正性肌力药物在心力衰竭中的作用和地位课件幻灯

正性肌力药物正性肌力药物 在心力衰竭中的作用和地位在心力衰竭中的作用和地位 解放军福州总医院心内科 罗助荣 Date1 心力衰竭是一种复杂的临床症状群心力衰竭是一种复杂的临床症状群 ，为各种心脏病的严重阶段，为各种心脏病的严重阶段 其发病率高，其发病率高，5 5年存活率与恶性肿年存活率与恶性肿 瘤相仿瘤相仿 近期内心衰的发病率仍将继续增长近期内心衰的发病率仍将继续增长 ，正在成为，正在成为2121世纪最重要的心血管世纪最重要的心血管 病症。病症。 Date2 有关心衰理论和实践的进展 v 第一阶段（解剖学阶段）： 20世纪70年代以前 认识形成心衰的疾病 心衰是心肌收缩功能不足所致 治疗：强心药（洋地黄）和利尿 v 第二阶段（血流动力学阶段）： 20世纪70年代至90年代 认识心衰的血流动力学机制 心衰中前后负荷的作用 治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药 物 Date3 有关心衰理论和实践的进展 v 第三阶段（神经体液阶段）： 20世纪90年代以后 认识交感、副交感系统在心衰中的作用 认识RAS系统在心衰中的作用 认识许多新的内分泌因子 认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面， 成为预后的不利因素 治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，-阻滞剂的 临床应用 v 第四阶段（分子生物学阶段？）： 基因在心衰中的改变 基因治疗？心肌细胞移植? Date4 中度 CHF 重度 CHF 轻度 CHF 心梗后 CHF SOLVD Treatment (依那普利) CONSENSUS (依那普利) AIRE/SAVE/TRACE (雷米普利/卡托普利/ 群多普利) CIBIS II (比索洛尔) MERIT-HF (美托洛尔) COPERNICUS (卡维地罗) CAPRICORN (卡维地罗) 循证医学使慢性心力衰竭治疗进入新时代！ Date5 慢性心力衰竭治疗策略的转变 v 慢性心衰(CHF)的治疗的转变：从短期血流动动力学/药药理 学措施转为长转为长 期的、修复性的策略 v 心衰的治疗目标更重要的是针对针对 心肌重构的机制，防止 和延缓缓心肌重构的发发展，从而降低心衰的死亡率和住院 率 v 2001年美国心脏病学院/美国心脏学会（ACC/AHA）、欧 洲心脏病学会（ESC）和2002年中国的心衰指南都确立了 以神经经内分泌抑制剂为剂为 基础础的治疗原则。 v 2005 版的 ACC/AHA、ESC心衰指南和2007年中国的心衰指 南中神经经内分泌抑制剂剂如血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)和受体阻滞剂等仍是基本治疗 3（类推荐，A 级证据）。 Date6 B期 C期 ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭诊断治疗指南 A期 D期 有HF的危险 无结构心脏病 例如患者有HP、 CHD、DM等 治疗：治疗： 降压、戒烟、调 脂等措施 有结构心脏病 无HF的症状 例如患者既往 有MI或心瓣膜 病等 治疗：治疗： 所有A期的措施 ；ACEI和-B 等 有结构心脏病 有HF的症状 例如患者有已 知结构心脏病 及乏力、呼吸 困难等 治疗：所有A期 的措施；ACEI 、-B、利尿剂 、洋地黄等 需特殊治疗的 顽固性HF 例如患者已接 受最大量药物 治疗，静息时 仍有明显症状 治疗治疗所有ABC 期的措施；心 脏移植、机诫 辅助、持续静 滴正性肌力药 物等措施 Date7 治疗心衰的关键 