次旨在探讨其临床特征和治疗进展。 一、三阴乳腺癌概念 v2000年美国斯坦福大学Perou和Sorlie等通过 cDNA微阵列技术分析来自42个乳腺癌患者65 份手术切除标本的基因表达特征，将乳腺癌 分为5 5个亚型：导管 A型，导管 B型，HER2过 表达型，基底细胞样型（basal-like phenotype, BP）和正常乳腺样型，其治疗 方法和预后明显不同。 Perou CM ，Sorlie T，Eisen MB，et a1 Molecular portraits of human breast tumoursJNature，20002000，406(6797)：747752 vNielsen等发现BP乳腺癌多数不表达ER、PR和 HER2 ，具有受体三阴性（triple negative, TN ）特征。 v但并非所有三阴乳腺癌都是BP乳腺癌。据报道， 大约50%60%的TN乳腺癌是BP型，也有文献报道 的比例为80%，两者间存在着交错重叠。 v另一部分三阴性乳腺癌为正常乳腺样型乳腺癌， 不表达ER、PR、HER-2、CK5/6、EGFR等标记物， 预后较好。 Nielsen TO，Hsu FD，Jensen K，et a1 Immunohistochemical and clinical characterization of the basallike subtype of invasive breast carcinoma【J】Clin Cancer Res， 2004，10(16)： 53675374 80%80% TNBC不是“一种”疾病 最新的研究，发现六种表型： v基底细胞样型1 BL1 v基底细胞样型2 BL2 v免疫调节型 IM v间质型 M v间质干细胞样型 MSL v管腔雄激素样型 LAR Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 20112011 Jul 1;121(7):2750-67. 二、TNBC临床特征 v据国外报道，TNBC占全部乳腺癌的10%17%，常见于较为年轻的 （50岁）绝经前非洲、非洲裔美国、西班牙和乳腺癌易感基因- 1（breast cancer susceptibility gene-1，BRCA1）基因突变携 带者妇女。 v韩国报道的TNBC比例14.7%，日本15%，与西方国家的比例近似。 v我国目前尚无大规模的研究数据报道。中山大学肿瘤防治中心曾 对2001.1-2004.12收治的经病理证实的1280例可手术乳腺癌进行 统计分析，证实三阴乳癌病例为305例，占23.8%，统计也显示患 者往往为年轻女性，多有乳癌家族史。 v2011年上海交通大学报告的547例乳腺癌中，TNBC 71例（13） ，患者年纪轻，家族史阳性，肿块偏大，肿瘤分级分期偏晚，容 易复发和转移 Bauer KR，Brown M，Cress RD，et a1Descriptive analysis of estrogen receptor(ER)一negative， progesterone receptor(PR)一negative，and HER2一negative invasive breast can cer，the so called triplenegative phenotype：a populationbased study from the California cancer Registry J Cancer，2007，109(9)：17211728 vTN乳腺癌以侵袭性的临床表现为特征 v与其它类型相比 最差的总生存率和无病生存期 腋窝淋巴结转移率低 但肺转移的发生较早， v和骨转移相比 内脏转移率高 脑转移几率也较高 v局部复发率较高，复发危险多发生在治疗后 的13年内， v多数病人在5年内死亡。 vTN乳腺癌临床病理特点： 最常见的组织病理学类型为浸润性导管癌和化生 性癌、 多为低分化、高增殖活性、高组织学分级（多为3 级）和有丝分裂计数； 肿瘤直径较大、肿瘤中心胶原化瘢痕、伴“ 缎带 样” 结构及地图样坏死、有不同程度的淋巴细胞浸润 。 v分子特征：常有BRCA1和p53的突变、多数高表达 EGFR、 c-KIT、CK56，14、17，但不表达ER、PR 和HER-2。 William J. Irvin Jr., Lisa A，et alWhat is triple-negative breast cancer? EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 4 4 ( 2 0 0 8 ) 2 7 9 9 2 8 0 5 vTNBC与BRCA1突变携带者在表型特征和分子 水平上有许多相似之处，包括ER阴性， Ki-67、EGFR和CK5/6阳性，p53突变，核 分级较高，预后较差等特点。家族性 BRCA1乳腺癌大多（8090）是三阴， 提示这两种肿瘤可能存在一些相同的癌 变机制和通路。 四、治疗 vTNBC是当前临床治疗面临的最大挑战之一，有学者 将其归为“难治性乳腺癌、高危乳腺癌”，目前各 指南针对三阴性乳腺癌的治疗涉及的内容不多，因 此临床上缺乏缺乏标准治疗方案。 