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 肾素 Ang I Ang II 血管收缩 醛固酮 ACEI ATII 受体 保钠 排钾 纤维化 交感神经系统 去甲肾上腺素 肾上腺素 1-肾上腺素能受体 HR; -受体下调 ; 心脏毒性 -B ARB Date8 心衰治疗的正性肌力药物 v洋地黄制剂：地高辛 v肾上腺能受体激动剂：多巴胺及多巴 酚丁胺 v磷酸二脂酶抑制剂：米力农、铱诺昔酮 v伴有钙增敏作用的磷酸二脂酶抑制剂： 左西孟坦 Date9 总体评价 vv作用有限作用有限 vv地位下降地位下降 vv谨慎使用谨慎使用 Date10 分析原因 vv正性肌力药物本身表现欠佳正性肌力药物本身表现欠佳 vvACEIACEI和和 受体阻滞剂治疗心功能不全的受体阻滞剂治疗心功能不全的 试验结果，证明改善远期预后试验结果，证明改善远期预后 vv心功能不全分为收缩功能不全和舒张功心功能不全分为收缩功能不全和舒张功 能不全，二者治疗有差异能不全，二者治疗有差异 vv心脏病的种类发生了变化心脏病的种类发生了变化 vv对慢性心力衰竭治疗目的的重新认识对慢性心力衰竭治疗目的的重新认识 vv治疗的对象也从有症状的到无症状的患治疗的对象也从有症状的到无症状的患 者者 vv正性肌力药物的进展十分缓慢正性肌力药物的进展十分缓慢 Date11 洋地黄 在心力衰竭治疗中的再评价 地高辛 Date12 洋地黄虽然可以改善心力衰竭患洋地黄虽然可以改善心力衰竭患 者的者的症状和生活质量症状和生活质量，但并，但并不能不能 改善预后改善预后。 需要重新审视洋地黄作为正需要重新审视洋地黄作为正 性肌力药物的地位性肌力药物的地位 Date13 洋地黄在指南中的适应证也由原来的洋地黄在指南中的适应证也由原来的 I I 类类 ( ( 强指征强指征 ) ) 下降为下降为 llalla类类 ( ( 偏向使用偏向使用)(200)(2005 5年年 ACC/AHAACC/AHA慢性心力衰竭指南慢性心力衰竭指南 ) ) 临床试验临床试验使使ACIACI及及-B-B这些本来用于其他领这些本来用于其他领 域的药物在心力衰竭的治疗中逐渐占据了域的药物在心力衰竭的治疗中逐渐占据了 主导地位，最后导致使用了主导地位，最后导致使用了200200余年后重新余年后重新 评价洋地黄的临床试验评价洋地黄的临床试验DIGDIG登场登场 Date14 地高辛与安慰剂对总死亡率作用相同 Date15 vDIG试验主要观察NYHA、级的心衰患者，应 用地高辛治疗25年，结果地高辛对总死亡率 的影响为中性 v它是正性肌力药中惟一的长期治疗不增加死亡 率的药物，且可降低死亡和因心衰恶化住院的 复合危险 v地高辛用于心衰的主要益处与指征是减轻症状 与改善临床状况 v肯定了地高辛的长期临床疗效，特别是对重症 患者； v与医师的传统观念相反，地高辛是安全的，耐 受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但治 疗心衰并不需要大剂量 洋地黄研究组实验（DIG） Date16 洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点 v 适用于已在应用ACEI（或ARB）、-B和利尿剂 治疗， 而仍持续有症状的慢性收缩性心衰患者 。 v 醛固酮受体拮抗剂加用ACEI、-B和利尿剂的治 疗上，仍不能改善症状时，再应用地高辛。 v 如患者已在应用地高辛，则不必停用，但必须立 即加用ACEI和-B治疗。 v 地高辛适用于心衰伴有快速心室率的AF患者，加 用-B剂对控制运动时的心室率效果更佳。 v 不主张早期应用。不推荐应用于NYHA级心功能 的患者。 v 急性心衰并非地高辛的应用指征，除非并有快速 室率的AF。 Date17 伴窦房传导阻滞、度或高度房室阻滞患者 ，应禁忌使用地高辛，除非已安置永久性心 脏起搏器。 急性心肌梗死（AMI）后患者，特别是有进 行性心肌缺血者，应慎用或不用地高辛。 与能抑制窦房结或房室结功能的药物（如胺 碘酮、受体阻滞剂）合用时必须谨慎。奎 尼丁、维拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、红霉 素等与地高辛合用时，可使地高辛血药浓度 增加，增加地高辛中毒的发生率，需十分慬 慎,此时地高辛宜减量。 禁忌证和慎用地高辛的情况 Date18 洋地黄在心力衰竭治疗中的应用方法 q制剂：地高辛为中速口服制剂，服用后经小肠吸 收，23 h血清浓度达高峰，48 h获最大效应 ，85由肾脏排出，半衰期为36 h，连续口服相 同剂量经5个半衰期（约7天后）血清浓度可达稳 态 q剂量：目前多采用维持量疗法（0.1250.25 mg/d）,即自开始便使用固定的剂量,并继续维持 ；对于70岁以上或肾功能受损者，地高辛宜用小 剂量0.125 mg每日1次或隔日1次。如为了控制AF 的心室率，可采用较大剂量0.3750.50 mg/d, 但这一剂量不适用于心衰伴窦性心率患者 q血清浓度与疗效无关，不需用于监测剂量。根据 目前有限的资料，建议血清地高辛的浓度范围为 0.51.0 ng/ml。 Date19 q肾上腺素能激动剂如多巴胺 、 多巴酚丁胺 q磷酸二酯酶抑制剂如米力农 非洋地黄正性肌力药物 Date20 非洋地黄类正性肌力药物在慢性心力衰竭的 治疗中从来就没有得到过承认，而且目前使 用的药物多为静脉制剂，所以在急性心力衰 竭和慢性心力衰竭恶化期中作为短期治疗措 施发挥着一定的作用 由于这些药物增加心肌氧耗，增加钙负荷， 因此仍然有潜在的危害 在2005年会布的急性心力衰竭指南中，正性 肌力药物被列为a类适应证，并且明确指出 ，只能用于伴有外周低灌注(低血压、肾功能 下降)的患者，其地位列于利尿和血管扩张剂 之后。 Date21 -肾上腺素能激动剂、磷酸二酯 酶抑制剂均通过提高细胞内cAMP 水平而增加心肌收缩力，而且兼 有外周血管扩张作用，短期应用 均有良好的血液动力学效应。 长期应用反能增加死亡率! Date22 循证医学证据 v长期口服米力农的PROMISEPROMISE试验试验均因治疗组 死亡率显著增加而提前终止。 v应用米力农长期间歇静脉滴注(每次4872 h) 的OPTIMECHF试验，共入选951例NYHA 心功能或级、平均LVEF 23%的患者。 结果治疗组较对照组，住院死亡率和60天 死亡率均有增加趋势，持续性低血压需治 疗者和新的心律失常均显著增多，因而得 出结论：CHF发作加剧时不支持长期间歇静 脉滴注米力农。 Date23 临床应用建议 v由于缺乏有效的证据并考虑到药物的毒 性，对CHF患者即使在进行性加重阶段， 也不主张长期间歇静脉滴注正性肌力药 。 v对阶段D难治性终末期心衰患者，可作 为姑息疗法应用。 v对心脏移植前终末期心衰、心脏手术后 心肌抑制所致的急性心衰，可短期应用3 5天。 Date24 非洋地黄正性肌力药物 拟交感胺 多巴胺： 作用机制：有剂量依赖性 指征指征：急性心衰伴血压低以至肾灌注受损时增加肾灌注 肾流量。易出现心动过速及心律失常，不应作为正性肌 力药。 Date25 非洋地黄正性肌力药物 拟交感胺 多巴酚丁胺： 机制：作用于心肌的1受体和2受体，无多巴胺受体 作用 作用：提高心排血量，减低外周阻力，不会明显降低前 负荷和血压，心率增加作用较轻，无肾动脉扩张作用； 指征：外周灌注不良或利尿效果不好的失代偿的心衰， 包括手术后低心排血量 用法：2.5g/min.kg开始，逐渐加量，最大可达 15g/ min.kg ，可与多巴胺、硝普钠、米力农等同用 副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜长时间 使用 Date26 非洋地黄正性肌力药物 磷酸二酯酶抑制剂 氨力农： 第一个被批准用于失代偿心力衰竭的 PDEI。