v根据此类型乳腺癌分子病理异常而进行的一些针对 性前瞻性临床试验目前正在进行之中，仅有部分得 出结果，因此多数资料来自回顾性研究或试验亚组 分析。 vTNBC对成熟的内分泌治疗不敏感，没有相应的靶向 治疗方法，目前临床上主要的治疗手段是系统性化 疗。尽管这类肿瘤对蒽环类、烷化剂、紫杉类和铂 类药物可能敏感，但患者预后远比某些其他分子亚 型的乳腺癌患者差，预后甚至不如HER2过表达型。 化疗 v一项回顾性分析（n=245，TN=31例）经蒽环类治 疗的TN乳腺癌资料表明，手术后继以标准剂量的 以蒽环类为主的化疗方案，并不能改善病人的不 良预后，可能的原因是TN乳腺癌中P53变异多见 ，而P53变异常导致蒽环类耐药。 Tan DS，Marchi6 C，Jones RL，et alTriple negative breas t cancer ：molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracycline-treated patients。Breast Cancer Res Treat (2008) 111:2744 12.7%12.7% Median Follow Time = 67 months, ranging from 0.5 to 125 months (Fig. 1), (Fig. 1), Median Follow Time = 67 months, ranging from 0.5 to 125 months v紫杉类是近些年临床应用较为广泛的一类抗肿瘤 药物。 v有资料显示出紫杉类药物对三阴性乳腺癌有一定 的疗效，序贯给药可能取得较好疗效。 v一项随机III期临床试验PACS 01PACS 01（n=1999）：比 较了6周期FEC方案与3周期该方案序贯3周期多西紫 杉醇（ FEC -D）对可手术的腋窝淋巴结阳性乳腺 癌患者的疗效。结果显示， FEC-D 较FEC能提高 DFS（78.4% vs 73.2% ， P = 0.012 ）和OS（ 90.7% vs 86.7% ， P = 0.017 ） v2006年ASCO会议报告了该项试验者中基底样 乳腺癌与其他类型乳腺癌对治疗反应的区别 。结果发现序贯治疗组基底样乳腺癌有较好 的无转移生存和总生存率(P分别为005和0 005) 。 Jacquemier J，et a1 Identification of a basal-like subtype and comparative effect of epirubicin-based chemotherapy and sequential epirubicin followed by docetaxel chemotherapy in the PACS 01 breast cancer trial：33 markers studied on tissue-microarays (TMA)Proc Am Soc Clin Oncol，2006，24 (18S)：509(Abstr) v2007年ASCO会议报告了一项针对可手术高危乳腺 癌术后辅助化疗的期临床试验结果。该试验术 后治疗分为两组，一组为AC (60600mgm ， 每3周重复，共4周期)治疗后序贯给予紫杉醇 (175 mgm ，每3周重复，共4周期)，另一组为 AP (50200mgm ，每3周重复，共4周期)治疗 后序贯给予紫杉醇(80mgm ，每周重复，共12 周期)。化疗后受体阳性者接受内分泌治疗。随 访5年结果发现，与AC-紫杉醇(每3周)组相比， 虽然AP-紫杉醇(每周)组3年时无病生存的优势5 年时已经消失(80vs81 ，P=038)，但3年 时总生存的优势5年时依然存在(87vs90 ， P=004)，并且进一步的分析显示，对于三阴性 乳腺癌此优势更加明显(79vs87 ，P=0037 ） 卡培他滨 v研究显示卡培他滨加入标准化疗可能进一步 改善TNBC的预后 v最近第33届SABCS公布的两个研究： FinXX研究和USO N01062 芬兰乳腺癌研究组FinXX研究 研究对象： 高危早期乳腺癌 u 淋巴结阳性 or u 肿瘤直径2 cm且 PR阴性 N=1500 终点 u 主要终点无复发生存率 (RFS) u 次要终点总生存率(OS)和安 全性。 大型前瞻性、开放、多中心、随机III期实验（ 2004.12007.5 ） 第第33 33 届圣安东尼奥乳腺癌会议届圣安东尼奥乳腺癌会议 2008圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS) 公布了中位随访3年结果 随访3年结论： 含卡培他滨治疗显著提高了3年RFS，使复发风险降低了34%(HR=0.66, P=0.020) 2011圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS) 公布了中位随访5年结果 T-CEF TX-CEX HR p 5y-RFS 84.1% 86.6 % 0.79 0.087 5y-OS 89.7% 92.6% 0.73 0.087 结论： TX-CEX优于T-CEF，但未达到统计学差异 进一步分析TNBCTNBC亚组（亚组（202202例）例）却得可喜可喜的结果 T-CEF（109） TX-CEX（93） p 5y-RFS 70.3% 84.5 % 0.018 5y-OS - - 0.019 13.5% 复发风险降低一半 USO N01062研究 研究对象： 高危早期乳腺癌 u 淋巴结阳性 or u淋巴结阴性但肿瘤直径2 cm u淋巴结阴性但肿瘤直径1 cm且 ER/PR 阴性 N=2611 终点 u 首要终点无病生存率(DFS) u 次要终点总生存率(OS)和安全性。 