由于引起血小板减少和晚期心力衰 竭可能出现快速低敏感性，已不再广泛应 用于失代偿心力衰竭 Date27 非洋地黄正性肌力药物 磷酸二酯酶抑制剂 米力农：是一种高度选择性的PDEI。 -指征：仍在用-B的失代偿心衰，或伴左室 充盈压升高（15mmHg以上）的失代偿心衰； -用法：通常先以2575g/kg的剂量在10- 20min内iv，然后以0.3750.75g/kg.min的 速度持续的静脉滴注；可与多巴酚丁胺合用， 提高心排量。 -清除半衰期：2.3小时。很少引起血小板减少 ，80%以原形经肾排泄,肾衰时持续输注的剂量 减半 Date28 非洋地黄正性肌力药物 磷酸二酯酶抑制剂 铱诺昔酮(enoximone)： -目前在欧洲被批准使用.很少引起血小板减 少。是一种高度选择性的型PDEI。 -用法：通常先以0.250.75mg/kg的剂量在 10-20min内iv，然后以1.257.5g/kg.min 的速度持续的静脉滴注 -75%经肾排泄,肾衰时持续输注的剂量减半 Date29 v 左西孟旦(le-vosimendan)，一种收缩蛋白的钙 增敏剂，同时还有平滑肌钾通道开放(血管扩张) 和可能的磷酸二醋酶抑制作用 v左西孟旦半衰期长达80小时，作用可持续24小时 v主要适应于收缩功能不全所致的低心排血量但不 伴低血压的患者，用药后可有心排血量和每搏量 上升，肺楔压、体循环阻力和肺循环胆力的下降 ，心力衰竭症状好转 v在一项与多巴酚丁胺对照的试验中显示对预后有 较好的效果。在使用受体阻滞剂的患者中作用不 受影响且可能增强。有心动过速和低血压的副作 用。急性心力衰竭指南中将其定位为a类适应证 。我国已经开始了这一药物的临床试验 伴有钙增敏作用的磷酸二脂酶抑制剂 Date30 急性左心衰急性左心衰药物治疗的选择药物治疗的选择 根据收缩压和肺淤血情况，分别选用利尿剂、血根据收缩压和肺淤血情况，分别选用利尿剂、血 管扩张剂和正性肌力药。管扩张剂和正性肌力药。 vv如如 收缩压收缩压100 100 mmHg , mmHg , 有肺淤血有肺淤血，可应用呋塞，可应用呋塞 米加血管扩张剂米加血管扩张剂( ( 硝酸甘油、硝普钠硝酸甘油、硝普钠) )。 vv如收缩压如收缩压8585100 100 mmHgmmHg，有肺淤血，可应用血有肺淤血，可应用血 管扩张剂和（或）正性肌力药管扩张剂和（或）正性肌力药( (多巴酚丁胺、磷酸多巴酚丁胺、磷酸 二酯酶抑制剂二酯酶抑制剂) )。 vv如如收缩压收缩压8585 mmHgmmHg，无肺淤血无肺淤血，也无颈静脉怒，也无颈静脉怒 张，应予快速补充血容量。张，应予快速补充血容量。 vv如如收缩压收缩压85 85 mmHgmmHg，有肺淤血有肺淤血，应在血流动力，应在血流动力 学监测下补充血容量学监测下补充血容量( ( 肺嵌压应肺嵌压应 18 18 mmHg) mmHg) ，应应 用正性肌力药用正性肌力药 和（或）多巴胺和（或）多巴胺250250 g/ min g/ min 或去或去 甲肾上腺素等。甲肾上腺素等。 -摘自2007中国心衰指南 Date31 急性左心衰急性左心衰药物治疗的选择药物治疗的选择 vv 外周低灌注的患者可外周低灌注的患者可联合使用正性肌力药物联合使用正性肌力药物。 但应注意其改善血流动力学参数的益处会被其但应注意其改善血流动力学参数的益处会被其 增加心律失常的危险所抵消，故应谨慎短期应增加心律失常的危险所抵消，故应谨慎短期应 用。用。 vv多巴酚丁胺或中等剂量的多巴胺均可用多巴酚丁胺或中等剂量的多巴胺均可用. . 但由但由 于于CHFCHF急性加重的患者多半