大型前瞻性、开放、多中心、随机III期试验 第第33 33 届圣安东尼奥乳腺癌会议届圣安东尼奥乳腺癌会议 USO N01062研究设计思思路 2611例患者 随机化 4A60C600 d1 q3w 4A60C600 d1 q3w 4T100 d1 q3w 4T100 X825 d1 q3w 中位随访时间： 5年 A:多柔比星 C:环磷酰胺 T:多西他赛 X:卡培他滨 USO N01062研究中位随访5年结果 v首要终点DFS未达到（HR=0.84，P=0.125） v次要研究终点OS有显著改善（HR=0.68，P=0.011） 最终结论将于2012年公布 卡培他滨总结 v多西他赛和环磷酰胺能增强乳腺癌组织中胸苷磷酸 化酶（TP）的活性，与卡培他滨联用有协同作用 。 v多个临床试验已经证实，卡培他滨在转移性乳腺癌 治疗中有确切的疗效； vFinXX及USON01062两个研究有力的证实了 标准 化疗中加入卡培他滨可以改善高危早期乳腺癌尤其 是TNBC的预后 v卡培他滨可能为TNBC的治疗带来曙光。首个前瞻 性、针对TNBC患者的关于卡培他滨辅助治疗的 CIBOMA研究正在进行，期待结果。 v由于新辅助治疗可以较直接且很快对治疗结果进 行评价，关于三阴性乳腺癌已有多项研究报道。 v目前多数资料显示在术前化疗中TNBC对蒽环类、 紫杉类、铂类比较敏感。尽管TN乳腺癌对以蒽环 类和紫杉类的术前化疗有着较高的客观缓解率， 但同非TN乳腺癌相比，预后仍然较差。 新辅助治疗新辅助治疗 vCarey等采用AC方案（四周期）对107例局部晚期患 者进行新辅助化疗研究，结果显示基底样和HER2+ ER-乳腺癌对含蒽环类新辅助化疗有效率较 luminal乳腺癌高；而较差的总生存可能与局部的 残留即未达到病理完全缓解有关，因此新辅助治疗 仍然要以达到病理完全缓解为目的，以最终改善生 存。 Carey LA，Dees EC，Sawyer L，et a1 The Triple Nega-tive Paradox：Primary Tumor ChemosensitiVity of Breast Cancer Subtypes Clin Cancer Res，2007， 13 (8)：2329 luminal A364(3):205-14. 2011 Jan 20;364(3):205-14. 2011年ASCO年会公布了PARP抑制剂 IniparibIniparib(BSI-201)(BSI-201)的IIIIII期临床试验 vN= 519 (转移性三阴性乳腺癌患者) v随机分两组（1:1） GCI组-吉西他滨卡铂化疗+IniparibIniparib G C组-吉西他滨+卡铂 v研究终点： 首要终点- OS and PFS; 次要终点-objective response rate and safety. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1007) J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1007) Between July 2009 and March 2010Between July 2009 and March 2010 2011年ASCO年会公布了PARP抑制剂 IniparibIniparib(BSI-201)(BSI-201)的IIIIII期临床试验结果 J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1007) J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1007) IniparibIniparib(BSI-201)(BSI-201)的IIIIII期临床试验安全性 GCI GC neutropenia 61% 53 % anemia 18% 22% thrombocytopenia 28% 24% leukopenia12.3m 16% 15% J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1007) J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1007) 级毒副反应级毒副反应 西妥昔单抗 v表皮生长因子受体（EGFR）的活化可激活下游信 号转导途径，在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭 及新生血管形成等方面起重要作用。约有 45%70%的三阴性乳腺癌存在EGFR的基因扩增 或高表达，因此三阴型乳腺癌最有可能从抗EGFR 治疗中受益。 v在三阴性乳腺癌的细胞实验中也观察到西妥昔单抗 具有